Серологични маркери за вируса на хепатит В

HBsAg е външен компонент на вируса на хепатит B, появява се в кръвта на пациенти с остър хепатит в продромалния период на заболяването, персистира около 1-4 месеца и изчезва по време на възстановяването. Определянето на HBsAg в кръвта е признак за персистиране на вируса на хепатит B. Това се наблюдава при пациенти с хронични чернодробни заболявания. Възможно е да има случаи на „здравословно носителство“ на HBsAg.

HBeAg - определя се в кръвта на пациенти с положителен HbsAg, открива се в ранните стадии на остър вирусен хепатит B скоро след появата на HBsAg и изчезва до момента на развитие на клиничната картина.

Когато възпалителният процес в черния дроб стане хроничен, HBeAg остава заедно с HBsAg в кръвта за дълъг период от време.

Наличието на HBeAg отразява фазата на репликация на вируса на хепатит B и корелира с висока активност на възпалителния процес в черния дроб и заразността на пациента.

HBcAg - не се открива в кръвта, локализира се в ядрата на хепатоцитите. През последните години, с помощта на имуноелектронна микроскопия, HBcAg е открит и в цитоплазмата на хепатоцитите на пациенти.

След инфекция с вируса на хепатит B, по време на имунния отговор в кръвта се появяват антитела срещу вирусните антигени.

Първи се появяват антитела срещу HbcAg - HBcAb (НbсАgАbо-dy), вече 2-4 седмици след появата на HBsAg. Повечето от антителата по това време са представени от клас IgM (HBcAblgM), които остават в кръвния серум на пациентите в продължение на 6-9 месеца. Наличието на HBcAblgM показва остър или хроничен хепатит с продължаваща репликация на вируса на хепатит B. Малко по-късно в кръвта се появяват HBcAb от клас IgG, които могат да се определят в продължение на много години. Откриването на HBcAblgG може да показва както минал и напълно отшумял остър вирусен хепатит B, така и персистиране на вируса на хепатит B.

Антителата срещу HBeAg - HBeAb - се появяват приблизително 2 седмици след началото на острия вирусен хепатит B и с намаляването на концентрацията на HBeAg остават в кръвта от 1 до 5 години или повече. Появата на HBeAb показва възстановяване на пациента или прехода на острия вирусен хепатит в хроничен, докато репликацията на вируса на хепатит B спира или значително намалява, настъпва интеграцията на генома на вируса на хепатит B в генома на хепатоцитите, което е съпроводено с намаляване на активността на възпалителния процес.

Антителата срещу HBsAg - HBsAb - се откриват 3-5 месеца след началото на острия хепатит B. Те могат да бъдат открити в кръвта на пациента в продължение на 5-10 години или повече. Появата на тези антитела показва имунно разрешаване на инфекцията, но не се изключва и наличието на вируса на хепатит B в хепатоцитите.

Някои лекари смятат, че само тези антитела имат защитни свойства и осигуряват имунитет срещу вируса на хепатит В.

Самият вирус на хепатит B няма директен цитопатичен ефект (т.е. самият вирус не разрушава хепатоцитите); увреждането на черния дроб се обяснява с изразения имунен отговор на организма към въвеждането на вируса в хепатоцита.

В жизнения цикъл на вируса на хепатит B се разграничават две фази: фаза на репликация и фаза на интеграция.

По време на фазата на репликация вирусът се възпроизвежда (размножава). Хепатотропизмът на вируса на хепатит B, способността му да прониква в хепатоцита, се определя от протеините на външната мембрана на pre-S областта. Върху мембраните на хепатоцитите има зони от полимеризиран албумин, съответстващи на pre-S 1 рецепторите.

Поради взаимодействието на pre-S протеините с техните рецептори на повърхността на хепатоцита, вирусът се прикрепя към хепатоцита. Във фазата на репликация вирусната ДНК прониква в ядрото на хепатоцита и върху него, както върху матрица, с помощта на ДНК полимераза се синтезира вирусният нуклеокапсид, съдържащ вирусната ДНК, антигените HBcAg, HBeAg, HBxAg. Антигените HBcAg и HBeAg са основната цел на имунната система. След това нуклеокапсидът мигрира от ядрото към цитоплазмата, където се репликират протеините на външната мембрана (HBsAg) и по този начин се сглобява пълният вирион. В този случай излишният HBsAg, неизползван за сглобяването на вируса, навлиза в кръвта през междуклетъчното пространство. Пълното сглобяване (репликация) на вируса завършва с представянето на неговия разтворим нуклеокапсиден антиген - HBeAg върху мембраната на хепатоцита, където той се „разпознава“ от имуноцитите. Секрецията на HBeAg в кръвта играе огромна роля в защитата на вируса от ефектите на имунната система. Установено е, че циркулиращият HBeAg потиска и двете звена на имунитета. Клетъчният имунитет се инхибира чрез намаляване на синтеза на γ-интерферон (той играе ключова роля в процеса на разпознаване на антигените на вируса на хепатит B от Т-лимфоцитите), а хуморалният имунитет - поради потискане на образуването на антитела от В-лимфоцитите. По този начин HBeAg е способен да индуцира състояние на имунотолерантност и това забавя отстраняването му от инфектираните хепатоцити.

Способността на вируса на хепатит B да мутира вече е установена. Мутации с различна честота могат да се появят в почти всички гени на вируса на хепатит B, но най-често в областта на гена, кодиращ синтеза на HBeAg. В резултат на мутацията вирусът губи способността си да синтезира HBeAg и това му позволява да избегне наблюдението на имунната система и елиминирането. Следователно, може да се счита, че мутацията на вируса може да се разглежда като начин за защита срещу имунната система и оцеляване (запазване) на вируса в човешкото тяло. Бонино (1994) определя мутиралия вирус на хепатит B като „HBV минус HBeAg“. Той често се открива при най-тежките чернодробни заболявания, причинени от вируса на хепатит B, по-специално при HbeAg-негативния вариант на хроничен хепатит, който има следните характеристики:

• липса на HBeAg в кръвта при наличие на маркери за репликация на HBV;
• откриване на HBV ДНК в серум и HBcAg в хепатоцити;
• наличието както на цитоплазмени, така и на ядрени HBV нуклеокапсидни антигени в инфектираните хепатоцити;
• по-тежко клинично протичане на заболяването;
• по-слабо изразен отговор на лечение с интерферон в сравнение с HBeAg-позитивен хроничен хепатит B.

Следователно, вирусът тип HBV минус HBeAg е по-патогенен от дивия тип HBV, вероятно поради по-високата цитопатогенност или по-голямата ефективност на цитотоксичните Т-лимфоцити.

В момента гледната точка, че „HBV минус HBeAg“ обикновено се открива при липса на толерантност към вируса, е по-обоснована, докато популациите на немутиралия („див“) вирус преобладават при наличие на толерантност към него. Неразпознаваемостта на мутантния HBV причинява неадекватността на имунния отговор, което променя хода и изхода на вирусния хепатит B.

Маркери на репликационната фаза на вируса на хепатит B са:

• откриване на HBeAg, HBcAblgM (съотношение HBcAbG/HBcAbM < 1,2), вирусна ДНК в концентрация > 200 ng/l (определена чрез полимеразна верижна реакция), ДНК полимераза и pre-S антигени (характеризиращи функционалната активност на албумин-чувствителните рецептори) в кръвта;
• откриване на HBeAg и HBV ДНК в хепатоцити.

При 7-12% от пациентите с хроничен вирусен хепатит B е възможен спонтанен преход на репликационната фаза към нерепликативната фаза (в този случай HBeAg изчезва от кръвта и се появява HBeAb). Именно репликационната фаза определя тежестта на чернодробното увреждане и заразността на пациента.

Установено е, че репликацията на вируса на хепатит В се случва не само в черния дроб, но и в хематопоетичните прогениторни клетки (в костния мозък); ендотела; моноцитите, макрофагите на лимфните възли и далака, ендотела на бъбречните съдове; жлезистия епител и фибробластите на стомаха и червата; в стромалните фибробласти на тестисите; невроцитите и стромалните фибробласти на периферните нервни ганглии; фибробластите на дермата. През 1995-1996 г. е показана репликация на вируса на хепатит В в тъканите на сърцето, белите дробове, мозъка, половите жлези, надбъбречните жлези, щитовидната жлеза и панкреаса.

Екстрахепаталната репликация на вируса на хепатит В може да бъде причина за развитието на различни екстрахепатални (системни) прояви на заболяването - хронична генерализирана инфекция.

По време на фазата на интеграция, фрагментът от вируса на хепатит B, носещ гена HBsAg, се интегрира (вгражда) в генома (ДНК) на хепатоцита, с последващо образуване предимно на HBsAg. В този случай репликацията на вируса спира, но генетичният апарат на хепатоцита продължава да синтезира HBsAg в големи количества.

Вирусната ДНК може да се интегрира не само в хепатоцитите, но и в клетките на панкреаса, слюнчените жлези, левкоцитите, сперматозоидите и бъбречните клетки.

Фазата на интеграция е съпроводена с установяване на клинична и морфологична ремисия. В тази фаза, в повечето случаи, се формира състояние на имунологична толерантност към вируса, което води до потискане на активността на процеса и носителството на HBsAg. Интеграцията прави вируса недостъпен за имунния контрол.

Серологични маркери на фазата на интеграция:

• наличие в кръвта само на HBsAg или в комбинация с HBcAblgG;
• липса на вирусна ДНК полимераза и ДНК вирус в кръвта;
• сероконверсия на HBeAg в HBeAb (т.е. изчезване на HBeAg от кръвта и поява на HBeAb).

През последните години е установено, че при хепатит B интеграцията на вирусния геном с генома на хепатоцитите не е задължителна, а по избор. При по-голямата част от пациентите с остър хепатит B той не се развива. В редки случаи хроничната HBV инфекция може да възникне без интеграция с генома на инфектираните хепатоцити. При такива пациенти се регистрира продължаваща активна репликация на HBV.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]