Причини и патогенеза на вродена дисфункция на надбъбречната кора

Вроденият адреногенитален синдром е генетично обусловен и се изразява в дефицит на ензимни системи, осигуряващи синтеза на глюкокортикоиди; той причинява повишена секреция на АКТХ от аденохипофизата, което стимулира надбъбречната кора, която при това заболяване отделя главно андрогени.

При вроден адреногенитален синдром един от ензимите е засегнат в резултат на действието на рецесивен ген. Поради наследствения характер на заболяването, нарушаването на процеса на биосинтез на кортикостероиди започва още в пренаталния период, а клиничната картина се формира в зависимост от генетичния дефект на ензимната система.

При дефект в ензима 20,22-десмолаза се нарушава синтезът на стероидни хормони от холестерол в активни стероиди ( алдостерон, кортизол и андрогени не се образуват). Това води до синдром на загуба на сол, глюкокортикоиден дефицит и недостатъчно сексуално маскулинизиращо развитие при мъжките плодове. Докато пациентките имат нормални вътрешни и външни гениталии, момчетата се раждат с женски външни гениталии и се наблюдава псевдохермафродитизъм. Развива се така наречената вродена липоидна хиперплазия на надбъбречната кора. Пациентите умират в ранна детска възраст.

Тази форма на заболяването е идентична със синдрома на Прадер-Гартнер или „феминизираща хиперплазия на надбъбречната кора“, която е описана от Е. Хартеман и И. Б. Готън като специална форма на вродена хиперплазия на надбъбречната кора, в клиничната картина на която при мъжете преобладават симптомите на непълна маскулинизация.

Дефицитът на 3β-ол-дехидрогеназа води до нарушаване на синтеза на кортизол и алдостерон в ранните етапи на тяхното формиране. Пациентите развиват клинична картина на синдром на загуба на сол. Поради частичното образуване на DHEA, вирилизацията на тялото при момичетата е слабо изразена. При момчетата, поради нарушаване на синтеза на активни андрогени, се наблюдава непълна маскулинизация на външните гениталии (черта на външен хермафродитизъм). Най-често новородените момчета имат хипоспадия и крипторхизъм, което показва нарушаване на ензимите не само в надбъбречните жлези, но и в тестисите. Нивото на 17-KS в урината е повишено главно поради DHEA. Заболяването е тежко. Висок процент от пациентите са смъртни в ранна детска възраст.

Дефицитът на 17а-хидроксилаза причинява нарушаване на синтеза на полови хормони (андрогени и естрогени) и кортизол, което води до сексуално недоразвитие, хипертония и хипокалиемична алкалоза. При тази патология се секретира голямо количество кортикостерон и 11-дезоксикортикостерон, което причинява хипертония и хипокалиемична алкалоза.

Умереният дефицит на ензима 21-хидроксилаза се проявява клинично чрез вирилизационен синдром, т.нар. вирилизационна (или неусложнена) форма на заболяването. Тъй като хиперпластичната надбъбречна кора е способна да синтезира адекватни количества алдостерон и кортизол, загубата на сол се предотвратява и не се развиват надбъбречни кризи. Повишеното производство на андрогени от ретикуларната хиперпластична зона на надбъбречната кора води до развитие на маскулинизация при жените и макрогенитозомия при мъжете, независимо от наличието или отсъствието на сол-губещата форма на заболяването. Вирилизацията при жени може да бъде много изразена.

При пълно блокиране на ензима 21-хидроксилаза, заедно с вирилизация на тялото на пациента, се развива синдром на загуба на сол: рязка загуба на натрий и хлориди с урината. Нивата на калий обикновено се повишават в кръвния серум. Синдромът на загуба на сол най-често се проявява през първите месеци от живота на детето и придобива водеща роля в клиничната картина на заболяването. В тежки случаи се развива остра надбъбречна недостатъчност. Повръщането и диарията водят до ексикоза. Без лечение такива деца обикновено умират в ранна детска възраст.

Дефектът на ензима 11b-хидроксилаза води до увеличаване на количеството 11-дезоксикортикостерон, който има висока минералкортикоидна активност, което причинява задържане на натрий и хлориди. По този начин, наред с вирилизацията, се наблюдава високо кръвно налягане. При тази форма на заболяването, екскрецията на 11-дезоксикортизол (съединение "S" на Райхщайн) в урината се увеличава значително. Задържането на соли е същото като при нарушение на 17a-хидроксилирането и се причинява от синтеза на DOC.

При дефект в ензима 18-оксидаза, който е необходим само за синтеза на алдостерон, се развива синдром на загуба на сол. Тъй като синтезът на кортизол не е нарушен, няма стимул за повишено производство на прогестерон и съответно синтез на DOC. В същото време няма хиперплазия на ретикуларната зона на надбъбречната кора и съответно няма увеличение на производството на надбъбречни андрогени. По този начин, липсата на ензима 18-оксидаза може да доведе само до дефицит на алдостерон. Клинично това се проявява с тежък синдром на загуба на сол, при който пациентите умират в ранна детска възраст.

Описани са и няколко други форми, които са много редки: форма с пристъпи на хипогликемия и форма с периодични етиохоланолни трески.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Патологична анатомия

По-голямата част от пациентите с вроден адреногенитален синдром имат хипертрофия на надбъбречната кора, чиято степен зависи от пола на пациента, тежестта на вродения ензимен дефицит и възрастта, на която се е проявил.

Средната надбъбречна маса при деца с класически вариант на вроден адреногенитален синдром от раждането до пубертета е 5-10 пъти по-голяма от нормата и достига повече от 60 г. На външен вид тези надбъбречни жлези наподобяват мозъчната кора; при разрез веществото им е кафяво. Микроскопски цялата дебелина на кората, до гломерулната зона, е образувана от компактни клетки с еозинофилна цитоплазма с няколко липидни капчици. Някои клетки съдържат липофусцин. Понякога компактните клетки са отделени от гломерулната зона от тънък слой богати на липиди спонгиоцити. Те образуват външната част на фасцикуларната зона. Степента на неговата експресия зависи от нивото на циркулиращия ACTH: колкото по-висока е концентрацията му, толкова по-слабо е изразена външната част на фасцикуларната зона. Зоната гломерулоза на кората е запазена при вирилната форма на вроден адреногенитален синдром (с лек ензимен дефицит) и хиперпластична при тежки дефекти, особено рязко (заедно със zona fasciculata) при сол-губещата форма на вроден адреногенитален синдром. Така, при вродена дисфункция на надбъбречната кора, причинена от дефицит на 21-хидроксилаза, се наблюдава хиперплазия на ретикуларната и гломерулната зони на надбъбречната кора, докато zona fasciculata е предимно хипопластична. В някои случаи се образуват аденоми и възли в надбъбречните жлези.

Подобни промени в тях се наблюдават при пациенти с хипертонична форма на вроден адреногенитален синдром, причинен от дефицит на 11b-хидроксилаза. Дефектът на ензимната система 3b-оксистероид дехидрогеназа е доста рядък, но често фатален. Засяга както надбъбречните жлези, така и половите жлези. Възможен е изолиран дефицит на As-изомераза в надбъбречните жлези. Надбъбречните жлези на тези пациенти също се характеризират с изразена хиперплазия на своите елементи със загуба на спонгиоцити.

Промените в надбъбречните жлези с дефект на 20,22-десмолазата се свеждат до хиперплазия и препълване на клетките на всички зони с липиди, главно холестерол и неговите естери. Това е така наречената вродена "липоидна" хиперплазия на надбъбречната кора или синдром на Прадер. Тестисите също участват в патологичния процес. Още от вътреутробния период на развитие се нарушава синтезът на тестостерон, в резултат на което се нарушава маскулинизацията на външните гениталии.

В момента съществува гледна точка, че вирилизиращите и феминизиращите тумори на надбъбречната кора са проява на вроден адреногенитален синдром.

При хипертоничната форма на заболяването се наблюдават промени, характерни за хипертонията, във вътрешните органи: хипертрофия на лявата камера на сърцето, промени в артериолите на ретината, бъбреците и мозъка. Известен е случай на развитие на АКТХ-секретиращ тумор на хипофизата при пациент с вроден адреногенитален синдром, дължащ се на дефицит на 21-хидроксилаза. При сол-губещата форма на вродена дисфункция на надбъбречната кора настъпват специфични промени в бъбреците: юкстагломеруларният апарат хипертрофира поради хиперплазия и хипертрофия на клетките, които го образуват, при което броят на рениновите гранули се увеличава. Успоредно с това се наблюдава разширяване на мезангиума поради увеличаване на броя на клетките и натрупване на гранулиран материал в цитоплазмата. Освен това се увеличава гранулацията на интерстициалните клетки, които са мястото на синтез на простагландини. При момчетата със сол-губещата форма на вроден адреногенитален синдром в тестисите се образуват тумори с тегло от няколко грама до няколкостотин грама (при възрастни мъже).

В случай на заболяване, яйчниците също участват в патологичния процес. Те обикновено претърпяват един и същ тип структурни промени, независимо дали пациентките са имали спонтанна менструация или не. Характерно е удебеляване и склероза на протеиновата мембрана и изтъняване на кората им. Промените в яйчниците са вторични, те са свързани с излишък на андрогени в организма и с нарушение на гонадотропната функция на хипофизната жлеза.