Обща променлива имунна недостатъчност: симптоми, диагноза, лечение

Общата вариабилна имунна недостатъчност (ОВИД) е хетерогенна група заболявания, характеризиращи се с дефект в синтеза на антитела. Разпространението на ОВИД варира от 1:25 000 до 1:200 000, с равно съотношение между половете.

Патогенеза на общ вариабилен имунодефицит

Молекулярният дефект при повечето пациенти е неизвестен и тази група вероятно съчетава няколко образувания. Повечето случаи на CVID са спорадични, но са наблюдавани фамилни варианти, както и случаи на често срещан вариабилен имунен дефицит и селективен IgA дефицит в едно и също семейство, което предполага, че тези две заболявания може да са алелни варианти на една генна мутация.

Многобройни опити за откриване на генетичната основа на често срещания вариабилен имунодефицит доведоха до идентифицирането на първия дефект в тази група - мутация в гена за индуцируема костимулаторна молекула (ICOS), разположен на дългото рамо на хромозома 2. ICOS се експресира от активирани Т-лимфоцити и взаимодействието му с неговия лиганд върху В-лимфоцитите е необходимо за късната В-клетъчна диференциация и образуването на паметови В-клетки. Досега са описани девет пациенти с тази мутация.

Съвсем наскоро, при 17 пациенти с CVID (от 181 скринирани) беше открита мутация в гена TNFRSF13B, кодиращ трансмембранния активатор и модулатор на калция (TACI). TACI се експресира от B лимфоцити и е важен за тяхното взаимодействие с макрофагите и дендритните клетки.

Понастоящем, общият вариабилен имунен дефицит (CVID) се класифицира от експертите на СЗО като група имунодефицити с преобладаващо нарушение на производството на антитела, но са разкрити много данни, показващи увреждане на Т-лимфоцитите. По този начин, намаляването на производството на имуноглобулини вероятно е свързано с нарушение на Т-клетъчната регулация на техния синтез, т.е. CVID е в по-голяма степен комбиниран имунодефицит.

Лабораторни промени

Като правило, при често срещан вариабилен имунен дефицит, концентрациите на три основни класа имуноглобулини са намалени; възможно е намаляване само на два, например IgA и IgG или дори на един IgG. Всички пациенти имат нарушение на образуването на специфични антитела,

Броят на В-лимфоцитите при повечето пациенти не е променен, но те често имат незрял фенотип с ограничени хипермутации, както и намаляване на броя на паметните В-клетки.

Много пациенти имат Т-лимфопения, анормално съотношение CD4/CD8 (поради намаляване на CD4+ и увеличаване на CD8+) и ограничен Т-лимфоцитен репертоар. Лимфоцитната пролиферация и производството на IL-2 под влиянието на неспецифични и особено специфични митогени са значително нарушени при пациенти с CVID. Има данни за намаляване на експресията на CD40 лиганда от активираните Т-клетки и дефекти в предаването на сигнала чрез костимулиращите молекули CD40-CD40L и CD28-B7, което причинява нарушена В-клетъчна диференциация при някои пациенти с често срещан вариабилен имунен дефицит.

Значителна роля в развитието на каскада от клетъчни нарушения при общ вариабилен имунодефицит играе дефект в макрофагалната връзка, под формата на увеличаване на броя на моноцитите, съдържащи вътреклетъчен IL-12, което е свързано с увеличаване на броя на IFN-γ-позитивните Т-клетки. Този дисбаланс измества имунния отговор към Th1 тип и обяснява също неспособността на Т-клетките при общ вариабилен имунодефицит да образуват антиген-специфични клетки на паметта и склонността на пациентите да развиват хронично възпаление и грануломатозни усложнения.

Освен това, има данни за нарушено съзряване и диференциация на дендритните клетки, което води до нарушено представяне на антигена, необходимо за ефективното функциониране на Т-лимфоцитите.

Симптоми на общ вариабилен имунодефицит

Първите симптоми на често срещан вариабилен имунен дефицит могат да се появят на всяка възраст, обикновено често срещаният вариабилен имунен дефицит се диагностицира на възраст 20-40 години. При децата често срещаният вариабилен имунен дефицит дебютира в юношеска възраст, но не е изключена появата на първите симптоми в ранна възраст, както е при агамаглобулинемията.

Спектърът от клинични прояви, въз основа на които може да се подозира общ вариабилен имунодефицит, е много широк: при някои пациенти първите клинични прояви са повтарящи се пневмонии, при други - тромбоцитопенична пурпура, автоимунна хемолитична анемия или колит.

Инфекциозните усложнения на често срещания вариабилен имунодефицит са представени главно от бактериални лезии на дихателните и стомашно-чревните пътища, гноен менингит и ламблиоза. Пневмонията е една от най-честите прояви на често срещания вариабилен имунодефицит. Те често са съпроводени с образуване на бронхиектазии или склонност към хронифициране. В допълнение към баналните бактериални инфекции, могат да се развият и опортюнистични инфекции като пневмоцистна пневмония.

Пациентите с CVID са склонни към развитие на гноен артрит, причинен от микоплазми и уреаплазми. Септичният артрит често се развива при пациенти с CVID, които вече страдат от ревматоиден артрит. Описан е случай на септичен артрит на фона на генерализирана инфекция Penirittium marneffe, чието лечение с комбинация от противогъбична и заместителна терапия се е доказало като ефективно.

Вирусният хепатит (особено хепатит C) е тежък (понякога фатален) при общ вариабилен имунен дефицит, с изразени клинични и лабораторни отклонения, и бързо води до усложнения под формата на хроничен активен хепатит и може да рецидивира дори след чернодробна трансплантация. При CVID, инфекцията с Herpes simplex е често срещана и може да бъде тежка.

Пациентите с CVID, както и с други форми на хуморални дефекти, са силно чувствителни към ентеровируси. Ентеровирусният енцефаломиелит е изключително тежък и представлява сериозна заплаха за живота; възможни са ентеровирусен полиомиелит и дерматомиозитоподобни заболявания, лезии на кожата и лигавиците.

Други вируси също могат да причинят сериозни заболявания. Например, парвовирус B19 може да причини еритроидна аплазия.

В допълнение към инфекциозните белодробни лезии, при пациенти с CVID са описани и неказеозни грануломи, които имат много общо със саркоидозата. Асептични неказеозни и казеозни грануломи могат да се появят в белите дробове, кожата, черния дроб и далака. Причината за грануломатозното възпаление, което се среща в различни органи при пациенти с често срещан вариабилен имунен дефицит, вероятно е нарушение на Т-клетъчната регулация на активирането на макрофагите.

Автоимунните прояви са тежки и могат да определят прогнозата. Понякога автоимунните заболявания са първите клинични прояви на CVID: артрит, неспецифичен улцерозен колит и болест на Crohn, склерозиращ холангит, малабсорбция и ентеропатия, системен лупус еритематозус, нефрит, миозит, автоимунно белодробно заболяване под формата на лимфоиден интерстициален пневмонит, неутропения, тромбоцитопенична пурпура, хемолитична анемия, пернициозна анемия, тотална алопеция, ретинален васкулит. Един пациент може да развие няколко автоимунни синдрома едновременно, например: артрит, алопеция и цитопения или системен лупус еритематозус, а по-късно - ентеропатия и нефрит.

Гастроентерологичната патология заема значително място сред симптомите на често срещан вариабилен имунен дефицит. В 25% от случаите на често срещан вариабилен имунен дефицит се откриват гастроентерологични нарушения под формата на улцерозен колит, проктит и болест на Крон, нодуларна лимфоидна хиперплазия на червата, малабсорбция, ламблиоза, протеин-губеща ентеропатия, sprue-like синдром, кампилобактериоза и други по-редки синдроми. Наред с инфекциозните, автоимунните механизми на развитие на гастроентерологични лезии със сигурност играят съществена роля.

Пациентите с CVID имат значително повишена честота на злокачествени неоплазми, саркоидоподобни грануломи и незлокачествена лимфопролиферация. При общ вариабилен имунен дефицит често се открива не само уголемяване на периферни, но и на интраторакални лимфни възли. При анализ на честотата на злокачествените неоплазми, различни тумори са открити в 15% от случаите. Доказана е повишена честота на неходжкинови лимфоми и стомашни аденокарциноми; срещат се също ходжкинови лимфоми, рак на червата, рак на гърдата, рак на простатата и рак на яйчниците.

Диагноза на общ вариабилен имунодефицит

Тъй като потвърдителни молекулярно-генетични изследвания не са налични в повечето случаи на често срещан вариабилен имунодефицит, е особено важно да се изключат други причини за хипогамаглобулинемия.

Въз основа на критериите на Европейското дружество за изследване на имунодефицитите (ESID), диагнозата на общ вариабилен имунодефицит е много вероятна при значително понижение (повече от 2 стандартни отклонения от медианата) на два или три основни имуноглобулинови изотипа (IgA, IgG, IgM) при индивиди от двата пола в комбинация с една от следните характеристики:

• начало на имунодефицит на възраст над 2 години;
• липса на изохемаглутинини и/или слаб отговор на ваксини;
• Трябва да се изключат други добре известни причини за агамаглобулинемия.

Лечение на общ вариабилен имунодефицит

Както и при други хуморални дефекти, основата на лечението на често срещан вариабилен имунен дефицит е имуноглобулиновата заместителна терапия. В повечето случаи обаче тя не предотвратява всички инфекциозни проблеми и затова много пациенти се нуждаят от профилактична антибактериална терапия. Кортикостероидите се използват при лечението на грануломатозно заболяване. При лечението на автоимунна и туморна патология се използват протоколи, подходящи за заболяването. Трансплантация на хемопоетични стволови клетки при често срещан вариабилен имунен дефицит не се извършва.

Прогноза

При провеждане на заместителна и антибактериална терапия, средната възраст на смърт при пациенти с често срещан вариабилен имунен дефицит, според едно проучване, е 42 години. Основните причини за смърт са тумори и хронични белодробни заболявания.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]