Сепсис при деца

Към днешна дата сепсисът при децата остава водещата причина за болнична смъртност сред педиатричните пациенти.

През последните 10 години дефиницията за сепсис при деца се използва както при възрастни, с различни критични прагови стойности на SIRS. Междувременно е известно, че делът на децата със съпътстващи заболявания (включително имунни нарушения) сред болните деца с тежък сепсис надвишава този при възрастните.

В момента сепсисът се разбира като системна възпалителна реакция с предполагаема или доказана инфекция (бактериален, вирусен, гъбичен или рикетсиозен произход).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Тежкият сепсис е четвъртата водеща причина за смърт при деца под 1-годишна възраст и втората водеща причина за смърт при деца на възраст от 1 до 14 години. През 1995 г. в Съединените щати са регистрирани над 42 000 случая на бактериален или гъбичен сепсис при деца, със смъртност от 10,3% (т.е. около 4300 пациенти, което е 7% от цялата детска смъртност). Цената на лечението на сепсис при деца в Съединените щати е 1,97 милиарда долара годишно.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Класификация на сепсиса

Синдром на системен възпалителен отговор - наличието на поне два от следните четири критерия, единият от които трябва да бъде абнормна температура или брой на белите кръвни клетки.

1. централна температура >38,5 °C или <36,0 °C,
2. тахикардия, дефинирана като средна сърдечна честота, надвишаваща две квадратни отклонения от възрастовата норма (при липса на външни и болезнени стимули, продължителна употреба на лекарства) за повече от 30 минути, за деца под 1 година - брадикардия, дефинирана като средна сърдечна честота по-малка от 10-ия възрастов персентил (при липса на външен вагусов стимул, употреба на бета-блокери или вродени сърдечни дефекти), продължаваща повече от 30 минути,
3. средна дихателна честота, надвишаваща две квадратни отклонения от възрастовата норма, или необходимост от механична вентилация при остро заболяване, което не е свързано с обща анестезия или невромускулни заболявания,
4. броят на левкоцитите е по-голям или по-малък от възрастовата норма (не е вторична левкопения, причинена от химиотерапия) или повече от 10% незрели неутрофили.

Инфекция - предполагаема или доказана (бактериална култура, хистологично потвърждение на инфекция или положителна PCR), причинена от патогенен микроорганизъм или клинични синдроми, свързани с висока вероятност за инфекция. Доказателства за инфекция включват положителни находки или клинично обяснение при образни или лабораторни изследвания (левкоцити в стерилни телесни течности и кухини, петехиален или пурпурен обрив или остра пурпура, белодробни инфилтрати на рентгенографии, чревна перфорация).

Сепсис - SIRS при наличие на или в резултат на предполагаема или доказана инфекция.

Тежкият сепсис е сепсис плюс едно от следните: сърдечно-съдова органна дисфункция или ARDS, или две или повече дисфункции на други органи и системи (дихателна, бъбречна, неврологична, хематологична, хепатобилиарна).

Септичен шок - сепсис и дисфункция на сърдечно-съдовите органи.

Дефиницията и класификацията на педиатричния сепсис се основават на критериите за SIRS, използвани в клиничното проучване ENHANCE на рекомбинантен човешки активиран протеин C при тежък сепсис при деца. Експертите взеха предвид, че при децата тахикардията и тахипнеята са неспецифични симптоми на много патологични процеси. В тази връзка, основните разлики в дефиницията на SIRS между възрастни и деца са, че за диагностициране на SIRS при деца са необходими или промени в телесната температура, или промени в броя на белите кръвни клетки (SIRS при дете не може да бъде диагностициран само въз основа на диспнея и тахикардия). Освен това, някои критерии трябва да бъдат модифицирани, като се вземе предвид възрастта на детето. По-специално, брадикардията може да е признак на SIRS при новородени и кърмачета, докато при по-големи деца рядката сърдечна честота е признак на претерминално състояние. Хипотермията (телесна температура под 36 °C) също може да показва сериозна инфекция, особено при кърмачета.

Телесната температура над 38,5 °C повишава специфичността и влияе върху естеството на интензивното лечение. Температурата, измерена на пръста на крака чрез темпорален или аксиларен достъп, не може да се счита за достатъчно точна. Централната температура трябва да се измерва чрез ректален, пикочен или централен катетър (в белодробната артерия).

При възрастни и малки деца диагностичните критерии за септичен шок се различават значително. В педиатричната практика шокът се определя като тахикардия (може да липсва при хипотермия) със симптоми на намалена перфузия (отслабване на периферния пулс в сравнение с централния, промени в пълненето му, увеличаване на времето за пълнене на капилярите до 2 s или повече, мраморни и студени крайници, намалена диуреза). Трябва да се помни, че при децата артериалната хипотония е късен признак на шок, проява на декомпенсация на кръвоносната система, т.е. шокът при дете може да се появи много преди началото на артериалната хипотония.

Трябва да се отбележи, че няма доказателствена база за горните точки, така че предоставената информация се основава на експертни мнения и данни от медицинската литература.

Необходимо е да се вземат предвид възрастовите характеристики на пациентите, тъй като клиничните разлики между SIRS и органна недостатъчност до голяма степен зависят от физиологичните промени, които настъпват в организма на детето, докато то расте. Поради тази причина определението за сепсис при дете зависи както от биологичната, така и от действителната възраст и лабораторните данни. Като се вземат предвид характеристиките на протичането на сепсиса, са предложени 6 клинично и физиологично значими възрастови групи, както и прагови диагностични стойности на признаците на SIRS.

Възрастови групи деца във връзка с определението за тежък сепсис

Новородени	0-7 дни от живота
Новородени	1 седмица - 1 месец
Бебета	1 месец - 1 година
Деца в предучилищна възраст	2-5 години
Ученици	6-12 години
Тийнейджъри	13-18 години

Тези възрастови групи са определени, като са взети предвид особеностите на възможния риск от инвазивни инфекции, възрастовата специфичност, антибиотичната терапия и свързаните с възрастта кардиореспираторни физиологични промени. Важна характеристика на възрастовата градация е разделянето на новородените на две групи до 7 дни и от 7 дни до 1 месец.

[ 12 ]

Диагностични критерии за органна дисфункция при деца с тежък сепсис

Сърдечно-съдова дисфункция - артериална хипотония въпреки интравенозно приложение на течности от 40 ml/kg за 2 часа (систоличното кръвно налягане е намалено с две квадратни отклонения от възрастово-специфичната нормална стойност), или необходимост от вазопресори за поддържане на кръвното налягане в нормалните граници (допамин или добутамин повече от 5 mcg/kg в минута или каквато и да е доза епинефрин или норепинефрин), или два от следните пет симптома:

1. метаболитна ацидоза (базов дефицит над 5 mmol/l),
2. лактацидемия над 4 mmol/l,
3. олигурия (диуреза <0,5 ml/kg на час, при новородени <1 ml/kg на час),
4. удължаване на времето за пълнене на капилярите с повече от 5 секунди,
5. кожно-ректуален температурен градиент над 3°C.

Дихателна дисфункция paO2/FiO2 <300 при липса на цианотично вродено сърдечно заболяване или свързана белодробна патология, или paCO2 >60 mmHg, или 20 mmHg над нормалното paCO2, или необходимост от FiO2 >0,5 за поддържане на SaO2 >92%, или необходимост от механична вентилация.

Неврологична дисфункция Скалата за кома на Глазгоу <11 точки или остра промяна в психичното състояние с понижение на оценката по скалата за кома на Глазгоу с 3 точки.

Хематологична дисфункция - брой на тромбоцитите <80x109 ^/ l или намаление с 50% от най-високия брой през последните 3 дни (при хронични онкохематологични пациенти).

Бъбречна дисфункция - плазменият креатинин е 2 пъти по-висок от възрастовата норма или се е увеличил 2 пъти спрямо изходната стойност.

Чернодробна дисфункция:

• обща концентрация на билирубин >68,4 μmol/l (с изключение на новородени),
• ALT активността е 2 пъти по-висока от възрастовата норма

Микробиологичната диагностика на сепсиса включва изследване на вероятния източник на инфекция и периферна кръв. Когато от двата локуса се изолира един и същ патогенен микроорганизъм, неговата етиологична роля се счита за доказана. Когато от източника на инфекция и периферната кръв се изолират различни патогени, трябва да се оцени етиологичното значение на всеки от тях. Трябва да се помни, че бактериемията (наличието на микроорганизъм в системния кръвен поток) не е патогномоничен признак на сепсис. Откриването на микроорганизми без клинично и лабораторно потвърждение на SIRS трябва да се разглежда не като сепсис, а като преходна бактериемия.

При изолиране на типични патогенни микроорганизми (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, гъбички), един положителен резултат е достатъчен за установяване на диагноза. При изолиране на кожни сапрофити са необходими две хемокултури, за да се потвърди истинската бактериемия.

Някои експерти препоръчват ранно агресивно лечение на педиатрични пациенти с тежък сепсис и септичен шок, за да се намали смъртността с 25% през следващите 5 години. Цялостните интензивни грижи за детски сепсис трябва да включват контрол на източника (в сътрудничество с хирурзите), адекватна антибактериална терапия, многокомпонентно съпътстващо интензивно лечение и превенция на свързана органна дисфункция.

[ 13 ]

Лечение на сепсис при деца

Антибактериална терапия

Най-важният компонент на интензивното лечение на сепсис са антибиотиците, тъй като ранната адекватна емпирична антибактериална терапия за сепсис спомага за намаляване на смъртността и честотата на неговите усложнения. Съответно, антибиотиците за сепсис трябва да се предписват незабавно след установяване на нозологична диагноза и преди получаване на резултатите от бактериологично изследване. След получаване на резултатите от бактериологичното изследване, режимът на антибиотична терапия може да бъде променен, като се вземе предвид чувствителността на изолираната микрофлора.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Антибиотични дози (единични) за лечение на сепсис при деца

Пеницилини

Амоксицилин/клавуланат	30 mg/kg амоксицилин 2 пъти/ден	30-40 mg/kg амоксицилин 3 пъти/ден
Ампицилин	50 мг/кг 3 пъти/ден	50 мг/кг 4 пъти/ден
Оксацилин	50 мг/кг 3 пъти/ден	50 мг/кг 4 пъти/ден
Тикарцилин/клавуланат	80 мг/кг 2 пъти/ден	80 мг/кг 3 пъти/ден

Цефазолини от I-III поколение без антипсевдомонадна активност

Цефазалин	20 мг/кг 2-3 пъти/ден	30 мг/кг 3 пъти/ден
Цефотаксим	50 мг/кг 3 пъти/ден	30-50 мг/кг 3 пъти/ден
Цефтриаксон	50 мг/кг 1 път/ден	50-75 мг/кг 1 път/ден
Цефуроксим	50 мг/кг 3 пъти/ден	50 мг/кг 3 пъти/ден
Цефазолини от I-III поколение с антипсевдомонадна активност
Цефепим	30 мг/кг 3 пъти/ден	30 мг/кг 3 пъти/ден
Цефоперазон	30 мг/кг 2 пъти/ден	30 мг/кг 3 пъти/ден
Цефтазидим	50 мг/кг 2-3 пъти/ден	50 мг/кг 3 пъти/ден
Цефоперазон/сулбактам	20 mg/kg цефоперазон 2 пъти/ден	20 mg/kg цефоперазон 2 пъти/ден

Карбапенеми

Меропенем	20 мг/кг 3 пъти/ден	20 мг/кг 3 пъти/ден
Имипенем/циластатин	| 15 мг/кг 4 пъти/ден |	15 мг/кг 4 пъти/ден

Аминогликозиди

Амикацин	7,5-10 мг/кг 1 път/ден	10-15 мг/кг 1 път/ден
Гентамицин	2-4 мг/кг 2 пъти/ден	4 мг/кг 2 пъти/ден
Нетилмицин	4-6 мг/кг 1 път/ден	5-7 мг/кг 1 път/ден

Флуорохинолони

Ципрофлоксацин

Не е приложимо

5-10 мг/кг 2 пъти/ден

Лекарства с антианаеробна активност

Метронидазол

3,5 мг/кг 2 пъти/ден

7,5 мг/кг 2 пъти/ден

Лекарства с антистафилококова активност

Ванкомицин	20 мг/кг 2 пъти/ден	20-30 мг/кг 2 пъти/ден
Линезолид	10 мг/кг 2 пъти/ден	10 мг/кг 2 пъти/ден
Рифампицин	5 мг/кг 2 пъти/ден	5 мг/кг 2 пъти/ден
Фузидин	20 мг/кг 3 пъти/ден	20 мг/кг 3 пъти/ден

Лекарства с противогъбична активност

Амфотерицин Б	0,25-1 мг/кг 1 път на ден	0,25-1 мг/кг 1 път на ден
Вориконазол	Няма данни	8 mg/kg 2 пъти/първи ден, след това 4 mcg 2 пъти/ден
Каспофунгин	50 мг/м2 1 път/ден	50 мг/м2 1 път/ден
Флуконазол	10-15 мг/кг 1 път/ден	10-15 мг/кг 1 път/ден

За провеждане на адекватен микробиологичен кръвен тест е необходимо да се спазват следните правила:

• Кръв за изследване трябва да се вземе преди предписването на антибиотици. Ако вече се прилага антибактериална терапия, кръвта трябва да се вземе преди прилагането на лекарството. Вземането на кръв в пика на температурата не повишава чувствителността на метода.
• Кръвта за изследване трябва да се вземе от периферна вена.
• Кръвта трябва да се взема от венозен катетър за микробиологично изследване само ако има съмнение за сепсис, свързан с катетъра. В този случай трябва да се извърши едновременно количествено бактериологично изследване на кръв, получена от непокътната периферна вена и от предполагаем катетър. Ако един и същ микроорганизъм е изолиран и от двете проби и количественото съотношение на броя на бактериите в пробите от катетъра и вената е равно или по-голямо от 5, най-вероятно катетърът е източник на сепсис и трябва да бъде отстранен.

Внимателната подготовка на кожата на мястото на пункция на периферната вена, капачката на бутилката със средата и използването на търговски системи за вземане на кръв с адаптер може да намали степента на замърсяване на пробите до 3% или по-малко.

Емпиричният избор на антибактериални лекарства още на първия етап от лечението определя употребата на антибиотици с достатъчно широк спектър на действие, понякога в комбинация, предвид обширния списък от потенциални патогени с различна чувствителност. Когато първичната лезия е локализирана в коремната кухина и орофаринкса, трябва да се подозира и участието на анаеробни микроорганизми в инфекциозния процес. Друг параметър, който определя началната емпирична терапевтична програма за сепсис, е тежестта на заболяването. Тежкият сепсис с MOF има по-висока смъртност и терминален септичен шок, следователно използването на максималния режим на антибактериална терапия при дете с тежък сепсис трябва да се проведе на най-ранния етап от лечението. Поради факта, че ранното използване на адекватна антибактериална терапия намалява риска от смърт, факторът на ефективност на антибиотика трябва да доминира над неговата цена.

Освен това, рационалният избор на начален антибактериален терапевтичен режим за сепсис зависи не само от локализацията на източника (огнището) на инфекцията, но и от условията на протичане на инфекцията (придобита в обществото или нозокомиална). Необходимо е също така да се планира не само обхватът на всички потенциални патогени, но и възможността за участие в инфекциозния процес на мултирезистентни болнични щамове на микроорганизми (т.нар. проблемни микроорганизми). Те включват много грам-положителни (метицилин-резистентни стафилококи, пеницилин-резистентни пневмококи, мултирезистентни ентерококи) и грам-отрицателни (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp) бактерии. В тази връзка, оптималният режим на емпирична терапия за тежък нозокомиален сепсис е използването на карбапенеми (меропенем, имипенем) като лекарства с най-широк спектър на действие и най-ниско ниво на резистентност сред „проблемните“ щамове на грам-отрицателни бактерии. При предписване на имипенем на дете трябва да се помни, че приготвеният разтвор трябва да се използва в рамките на 1 час, в противен случай той става негоден за употреба (т.е. е неприемливо лекарството да се прилага от една бутилка на пациента в рамките на 24 часа). Освен това, меропенем прониква по-добре в мозъчната тъкан и следователно служи като лекарство по избор при сепсис на фона на менингит, докато имипенем, с нарушена пропускливост на кръвно-мозъчната бариера, може да причини гърчове в резултат на действието на циластатиновия компонент.

Антибактериална терапия за сепсис с неизвестен първичен фокус

Условия за възникване	Лекарства от първа линия	Алтернативни лекарства
Сепсис, развит в общностна среда	Амоксицилин/клавуланат (сулбактам) ± аминогликозид	Ципрофлоксацин + метронидазол
	Ампицилин/сулбактам + аминогликозид
	Цефтриаксон ± метронидазол
	Цефотаксим ± метронидазол
Болнично-придобита сепсис без MODS	Цефепим ± метронидазол	Меропенем
	Цефоперазон/сулбактам	Имипенем
		Цефтазидим ± метронидазол
		Ципрофлоксацин + метронидазол
Сепсис, развит в болнична обстановка, наличие на MODS	Меропенем	Цефепим + метронидазол
	Имипенем	Цефоперазон/сулбактам
		Ципрофлоксацин ± метронидазол

Ако посочените схеми на лечение са неефективни, трябва да се прецени целесъобразността на допълнително приложение на ванкомицин или линезолид, както и системни противогъбични средства (флуконазол, каспофунгин, вориконазол).

Когато се открие етиологично значим микроорганизъм от кръвта или първичния източник на инфекция, става възможно провеждането на етиотропна терапия, като се вземе предвид чувствителността, което значително повишава ефективността на лечението.

Препоръки за етиотропна терапия на сепсис

Streptococcus viridans

Стрептококова пневмония

Ентерококус фекалис

Бурхолдена цепачика

Грам-положителни организми
Стафилококус ауреус, Стафилококус епидермидис	Оксацилин	Амоксицилин/клавуланат
	Цефазолин	Цефуроксим
ОХ
Стафилококус ауреус, Стафилококус епидермидис	Ванкомицин	Рифампицин + ко-тримоксазол (ципрофлоксацин)
	Линезолид
ОП		Фузидин + ко-тримоксазол (ципрофлоксацин)
Ампицилин	Ванкомицин
Бензилпеницилин	Цефотаксим
	Цефтриаксон
Цефотаксим	Ампицилин
Цефтриаксон	Бензилпеницилин
Цефепим	Ванкомицин
	Меропенем
	Имипенем
Ампицилин + гентамицин	Ванкомицин ± гентамицин
	Линезолид
Ентерококус фаециум	Линезолид	Ванкомицин + гентамицин
Грам-отрицателни организми
Ешерихия коли,	Амоксицилин/клавуланат	Меропенем
P. mirabilis	Цефотаксим	Имипенем
	Цефтриаксон	Цефепим
		Ципрофлоксацин
К. пневмония	Меропенем	Амикацин
P. vulgaris	Имипенем	Цефепим
		Цефоперазон/сулбактам
		Цефотаксим
		Цефтриаксон
		Ципрофлоксацин
Ентеробактерии	Меропенем	Амикацин
Цитробактер spp.	Имипенем	Цефотаксим
Serratia spp.	Цефепим	Цефтриаксон
		Ципрофлоксацин
Ацинетобактер spp.	Меропенем	Ампицилин/сулбактам
	Имипенем	Цефтазидим + амикацин
	Цефоперазон/сулбактам	Ципрофлоксацин + амикацин
P. aeruginosa	Меропенем	Цефоперазон/сулбактам + амикацин
	Цефтазидим + амикацин	Ципрофлоксацин ± амикацин
	Цефепим + амикацин	Имипенем
Меропенем	Цефтазидим
Ципрофлоксацин	Цефоперазон
	Ко-тримоксазол
Стенотрофомонада малтофилия	Ко-тримоксазол	Тикарцилин/клавуланат
Candida spp.	Флуконазол	Вориконазол
	Каспофунгин	Амфотерицин Б

Анаеробните микроорганизми не са клинично значими при всички форми на сепсис, а главно когато първичният фокус е локализиран в коремната кухина (обикновено Bacteroides spp.) или меките тъкани (Clostridium spp. и др.). В тези случаи е препоръчително да се предписват антибактериални терапевтични режими с антианаеробна активност. Защитените β-лактами и карбапенеми проявяват висока активност срещу анаеробни микроорганизми и могат да се използват в монотерапия. Цефалоспорините, аминогликозидите и флуорохинолоните (с изключение на моксифлоксацин) нямат клинично значима активност срещу анаеробите, така че те трябва да се комбинират с метронидазол.

Гъбичният сепсис се счита за най-тежката форма на заболяването със смъртност над 50%. В практиката на интензивното лечение, гъбичният сепсис най-често се отнася до кандидемия и остра дисеминирана кандидоза. Кандидемията е единично изолиране на Candida spp. по време на кръвна култура, взета в период на повишаване на телесната температура над 38°C или при наличие на други признаци на SIRS. Острата дисеминирана кандидоза се разбира като комбинация от кандидемия с микологични или хистологични признаци на увреждане на дълбоките тъкани или изолиране на Candida spp от два или повече нормално стерилни локуса на тялото.

За съжаление, възможностите за лечение на гъбичен сепсис в момента са ограничени до четири лекарства: амфотерицин B, каспофунгин, флуконазол и вориконазол. При избора на противогъбично лекарство е важно да се знае родът на Candida, тъй като някои от тях (C. glabrata, C. krusei, C. parAPSilosis) са най-често резистентни на азоли, но остават чувствителни към амфотерицин B и каспофунгин, който е много по-малко токсичен за макроорганизма. Освен това трябва да се помни, че неоправдано честата употреба на флуконазол за предотвратяване на гъбична суперинфекция води до селекция на щамове на C. albicans, които също са резистентни на азоли, но обикновено са чувствителни към каспофунгин.

Трябва да се помни, че използването на антибактериална терапия не означава необходимост от едновременно приложение на противогъбични лекарства за предотвратяване на гъбична суперинфекция. Употребата на противогъбични лекарства за първична профилактика на инвазивна кандидоза се препоръчва само при пациенти с висок риск от развитие на това усложнение (недоносеност, имуносупресия, повтаряща се чревна перфорация).

При избора на антибактериален терапевтичен режим трябва да се вземат предвид и чернодробната и бъбречната функция. При остра бъбречна недостатъчност аминогликозидите и ванкомицинът са противопоказани, необходима е корекция на дозата на флуконазол, а при остра бъбречна недостатъчност и хипербилирубинемия на новородени не се използват цефтриаксон, метронидазол и амфотерицин B.

Критерии за адекватност на антибактериалната терапия за сепсис:

• Положителна динамика на основните органни симптоми на инфекция.
• Няма признаци на SIRS.
• Нормализиране на функцията на стомашно-чревния тракт.
• Нормализиране на броя на левкоцитите в кръвта и левкоцитната формула.
• Отрицателна кръвна култура.

Персистирането само на един признак на бактериална инфекция (треска или левкоцитоза) не се счита за абсолютна индикация за продължаване на антибактериалната терапия. Изолирана субфебрилна температура (максимална дневна температура в рамките на 37,9 °C) без втрисане и промени в кръвните изследвания обикновено не е индикация за продължаване на антибиотичната терапия, както и персистирането на умерена левкоцитоза (9-12x10 ⁹ /l) при липса на изместване на левкоцитозата наляво и други признаци на бактериална инфекция.

При липса на стабилен клиничен и лабораторен отговор на адекватна антибактериална терапия в рамките на 5-7 дни е необходимо допълнително изследване (ултразвук, компютърна томография, ЯМР и др.) за търсене на усложнения или инфекциозен фокус с друга локализация. Освен това, трябва да се помни, че при сепсис на фона на остеомиелит, ендокардит, гноен менингит е необходима по-голяма продължителност на антибактериалната терапия поради трудността за постигане на ефективни концентрации на лекарства в гореспоменатите органи. При инфекции, причинени от S. aureus, обикновено се препоръчват по-дълги курсове на антибиотична терапия (2-3 седмици).

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Инфузионно-трансфузионна терапия на сепсис

Интензивната инфузионна терапия се счита за първоначално лечение на сепсис. Целите ѝ са да попълни дефицита на циркулиращ кръвен обем и да възстанови адекватната тъканна перфузия, да намали плазмената концентрация на токсични метаболити и провъзпалителни цитокини и да нормализира хомеостатичните нарушения.

При системна хипотония е необходимо да се приложи интравенозна течност в обем 40 ml/kg в продължение на 2 часа. Впоследствие детето трябва да получава максимално допустимото за възрастта му дневно количество течност, ако е необходимо - на фона на диуретична терапия.

Понастоящем няма ясни препоръки относно избора на вида инфузионна среда за сепсис при деца. Могат да се използват както кристалоиди (балансирани солеви разтвори, изотоничен разтвор на натриев хлорид, 5% разтвор на глюкоза), така и колоиди (албумин, разтвори на хидроксиетил нишесте). Кристалоидните разтвори не влияят негативно на хемостазата, не предизвикват анафилактоидни реакции, докато колоидите циркулират по-дълго в съдовото легло на фона на синдрома на кръговото изтичане и повишават КПК в по-голяма степен. Като цяло опитът с употребата на синтетични колоиди при деца (особено новородени) е значително по-малък, отколкото при възрастни пациенти. В тази връзка, при новородени и деца от първата година от живота с хиповолемия, кристалоидите в комбинация с албуминови разтвори (10-20 ml/kg) се считат за лекарства по избор. При по-големи деца съставът на инфузионната терапия не се различава от този при възрастни и зависи от степента на хиповолемия, наличието и фазата на ДИК, наличието на периферен оток и концентрацията на албумин в кръвта. Разтвори на сода или трометамол (трисамин) не трябва да се прилагат при pH стойности > 7,25.

Трябва да се помни, че при тежък ARDS, интравенозно приложеният албумин прониква в белодробния интерстициум и може да влоши газообмена. Поради тази причина, при тежка ОБН е необходимо да се приложи тестова доза от 5 ml/kg албумин и да се прекъсне инфузията, за да се оцени газообменът; ако няма влошаване на оксигенацията до 30 минути, може да се приложи останалото количество албумин. Преливането на FFP и криопреципитат е показано само при наличие на клинични признаци на DIC. Що се отнася до преливането на еритроцити, няма недвусмислени препоръки за тяхното приложение при педиатричен сепсис. Повечето експерти препоръчват поддържане на хемоглобин на 100 g/l при сепсис. Задължително условие за преливане на FFP и донорски еритроцити е използването на левкоцитни филтри, тъй като донорските левкоцити играят водеща роля за влошаване на проявите на SIRS и ARDS.

Инотропна и вазоактивна терапия на сепсис

Ако след интравенозно приложение на 40 ml/kg течност в продължение на 2 часа или достигане на централно венозно налягане от 10-12 mm Hg, кръвното налягане остане под възрастовата норма, е необходимо да се започне инфузия на катехоламини (допамин, добутамин, епинефрин, норепинефрин). Поради невъзможността за използване на катетър на Swan-Ganz и термодилуционния метод за измерване на CO при деца, при избора на катехоламин е необходимо да се ръководи от данни от ехокардиография. Ако има намаление на ЛВЕФ до 40% или по-малко, е необходимо да се започне инфузия на допамин или добутамин в доза 5-10 mcg/(kg × min). Комбинация от инфузия на допамин и добутамин е възможна, ако монотерапията с единия от тях в доза 10 mcg/(kg × min) не доведе до хемодинамична стабилизация. Ако се наблюдава системна хипотония на фона на нормална ЛВЕФ (повече от 40%), лекарствата по избор са норепинефрин или епинефрин (в доза от 0,02 мкг/кг на минута и по-висока - до постигане на приемлива стойност на кръвното налягане). Инфузия с епинефрин е показана и при намаляване на ЛВЕФ, ако приложението на комбинация от допамин и добутамин [в доза най-малко 10 мкг/(кг × мин) всеки] е недостатъчно за поддържане на стабилно кръвообращение.

Важно е да се помни, че законът на Франк-Старлинг не работи при малки деца и единственият начин да се компенсира намаленият сърдечен дебит е високата сърдечна честота. В тази връзка е невъзможно да се борим с тахикардията при дете и всякакви антиаритмични лекарства са противопоказани при условия на нисък сърдечен дебит.

Хранителна подкрепа

Развитието на множествена склероза при сепсис обикновено е съпроводено с хиперметаболизъм. Автоканибализмът (покриване на енергийните нужди за сметка на материала на собствените клетки) води до влошаване на проявите на множествена склероза. В тази връзка адекватната хранителна поддръжка играе същата важна роля при сепсис, както и антибиотичната терапия. Изборът на метод за хранителна поддръжка зависи от степента на хранителен дефицит и стомашно-чревна дисфункция - орално ентерално хранене, хранене чрез сонда, парентерално хранене, смесено хранене.

Ентералното хранене трябва да започне възможно най-рано, ако е възможно - в рамките на първите 24-36 часа след приемането на детето в отделението за интензивно лечение. Като начална смес за ентерално хранене е необходимо да се използват полуелементарни детски ентерални формули, последвани (на фона на нормализиране на функцията на стомашно-чревния тракт) от преход към стандартни адаптирани млечни формули. Началният обем на еднократно хранене е 3-4 мл/кг, последвано от поетапно увеличаване до възрастовата норма в рамките на 2-3 дни.

Парентералното хранене при сепсис е показано, когато е невъзможно да се проведе ентерално хранене в пълен размер, то не се различава от това при други състояния. Единственото, което трябва да се запомни, е, че в острата фаза е необходимо да се въведе минималното количество енергия за дадена възраст, а във фазата на стабилен хиперметаболизъм се въвежда максималното количество енергия. Има данни, че обогатяването както на ентералното, така и на парентералното хранене с глутамин (дипептивен) при сепсис спомага за намаляване на болничната смъртност и заболеваемост.

Противопоказания за всяка хранителна поддръжка:

• Рефракторен шок (хипотония, дължаща се на инфузия на епинефрин или норепинефрин в доза над 0,1 мкг/кг на минута).
• Неконтролирана артериална хипоксемия.
• Декомпенсирана метаболитна ацидоза.
• Некоригирана хиповолемия.

Активиран протеин С

Появата на активиран протеин С (Zigris), базирана на данни, получени в многоцентрови проучвания (PROWESS, ENHANCE), се превърна в значителен пробив в лечението на тежък сепсис при възрастни. Междувременно, проучването за ефективността на активиран протеин С при деца (RESOLVE) не е завършено към момента на написване на това ръководство. Въпреки това, получените предварителни данни ни позволяват да препоръчаме приложението му при тежък сепсис с MOF и при деца.

Показанията за употребата на активиран протеин С при деца включват наличието на остра дихателна недостатъчност или остра дихателна недостатъчност на фона на сепсис. Сърдечно-съдовата дисфункция, приложена към приложението на активиран протеин С, се разбира като необходимост от инфузия >5 mcg/kg на минута на допамин или добутамин, или епинефрин/норепинефрин/фенилефрин във всяка доза, въпреки приложението на 40 ml/kg течност в продължение на 2 часа. Дихателната дисфункция се разбира като необходимост от инвазивна механична вентилация на фона на сепсис. Особеност на употребата на активиран протеин С е приложението му през първите 24 часа от началото на горните индикации. Според проучването ENHANCE, смъртността в групата пациенти, които са започнали инфузия на активиран протеин С през първите 24 часа след началото на органната дисфункция, е била по-ниска, отколкото в групата с по-късно начало на инфузията. Лекарството се прилага интравенозно капково в продължение на 24 часа в доза от 24 mcg/kg на час.

По време на диагностични и терапевтични инвазивни интервенции е необходимо прекъсване на лекарствената инфузия. Мониторингът на коагулационните параметри може да помогне за идентифициране на пациенти с по-висок риск от кървене, но резултатите му не служат като основа за коригиране на лекарствената доза. OPN и HD не се считат за противопоказание за лечение с активиран протеин С, докато коригирането на дозата на фона на екстракорпорални методи за детоксикация под системна хепаринизация не е показано.

Прекъсвания на инфузията с активиран протеин С по време на инвазивни процедури, препоръчителни действия

„Малки“ процедури
Катетеризация на радиалната или феморалната артерия	Спрете инфузията 2 часа преди процедурата и я възобновете веднага след процедурата, ако няма кървене.
Катетеризация на феморална вена
Интубация или смяна на трахеостомична тръба (ако не е спешна)
По-инвазивни процедури
Поставяне на централен венозен катетър или катетър на Swan-Ganz (в подключичната или югуларна вена)	Спрете инфузията 2 часа преди процедурата и я възобновете 2 часа след процедурата, ако няма кървене.
Лумбална пункция
Дренаж на гръдния кош или торакоцентеза Парацентеза Перкутанен дренаж Нефростомия Гастроскопия (възможна е биопсия) Хирургично лечение на раната (декубитална язва, инфектирана рана, смяна на превръзката на отворената коремна кухина и др.)
„Големи“ процедури
Операция (лапаротомия, торакотомия, разширена хирургична обработка на раната и др.)	Спрете инфузията 2 часа преди процедурата и я възобновете 12 часа след нейното завършване.
Епидурален катетър	Не използвайте дротрекогин алфа (активиран) по време на епидурална катетеризация и не започвайте инфузията на лекарството 12 часа след отстраняване на катетъра.

Противопоказания и предпазни мерки при употреба на aRS

Противопоказания

Предпазни мерки

Активно вътрешно кървене Скорошен (в рамките на 3 месеца) хеморагичен инсулт Скорошна (в рамките на 2 месеца) операция на мозъка или гръбначния мозък или тежко нараняване на главата, изискващо хоспитализация Травма с повишен риск от животозастрашаващо кървене (напр. увреждане на черния дроб, увреждане на далака или усложнена фрактура на таза) Пациенти с епидурален катетър Пациенти с вътречерепен тумор или мозъчно разрушаване, потвърдено чрез мозъчна херния

Хепарин в доза >15 U/kg на час Международно нормализирано съотношение (INR) >3 Брой на тромбоцитите <30 000/ mm3, дори ако броят им се увеличи след трансфузия на тромбоцити (САЩ). Това е противопоказание според критериите на Европейската агенция за оценка на лекарствата. Скорошно стомашно-чревно кървене (в рамките на 6 седмици) Скорошно (в рамките на 3 дни) приложение на тромболитична терапия Скорошно (<7 дни) приложение на перорални антикоагуланти или инхибитори на гликопротеин IIb/IIIa Скорошна (<7 дни) употреба на аспирин >650 mg/ден или други инхибитори на тромбоцитите Скорошен (<3 месеца) исхемичен инсулт Интракраниална артериовенозна малформация Анамнеза за хеморагична диатеза Хронична тежка чернодробна недостатъчност Всяко друго състояние, при което кървенето представлява значителен риск или кървене, което би било особено трудно за лечение поради местоположението му

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Глюкокортикоиди

Съвременните данни показват, че употребата на високи дози глюкокортикоиди (по-специално метилпреднизолон, бетаметазон) при септичен шок не намалява смъртността, но е съпроводена с увеличаване на честотата на гнойно-септичните усложнения. Единственият глюкокортикоид, препоръчван днес за включване в комплексната терапия на сепсиса, е хидрокортизон в доза от 3 mg/kg на ден (в 3-4 инжекции). Показанията за него са доста тесни:

• катехоламино-резистентни септични шокове,
• тежък сепсис, дължащ се на надбъбречна недостатъчност (плазмена концентрация на кортизол по-малка от 55 nmol/l при новородени и по-малка от 83 nmol/l при по-големи деца).

Имуноглобулини

Използването на интравенозни имуноглобулини в контекста на имунозаместителна терапия при тежък сепсис е единственият доказан метод за имунокорекция в момента. Най-добри резултати са постигнати с въвеждането на комбинация от и (пентаглобин). Лекарството се прилага в доза 5 ml/kg в продължение на 3 дни. При септичен шок е допустимо прилагането на 10 ml/kg през първия ден и 5 ml/kg на следващия ден.

Антикоагуланти

За предотвратяване на тромбоемболични усложнения при пациенти със сепсис е необходимо прилагане на натриев хепарин (200 U/kg на ден). При наличие на тромбоцитопения, предимство трябва да се даде на нискомолекулни хепарини. Превенция на образуването на стрес язви на стомашно-чревния тракт.

Както при възрастни пациенти, при по-големи деца (над 1 година) е необходимо да се предотврати образуването на стрес язви в гастродуоденалната зона. Лекарството по избор е инхибиторът на протонната помпа омепразол. При тежък сепсис или септичен шок се прилага интравенозно в доза от 1 mg/kg (не повече от 40 mg) веднъж дневно.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Гликемичен контрол

Данните, получени в кохорта от възрастни пациенти, че смъртността от сепсис се намалява чрез гликемичен контрол с инсулин (поддържане на плазмена концентрация на глюкоза на ниво от 4,4-6,1 mmol/l), не могат да бъдат екстраполирани към малки деца (и съответно тези с ниско телесно тегло). Причината за това са техническите трудности при точното дозиране и прилагане на инсулин при деца с тегло под 10 kg. При тези пациенти рискът от преминаване на хипергликемия в хипогликемия е изключително висок.

Въз основа на гореизложеното, гликемичният контрол (поддържане на плазмените концентрации на глюкоза с инсулин в рамките на 4,5–6,1 mmol/L) вероятно трябва да се провежда при деца с тегло 15 kg или повече.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]