Причини и патогенеза на първичния хипералдостеронизъм

Разграничават се следните етиопатогенетични и клинико-морфологични признаци на първичен хипералдостеронизъм (EG Biglieri, JD Baxter, модификация).

1. Алдостерон-продуциращ аденом на надбъбречната кора - алдостером (синдром на Кон).
2. Двустранна хиперплазия или аденоматоза на надбъбречната кора.
   • Идиопатичен хипералдостеронизъм (непотиснато свръхпроизводство на алдостерон).
   • Неопределен хипералдостеронизъм (селективно потиснато производство на алдостерон).
   • Хипералдостеронизъм, потиснат от глюкокортикоиди.
3. Аденом, произвеждащ алдостерон, потиснат от глюкокортикоиди.
4. Карцином на надбъбречната кора.
5. Екстраадренален хипералдостеронизъм (яйчници, черва, щитовидна жлеза).

Общо за всички форми на първичен хипералдостеронизъм е ниската плазмена ренинова активност (ПРА), а различни са степента и характерът на нейната независимост, т.е. способността да се стимулира в резултат на различни регулаторни ефекти. Производството на алдостерон в отговор на стимулация или потискане също е диференцирано. „Автономността“ на хиперсекрецията на алдостерон е най-съвършена при алдостероми (синдром на Кон). Първичният хипералдостеронизъм при двустранна хиперплазия на надбъбречната кора е сложна, хетерогенна група; патогенезата на отделните му варианти не е изяснена в много отношения.

Идиопатичният хипералдостеронизъм (IH) се характеризира с относителна независимост на секрецията на алдостерон. По този начин, значителното увеличение на вътресъдовия обем (прилагане на 2 l изотоничен разтвор на натрий за 2 часа) не намалява нивото на алдостерон, а диета с ниско съдържание на натрий (10 mmol/24 часа) и употребата на активни салуретици не стимулират ARP. Наред с това, промяната в положението на тялото и ортостатичното натоварване (4-часово ходене), както и директните ефекти върху надбъбречните жлези с ACTH, калий и особено ангиотензин II, увеличават секрецията на алдостерон, а в някои случаи и ARP. Повечето пациенти с идиопатичен хипералдостеронизъм не реагират на приложението на DOXA чрез намаляване на секрецията на алдостерон (непотиснат хипералдостеронизъм), но малка част от тях запазват нормален отговор на индиректно увеличение на вътресъдовия обем и приложението на лекарството намалява нивото на алдостерон („неопределен“ алдостеронизъм). Възможно е относителната автономност на двустранната хиперплазия, особено аденоматозата на надбъбречната кора, да е резултат от предходна продължителна стимулация. Оттук и валидността на концепцията за „вторично-първичен“ хипералдостеронизъм. Съществуват редица хипотези относно източника на стимулация. Не се изключва влиянието, произтичащо от самите надбъбречни жлези, по-специално от медулата. Съобщава се за изолиране от кръвта на пациенти с идиопатичен алдостеронизъм на алдостерон-стимулиращ фактор, за който се предполага, че се синтезира в междинния лоб на хипофизната жлеза, където се произвежда значително количество пептидни производни и проопиомеланокортин - POMC. Техният алдостерон-стимулиращ ефект е доказан експериментално. POMC е и предшественик на ACTH, синтезиран в предния лоб. Ако обаче нивото на POMC в двата лоба е еднакво стимулирано от кортикотропин-освобождаващ фактор, тогава чувствителността на механизма на отрицателна обратна връзка при прилагане на глюкокортикоиди е значително по-ниска от страна на хормоналната продукция на средния лоб. Въпреки че тези данни първоначално сближават АКТХ и хипотетичния алдостерон-стимулиращ фактор на средния лоб на хипофизната жлеза, те показват различни пътища на тяхната регулация. Известно е също, че допаминът и неговите агонисти, които инхибират синтеза на алдостерон, потискат хормоналната продукция на междинния лоб много по-активно, отколкото на предния лоб. Наред с експерименталните данни за участието на междинния лоб на хипофизната жлеза в патогенезата на идиопатичния хипералдостеронизъм, има и клинични доказателства.

Съществуването на глюкокортикоидно-зависим първичен хипералдостеронизъм е демонстрирано за първи път от Suterland et al. през 1966 г. Тази рядка форма на двустранна хиперплазия на надбъбречната кора, която притежава всички основни клинични и биохимични характеристики на първичния хипералдостеронизъм, включително нисък ARP, се среща предимно при мъжете, често е наследствена, понякога се проследява в три поколения и се предава като автозомно доминантен белег. Липсата на абсолютна връзка между ACTH и секрецията на алдостерон създава много неясни моменти в патогенезата на тази форма, тъй като демонстрира реалността на контрола на секрецията на алдостерон от ACTH. Въвеждането на последния причинява повишаване, а употребата на глюкокортикоиди - намаляване на нивото на алдостерон при пациенти с глюкокортикоидно-зависим алдостеронизъм. Известни са и глюкокортикоидно-независими форми на алдостерон-продуциращи аденоми на надбъбречната кора.

Действието на алдостерона при първичен хипералдостеронизъм се проявява чрез специфичното му влияние върху транспорта на натриеви и калиеви йони. Чрез свързване с рецептори, разположени в много секреторни органи и тъкани (бъбречни каналчета, потни и слюнчени жлези, чревна лигавица), алдостеронът контролира и осъществява механизма на катионен обмен. В този случай нивото на секреция и екскреция на калий се определя и ограничава от обема на реабсорбирания натрий. Хиперпродукцията на алдостерон, увеличавайки реабсорбцията на натрий, индуцира загуба на калий, която по своя патофизиологичен ефект се припокрива с ефекта на реабсорбирания натрий и образува комплекс от метаболитни нарушения, лежащи в основата на клиничната картина на първичния хипералдостеронизъм.

Общата загуба на калий с изчерпване на вътреклетъчните му резерви води до универсална хипокалиемия, а екскрецията на хлор и заместването на калия вътре в клетките с натрий и водород допринасят за развитието на вътреклетъчна ацидоза и хипокалиемична, хипохлоремична извънклетъчна алкалоза.

Калиевият дефицит причинява функционални и структурни нарушения в органите и тъканите: дисталните бъбречни каналчета, гладките и набраздени мускули, както и централната и периферната нервна система. Патологичният ефект на хипокалиемията върху невромускулната възбудимост се утежнява от хипомагнезиемия, дължаща се на инхибиране на реабсорбцията на магнезий. Потискайки инсулиновата секреция, хипокалиемията намалява въглехидратния толеранс и, засягайки епитела на бъбречните каналчета, ги прави резистентни към ефектите на ADH. В този случай се нарушават редица бъбречни функции, предимно концентрационната им способност. Задържането на натрий причинява хиперволемия, потиска производството на ренин и ангиотензин II, повишава чувствителността на съдовата стена към различни ендогенни пресорни фактори и в крайна сметка допринася за развитието на артериална хипертония. При първичен хипералдостеронизъм, причинен както от аденом, така и от хиперплазия на надбъбречната кора, нивото на глюкокортикоидите, като правило, не надвишава нормата, дори в случаите, когато морфологичният субстрат на хиперсекрецията на алдостерон включва не само елементи на гломерулната зона, но и фасцикуларната зона. Различна картина се наблюдава при карциномите, които се характеризират със смесен интензивен хиперкортицизъм, а вариабилността на клиничния синдром се определя от преобладаването на определени хормони (глюко- или минералкортикоиди, андрогени). Наред с това, истинският първичен хипералдостеронизъм може да бъде причинен от силно диференциран рак на надбъбречната кора с нормално производство на глюкокортикоиди.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Патологична анатомия

Морфологично се разграничават поне 6 морфологични варианта на хипералдостеронизъм с ниски нива на ренин:

1. с аденом на надбъбречната кора в комбинация с атрофия на околната кора;
2. с аденом на надбъбречната кора в комбинация с хиперплазия на елементи от гломерулната и/или фасцикуларната и ретикуларната зони;
3. поради първичен рак на надбъбречната кора;
4. с множествена аденоматоза на кората;
5. с изолирана дифузна или фокална хиперплазия на гломерулната зона;
6. с нодуларна дифузно-нодуларна или дифузна хиперплазия на всички зони на кората.

Аденомите, от своя страна, имат разнообразни структури, както и промените в околната надбъбречна тъкан. Промените в надбъбречните жлези при пациенти с ненеопластични форми на нискоренинов хипералдостеронизъм се свеждат до дифузна или дифузно-нодуларна хиперплазия на една, две или всички зони на кората и/или до изразени явления на аденоматоза, при които фокалната хиперплазия е съпроводена с хипертрофия на клетките и техните ядра, увеличаване на съотношението ядро-плазма, повишена оксифилия на цитоплазмата и намаляване на съдържанието на липиди в нея. Хистохимично тези клетки се характеризират с висока активност на ензимите на стероидогенезата и намаляване на съдържанието на цитоплазмени липиди, главно поради холестеролови естери. Нодуларните образувания се образуват най-често във фасцикуларната зона, главно от елементи на външните ѝ части, които образуват псевдоацинарни или алвеоларни структури. Но клетките в нодуларните образувания имат същата функционална активност като клетките на околната кора. Хиперпластичните промени водят до 2-3-кратно увеличение на надбъбречната маса и хиперсекреция на алиостерон от двете надбъбречни жлези. Това се наблюдава при повече от 30% от пациентите с хипералдостеронизъм и нисък ARP. Причината за такава патология може да бъде алдостерон-стимулиращият фактор от хипофизен произход, изолиран при редица пациенти с първичен хипералдостеронизъм, въпреки че няма твърди доказателства за това.