Причини и патогенеза на генерализираната липодистрофия

Причината за генерализирания липодистрофичен синдром е неизвестна. Развитието на заболяването може да бъде провокирано от различни неблагоприятни фактори (инфекция, черепно-мозъчна травма, хирургична интервенция, бременност и раждане, различни видове стресови ситуации). В някои случаи причината за заболяването не може да бъде установена. Известни са случаи както на вроден, така и на придобит генерализиран липодистрофичен синдром. Заболяването се среща главно при жени и се проявява в повечето случаи преди 40-годишна възраст.

Повечето изследователи се придържат към „централната“ теория за произхода на генерализирания липодистрофичен синдром. Тази теория е убедително подкрепена от резултатите от серия научни изследвания, проведени през 1963-1972 г. от LH Louis et al. Тези автори изолират протеиново вещество от урината на пациенти, страдащи от генерализиран липодистрофичен синдром, което при системно приложение на опитни животни причинява клинична картина на заболяването, а при еднократно приложение на хора причинява хипертриглицеридемия, хипергликемия и хиперинсулинемия. Според авторите това вещество има изразен мастно-мобилизиращ ефект и е от хипофизен произход. Изолираното и пречистено вещество е изследвано с помощта на изоелектрично фокусиране. Установено е, че то не е идентично с нито един от известните хипофизни хормони, въпреки че има физикохимични свойства, подобни на тази група протеинови хормони. В следващите години тези изследвания откриват същото вещество в урината на някои пациенти със захарен диабет, в хипофизната жлеза на кучета и овце и накрая в аденохипофизата на здрави хора. За съжаление, количественото определяне на описания пептид при здрави хора, пациенти с диабет и пациенти със синдром на генерализирана липодистрофия не е проведено, така че към момента не може да се твърди, че прекомерното му съдържание в организма води до развитие на синдром на генерализирана липодистрофия. Аминокиселинната последователност на този пептид също остава неизследвана. Проучвания, проведени в нашия институт съвместно с Ю. М. Кеда, показаха, че плазмата на пациенти със синдром на генерализирана липодистрофия наистина има повишена липолитична активност, което говори в полза на наличието на фактор с мазнини-мобилизиращи свойства в кръвта на тези пациенти.

Прави се предположение за повишена секреция на растежен хормон при синдрома на генерализирана липодистрофия. Повечето изследователи обаче са установили нормално съдържание на STH в плазмата на пациентите. Проучване на хипофизните резерви на растежен хормон при пациенти със синдром на генерализирана липодистрофия, проведено в Института по експериментална ендокринология, не разкри никакви отклонения от нормата при нито една от изследваните жени. Следователно, смятаме, че количественото нарушение на секрецията на STH не участва в патогенезата на синдрома на генерализирана липодистрофия. В същото време въпросът за секрецията на растежен хормон с променени биологични свойства, както и въпросът за нарушението на метаболизма на STH, остават отворени. Известно е за съществуването на фрагмент от молекулата на човешкия растежен хормон, който има изразена мастно-мобилизираща активност, но е напълно лишен от растежно-стимулиращ ефект.

Заслужават внимание наскоро получените данни, че основните симптоми на генерализирана липодистрофия могат да бъдат причинени от употребата на α-протеазни инхибитори в клиничното лечение. Така, Sugg A. et al. показаха, че при употреба на тези лекарства при пациенти със СПИН се развива липодистрофия, хиперинсулинизъм и нарушения на въглехидратния метаболизъм, т.е. типична клинична картина на генерализирана липодистрофия. Механизмите на развитие на тези симптоми все още не са изяснени.

Редица изследователи предпочитат „периферната“ теория за генезиса на генерализираната липодистрофия. Липсата на подкожно отлагане на мазнини може да бъде свързана, според тях, с ензимен дефект - вродена липса на триглицеридни рецептори върху адипоцитите, и евентуално с други причини. Изглежда, че и двете теории не са взаимно изключващи се. Най-вероятно синдромът на генерализираната липодистрофия е хетерогенен, тъй като всяка причина, която причинява неспособността на адипоцитите да отлагат неутрални мазнини, автоматично води до развитие на липоатрофия, хиперлипидемия и компенсаторна хронична ендогенна хиперинсулинемия с последващо развитие на каскада от хормонални и метаболитни реакции, които формират клиничната картина на заболяването.

Патогенеза на генерализирана липодистрофия

В момента е известно малко за патогенезата на генерализирания липодистрофичен синдром. По неизвестни причини тялото губи способността си да натрупва неутрални мазнини в мастни депа, което води до развитие на генерализирана липоатрофия и значителна хиперлипидемия. В този случай липидите очевидно престават да бъдат енергиен субстрат, тяхното използване се забавя значително и черният дроб и стомашно-чревният тракт се превръщат в единствен път на елиминиране. Появяват се предпоставки за развитие на мастна чернодробна дистрофия. Хиперинсулинемията възниква вторично, за да се възстановят процесите на отлагане на неутрални мазнини в адипоцитите. Тази реакция обаче, като компенсаторна, не е в състояние да нормализира функционалната активност на мастната тъкан. В резултат на това кардиналните признаци на генерализирания липодистрофичен синдром - липодистрофия и хиперлипидемия - остават, а съпътстващата хиперинсулинемия се превръща от компенсаторен механизъм в своята противоположност, допринасяйки за ускоряване и увеличаване на липидния синтез в черния дроб. Състоянието се влошава от добавянето на инсулинова резистентност с последващо развитие на инсулинорезистентна хипергликемия.

Хроничната ендогенна хиперинсулинемия при генерализиран липодистрофичен синдром изглежда има сложен произход. Както показват проучвания, проведени при хора с умерена въглехидратна непоносимост, хиперинсулинемията се развива не само в резултат на прекомерно производство на инсулин от панкреатичните бета-клетки, но и в резултат на нарушен метаболизъм на този хормон. Обикновено 50-70% от инсулина се разрушава в черния дроб. Намалената функционална активност на чернодробната тъкан при генерализиран липодистрофичен синдром, дължаща се на нейната мастна дегенерация, води до намалено извличане на инсулин от хепатоцитите и повишено съдържание на инсулин в периферната кръв. Както е известно, определена част от разграждането на инсулина е рецепторно-медиирано и инсулиновите рецептори очевидно могат да бъдат резервоар на хормона, съдържащ се в плазмата. Следователно, известно намаляване на броя на инсулиновите рецептори или техния афинитет към инсулин, което се наблюдава при генерализиран липодистрофичен синдром, също може да допринесе за повишаване на концентрацията на хормона в кръвта.

Нашите наблюдения позволиха частично да се обясни развитието на редица клинични признаци при синдрома на генерализирана липодистрофия. Така, хипертрофията на скелетните мускули, умереният прогнатизъм, висцеромегалията, повторният растеж при някои пациенти в зряла възраст, прекомерното развитие на подкожна мастна тъкан там, където тя все още може да се отлага (в областта на лицето и шията при приблизително половината от нашите пациенти), характерни за това заболяване, могат да се обяснят, както бе отбелязано по-горе, с наличието на хронична ендогенна хиперинсулинемия. Инсулинът има изразена анаболна и известна растежна активност. Освен това има предположения за възможния ефект на излишния инсулин, циркулиращ в кръвта, върху специфични тъканни рецептори на инсулиноподобни растежни фактори, които имат химическа структура, подобна на инсулина. Получени са експериментални данни за кръстосаното взаимодействие на инсулин и инсулиноподобни растежни фактори със специфичните си рецептори.

В тази връзка, нашите наблюдения относно връзката между хиперинсулинемията и функционалното състояние на яйчниците, както и хиперинсулинемията и секрецията на пролактин, представляват интерес. Клинични проучвания, проведени в чужбина, са установили пряка връзка между нивото на тестостерон и съдържанието на инсулин в кръвта на жени с поликистоза на яйчниците. Същевременно има експериментални данни, показващи способността на инсулина да стимулира секрецията на андрогени от стромата на яйчниците и текалната тъкан при хора.

Трудовете на Е. И. Адаши и съавтори демонстрират моделиращата роля на инсулина по отношение на чувствителността на предната хипофизна жлеза към гонадотропин-освобождаващ хормон. Същите автори установяват директен стимулиращ ефект на инсулина върху лактотрофите и гонадотрофите на аденохипофизата. Съществуват и клинични данни за връзката между хиперсекрецията на пролактин и инсулин. Така, при жени с умерена хиперпролактинемия е установено достоверно повишаване на нивото на имунореактивен инсулин след хранене. Представените данни показват сложен генезис на хипоталамо-хипофизно-яйчниковите нарушения при генерализиран липодистрофичен синдром.

В. Г. Баранов и др. считат генерализирания липодистрофичен синдром за вид синдром на поликистозните яйчници. Отбелязвайки съществуващата тясна връзка между генерализирания липодистрофичен синдром и функционалното състояние на яйчниците, не можем да се съгласим с тази гледна точка. Синдромът на поликистозните яйчници при генерализирания липодистрофичен синдром е вторичен и очевидно се причинява от хиперинсулинемия. В литературата са описани редица синдроми на тежка инсулинова резистентност (които включват генерализирания липодистрофичен синдром), често съпроводени с овариална поликистоза. Фактът, че хиперандрогенната яйчникова дисфункция се развива само при някои пациенти със синдром на генерализирана липодистрофия, показва независимостта на синдрома на генерализирана липодистрофия като нозологична единица. Морфологичното изследване на яйчниците на пациенти със синдром на генерализирана липодистрофия, оперирани за овариална хиперандрогения, проведено от М. Е. Бронщайн, разкрива при тези пациенти изразена стромална текоматоза с характерни морфологични характеристики, които се срещат само при генерализирания липодистрофичен синдром. Следователно, според нас, би било правилно да не се разглежда генерализираният липодистрофичен синдром като вариант на синдрома на Щайн-Левентал, а напротив, да се разглежда хиперандрогенната яйчникова дисфункция, наблюдавана при генерализиран липодистрофичен синдром, като специфична форма на овариална поликистоза.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Патологична анатомия на генерализирана липодистрофия

По време на морфологично изследване на адипоцитите при пациенти със синдром на генерализирана липодистрофия, в зоните на липоатрофия са открити незрели мастни клетки. При трансплантация на тези клетки на здрави хора, трансплантираните адипоцити узряват и започват да функционират нормално, образувайки мастна тъкан. При синдром на генерализирана липодистрофия се наблюдават хипертрофия и хиперплазия на ендокринните жлези и вътрешните органи, истинска хипертрофия на скелетните мускули, удебеляване на ставния хрущял, капсулите и връзките.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]