Причини и патогенеза на поликистозни яйчници

Причината и патогенезата на синдрома на поликистозните яйчници са неизвестни. Ранната идея за водещата роля на склерозата на туника албугинеа в патогенезата, която възпрепятства овулацията, е отхвърлена, тъй като е доказано, че тежестта ѝ е андроген-зависим симптом.

Едно от основните патогенетични звена на синдрома на поликистозните яйчници, което до голяма степен определя клиничната картина на заболяването, е хиперандрогенизмът на яйчниковия генезис, свързан с нарушение на гонадотропната функция. Ранните изследвания на нивото на андрогените, или по-точно техните метаболити под формата на общи и фракционни 17-кетостероиди (17-KS), показват значителното им разпространение при синдром на поликистозните яйчници, от нормални стойности до умерено повишени. Директното определяне на андрогените в кръвта (тестостерон - Т, андростендион - А) чрез радиоимунологичен метод разкрива тяхното постоянно и достоверно повишаване.

През 60-те години на миналия век редица изследователи провеждат работа по изучаване на стероидогенезата в яйчникова тъкан in vitro. При инкубиране на яйчникови срези от поликистозни яйчници с маркиран A, VB Mahesh и RB Greenblatt откриват прекомерно натрупване на дехидропиандростерон (DHEA). Когато A е добавен към инкубата, той бързо се превръща в естрогени, а след добавяне на хорионгонадотропин, нивото на DHEA се повишава.

Г. Ф. Ериксон показа, че както при поликистозните яйчници, така и при нормалните яйчници, излишното образуване на тестостерон (Т) и андрогени (А) се наблюдава в малки зреещи фоликули, които не са достигнали 6 мм в диаметър, тъй като в тези фоликули гранулозните клетки все още не са достигнали зрялост и ароматазната активност не се е проявила. Според двуклетъчната теория на Фалк, естрогените се синтезират на два етапа в две групи клетки: в theca interna folliculi синтезът се осъществява главно до нивото на тестостерон и А, а ароматизацията им в естрогени (Е2 и Е1) се случва в гранулозата. Според Г. Ф. Ериксон и др., в големи фоликули на здрави жени и жени с поликистозни яйчници, гранулозните клетки имат еднаква ароматазна активност и ароматизират Т и А до Е2 и Е1 в равни количества. Ароматазната активност на гранулозните клетки е под контрола на хипофизния FSH. Освен това, К. Савард, Б. Ф. Райс показаха, че както при здрави, така и при поликистозни яйчници, тестостеронът е уникален продукт на стромата, а при нейната хиперплазия в резултат на хиперстимулация от лутеинизиращ хормон, излишъкът от тестостерон в кръвта е напълно разбираем. Допълнителен източник на андрогени в женското тяло може да бъде периферният метаболизъм.

Повечето изследователи установяват повишени нива на лутеинизиращ хормон, липса на неговия овулаторен пик, нормални или понижени нива на FSH при синдром на поликистозните яйчници. В този случай съотношението LH/FSH винаги е нарушено в посока преобладаване на лутеинизиращия хормон. Нарушаването на гонадотропната регулация не се ограничава само до нивото на хипоталамо-хипофизната система. А. Д. Добрачева разкрива нарушение на вътреовариалното взаимодействие на лутеинизиращия хормон с рецептора, т.е. на първия етап от гонадотропната регулация. Установена е корелация между нивото на яйчниковия Т1 и характеристиките на свързване на белязания лутеинизиращ хормон в интерстициалната тъкан на яйчниците. Повишените нива на LH обаче може да не са свързани с първични хипоталамични нарушения, а да са причинени от първичен хиперандрогенизъм.

По този начин, не самата хиперандрогения води до повишаване на нивото на лутеинизиращ хормон, а излишъкът от Е2, образуван в резултат на периферния метаболизъм (особено в мастната тъкан) на андрогените в естрогени (А-Е1). Естронът (Е1) сенсибилизира хипофизната жлеза към LH-RH, което води до повишена секреция на лутеинизиращ хормон.

Овулаторният пик на последния отсъства. Сенсибилизацията на хипофизната жлеза към LH-RH се потвърждава чрез тест с лутеинизиращ хормон 100 mcg интравенозно, който разкрива хиперергичен отговор на лутеинизиращ хормон, но не и на FSH. Високите нива на лутеинизиращ хормон причиняват хиперплазия на яйчниковата строма, което води до повишен синтез на яйчникови андрогени. Освен това, theca interna folliculi в условия на ановулация и недостатъчна зрялост на гранулозните клетки също е източник на андрогени.

Механизмът може да се задейства в предпубертетния период, адренархе, когато има повишаване на надбъбречните андрогени, независимо от секрецията на АКТХ, тъй като по това време няма паралелно повишаване на секрецията на кортизол. Повишените нива на андрогени могат да доведат до повишаване на производството на естрагландуларни естрогени, което от своя страна ще доведе до повишаване на LH/FSH. Андрогенната основа на този синдром след това се измества от надбъбречната към яйчниковата.

Ролята на надбъбречните жлези в патогенезата на синдрома на поликистозните яйчници не се ограничава само до периода на адренархе. Многобройни опити за ясно разграничаване на надбъбречния и яйчниковия принос на андрогените чрез супресивни и стимулационни тестове, селективна катетеризация на яйчниковите и надбъбречните вени не са дали резултати. Приблизително 20% от пациентите със синдром на поликистозните яйчници имат повишено ниво на екскреция на 17-KS, но трябва да се подчертае, че този показател отразява главно съдържанието на DHEA и A, а не тестостерон.

DHEA и неговият сулфат са основните надбъбречни андрогени. Тяхното потискане от дексаметазон при пациенти със синдром на поликистозните яйчници показва надбъбречен генезис на хиперандрогенизъм. Нивата на Т (тестостерон), А и 17-OH-прогестерон са слабо потиснати от дексаметазон, което показва техния яйчников произход. Тези проучвания предполагат, но не установяват точно, че хиперандрогенизмът при пациенти със синдром на поликистозните яйчници е смесен - надбъбречен и яйчников. При някои пациенти със синдром на поликистозните яйчници е открита надбъбречна хиперплазия. ML Leventhal посочва, че значителната секреция на андрогени от поликистозните яйчници може да доведе до частично блокиране на ензимната система лип-хидроксилаза при пациенти със синдром на поликистозните яйчници. Тези открития се основават на по-голямо увеличение на дехидроепиандростерон (DHEA), 17-прегненолон, прогестерон и 17-OH-прогестерон при пациенти с този синдром в отговор на продължителна стимулация с ACTH. Много автори заключават, че комбиниран хиперандрогенизъм - яйчников и надбъбречен - се среща при синдром на поликистозните яйчници.

Друга важна патогенетична връзка при вирилизацията при жените е промяната в свързването на андрогените от тестостерон-естрадиол-свързващия глобулин (TEBG). Хормоните се пренасят от източника до местоназначението си в свързана форма. TEBG се синтезира в черния дроб, относителното му молекулно тегло е около 100 000. Най-високият свързващ капацитет на TEBG е установен за DNT (три пъти по-висок от този за T и 9 пъти по-висок от този за E2). A и DHEA не се свързват с TEBG. Концентрацията на тестостерон-естрадиол-свързващ глобулин в плазмата на възрастни жени е 2 пъти по-висока, отколкото при мъжете. Тази разлика се дължи на факта, че производството му се стимулира от естрогени и се потиска от андрогени. Следователно, жените с хиперандрогенизъм имат по-ниска концентрация на TEBG, отколкото здравите жени. Степента на биологична активност на андрогените се определя от нивото на свободните стероиди (стероидите, свързани с TEBG, са биологично неактивни).

Трябва да се помни, че излишъкът от глюкокортикоиди, излишъкът от STH и дефицитът на тиреоидни хормони също водят до намаляване на концентрацията на този глобулин.

Тиреоидните хормони са единствените хормони, освен Е2, които стимулират производството на TESG.

През последните години е установено, че пациенти с поликистозни яйчници имат хиперпролактинемия в 20-60% от случаите, което предполага допаминергични аномалии в хипоталамо-хипофизно-яйчниковата система. Съществува мнение, че високите нива на пролактин могат да засилят надбъбречната хиперандрогения. ME Quigley установява рязко намаляване на повишените нива на LH след приложение на допамин (DA), т.е. при пациенти с поликистозни яйчници е установена повишена чувствителност на лутеинизиращия хормон към инхибиторния ефект на DA. Получените данни показват, че повишаването на нивата на LH може да е свързано с по-нисък ендогенен допаминергичен ефект върху секрецията на лутеинизиращ хормон при пациенти със синдром на поликистозни яйчници. Последните проучвания показват, че излишното производство на бета-ендорфин може да играе роля в патогенезата на синдрома на поликистозните яйчници, особено при наличие на триадата: аменорея - затлъстяване - хиперандрогенизъм.

Както посочи SS C. Yen, има съобщения, че синдромът може да се прояви като заболяване, наследено по доминантен начин и свързано с X хромозомата. При някои пациенти е наблюдавано изчезване на дългото рамо на X хромозомата, мозаицизъм. Въпреки това, повечето пациенти със синдром на поликистозните яйчници имат нормален кариотип 46/XX.

От особен интерес е подгрупата пациенти със синдром на поликистозните яйчници в семейства с овариална хипертекоза (текоматоза), която често е трудно да се разграничи клинично от синдрома на поликистозните яйчници. Фамилните форми на това заболяване показват генетични нарушения. Същевременно през последните години е установена ролята на инсулина в патогенезата на текоматозата. RL Barbieri показа, че съществува тясна връзка между хиперандрогенизма и хиперинсулинемията. Инсулинът може да участва в овариалната стероидогенеза при хора. В инкубати на яйчникова строма от здрави жени, LH плюс инсулин действат като агонисти, стимулирайки производството на A и T.

Патологична анатомия. При повечето жени със синдром на Щайн-Левентал яйчниците запазват нормалната си яйцевидна форма. Само при малък брой пациенти те придобиват необичайна форма „наденица“. Те са по-големи от яйчниците на здрави жени на същата възраст: при жени под 30 години обемът на яйчниците се увеличава 1,5-3 пъти, а при пациенти над тази възраст - 4-10 пъти. Най-големите яйчници са при жени със стромална текоматоза на яйчниците. Уголемяването е двустранно, симетрично, рядко едностранно или асиметрично. При малък брой пациенти яйчниците не надвишават нормата по размер. Повърхността им е гладка, перлена, често с ясно изразен съдов модел. Тези яйчници се отличават с необичайната си плътност. Разрезът разкрива променлив брой кистозно променени фоликули, с диаметър от 0,2 до 1 см. При стромална текоматоза на яйчниците кистозно променените фоликули са малки, многобройни и разположени под формата на огърлица под капсулата. Кухината им е изпълнена с прозрачно, понякога хеморагично съдържание. Кората е разширена. Най-дълбоките му слоеве са жълтеникави. В други случаи на синдром на поликистозни яйчници, тъканта на яйчниците е бял мрамор.

Хистологично са характерни удебеляване и склероза на протеиновата обвивка и повърхностната част на кората. Дебелината на капсулата може да достигне 500-600 nm, което е 10-15 пъти повече от нормалното. В кората в повечето случаи се запазва броят на примордиалните фоликули, характерен за възрастта. Срещат се и фоликули в различни етапи на зреене. Антралните фоликули най-често са подложени на кистозна атрезия. Някои зреещи фоликули, като кистозно променените, също претърпяват фаза на фиброзна атрезия, но по-рядко, отколкото при здрави жени. По-голямата част от кистозно атретичните фоликули персистират. По това яйчниците на пациенти със синдром на Щайн-Левентал се различават предимно от яйчниците на здрави жени и от поликистозни яйчници с друга етиология. Персистирането на кистозните фоликули причинява, наред с хипертрофията на кората и удебеляването на протеиновата обвивка, увеличаване на масата и размера на яйчниците. Кистозните фоликули се различават по размер и морфологични характеристики на вътрешната си обвивка (theca externa). При повече от половината от пациентите, включително тези със стромална текоматоза, някои от кистозните фоликули имат недостатъчно диференцирана theca interna, образувана от фибробластоподобни клетки, наподобяващи клетките на външната обвивка (theca externa) на фоликула. За разлика от последните обаче, те са донякъде уголемени, с по-ясни граници. Тези клетки са разположени с дългата си ос, перпендикулярна на кухината на фоликула, за разлика от клетките на външната обвивка. Сред тях има и няколко хипертрофирани епителиоидни текални клетки.

Друг вид вътрешна обвивка е непокътната, както при зрелите фоликули, образувана от 3-6, понякога 6-8 реда кръгло-полигонални текални клетки. Кистозните фоликули с този вид вътрешна обвивка се срещат най-често при пациенти с хиперандрогенизъм от надбъбречен произход, въпреки че присъстват в различни количества при всички пациенти.

В процеса на кистозна атрезия, вътрешната тека често претърпява атрофия и се замества или от хиалинизирана съединителна тъкан, или от клетки на околната яйчникова "строма". Такива фоликули се откриват в различни количества при всички пациенти. Изразена хиперплазия на вътрешната обвивка на кистозните фоликули, причиняваща нейната хипертрофия, се среща само при пациенти със стромална текоматоза на яйчниците. Такава вътрешна тека се образува от 6-8-12 реда големи епителиоидни клетки със светла пенлива цитоплазма и големи ядра. Такива клетки са подредени в колони, наподобяващи колоните на фасцикуларната зона на надбъбречната кора. В яйчниците със стромална текоматоза, хипертрофираната вътрешна тека персистира дори при фиброзна атрезия на фоликулите.

Ранната атрезия на зреещите фоликули е причина за отсъствието на готови за овулация, в резултат на което жълтите и белите тела са изключително редки. Но ако настъпи спонтанна овулация, се образува жълто тяло, чието обратно развитие протича по-бавно, отколкото при здрави жени. Често жълтите тела, претърпели непълна инволюция, персистират дълго време, както и белите тела. Употребата на кломифен, гонадотропини, стероиди и други лекарства за лечение на синдрома на Щайн-Левентал и за стимулиране на овулацията често е съпроводена с множествена овулация и образуване на кисти на жълтите тела. Поради това през последните години жълтите тела и/или кисти на жълтите тела се откриват доста често в резецираната яйчникова тъкан на пациенти със синдром на Щайн-Левентал (поликистозни яйчници). В този случай удебелената и склерозирана протеинова обвивка не пречи на овулацията.

Интерстициалната тъкан на яйчниковата кора при синдрома на Щайн-Левентал (поликистозни яйчници) е по-масивна, отколкото в яйчниците на здрави жени. Пролиферативни промени, които причиняват прекомерното ѝ развитие, очевидно настъпват в ранните стадии на заболяването. Само при яйчниците със стромална текоматоза се наблюдава постоянна повишена пролиферация на интерстициални тъканни клетки, което води до нодуларна или дифузна кортикална стромална хиперплазия. Именно това причинява значително увеличаване на размера на яйчниците при пациенти със стромална текоматоза. Те също така показват трансформация на интерстициалните тъканни клетки в епителиоидни, подобни на текалните клетки, и натрупване на липиди в тяхната цитоплазма, включително холестерол в свободна и свързана форма. Такива полигонални клетки с цитоплазма, вакуолизирана в различна степен, са разпръснати поединично или в гнезда сред вретеновидните клетки на интерстициалната тъкан, образувайки огнища на текоматоза с различни размери. Изобилието от цитоплазмени липиди причинява жълтеникавия цвят на зоните на текоматозата.

Интерстициалната тъкан също е подложена на атрофични и склеротични промени, които са предимно огнищни.

В процеса на кистозна атрезия фоликуларният епител дегенерира и ексфолира, в резултат на което по-голямата част от тези фоликули са лишени от гранулозния слой. Изключение правят кистозните фоликули с недостатъчно диференцирана вътрешна мембрана: те винаги запазват до 2-3 реда фоликуларни клетки.

Според хистохимични изследвания на М. Е. Бронщайн и др. (1967, 1968), в яйчниците на пациенти със синдром на Щайн-Левентал се откриват същите ензими, които осигуряват биосинтеза на стероиди, както и в яйчниците на здрави жени, а именно 3-бета-оксистероид дехидрогеназа, NAD- и NADP-тетразолиеви редуктази, глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, алкил дехидрогеназа и др. Тяхната активност е доста сравнима с активността на съответните ензими в яйчниците на здрави жени.

По този начин, хиперпродукцията на андрогени от яйчников произход, наблюдавана при синдрома на Щайн-Левентал (поликистозни яйчници), се причинява предимно от наличието на излишък от андроген-продуциращи клетки в яйчниците, поради тяхното персистиране в кистозна и фиброзна атрезия на фоликулите. Стромалните текални клетки на текоматозните огнища допринасят значително за хиперпродукцията на андрогени от яйчниковата тъкан, което е доказано и имунохистохимично. Склеротичните промени, наблюдавани в яйчниците на пациенти със синдром на Щайн-Левентал (склероза на туника албугинеа, интерстициална тъкан, съдови стени), са вторични. Те, подобно на варикозните прояви на заболяването, са причинени от хиперандрогенизъм и са негова проява.