Неутропения (агранулоцитоза, гранулоцитопения)

Неутропенията (агранулоцитоза, гранулоцитопения) е намаление на броя на неутрофилите в кръвта (гранулоцити). При тежка неутропения се увеличава рискът и тежестта на бактериалните и гъбичните инфекции. Симптомите на инфекцията могат да бъдат имплицитни, но треска се проявява при най-сериозни инфекции. Диагнозата се определя чрез преброяване на броя на левкоцитите, но също така е необходимо да се определи причината за неутропенията. Наличието на треска предполага наличието на инфекция и необходимостта от емпирично приложение на антибиотици с широк спектър на действие. Лечението с гранулоцит-макрофаг-стимулиращ фактор или гранулоцит-стимулиращ фактор е ефективно в повечето случаи.

Неутрофилите са основният защитен фактор на организма срещу бактериални и гъбични инфекции. При неутропения възпалителният отговор на организма към този тип инфекция е неефективен. Долната граница на нормалното ниво на неутрофилите (общият брой на сегментираните и родовите неутрофили) при хората от бялата раса е 1500 / μl, малко по-ниска при хората от черната раса (около 1200 / μl).

Тежестта на неутропенията се свързва с относителния риск от развитие на инфекция и се разпределя както следва: лека (1000-1500 / μl), умерена (500-1000 / μl) и тежка (<500 / μl). Чрез намаляване броя на неутрофилите под 500 / μl, ендогенната микробна флора (например, устната кухина или стомашно-чревния тракт) може да предизвика развитие на инфекция. Ако неитрофилите намалят до по-малко от 200 / μl, може да няма възпалителен отговор. Остра тежка неутропения, особено при наличието на съпътстващи фактори (например, рак), също влияе неблагоприятно на имунната система, предразполага към развитието на преходна фатална инфекция. Целостта на кожата и лигавиците, кръвоснабдяването на тъканите и енергийният статус на пациента влияят на риска от развитие на инфекциозни усложнения. Най-честите инфекциозни усложнения при пациенти с дълбока неутропения са възпаление на подкожната тъкан, абсцес на черния дроб, фурункулоза и септицемия. Наличието на катетри в съдовете, местата на пункция са допълнителен рисков фактор за развитието на инфекции, сред които най-честите патогени са коагулазо-отрицателни стафилококи и Staphylococcus aureus. Често има стоматит, гингивит, парапроктит, колит, синузит, паронихия, среден отит. Пациенти с продължителна неутропения след трансплантация на костен мозък или химиотерапия, както и получаване на големи дози глюкокортикоиди са предразположени към развитие на гъбични инфекции.

[1], [2], [3]

Причини за неутропения

Острата неутропения (образувана в продължение на няколко часа или дни) може да се развие в резултат на бърза консумация, унищожаване или увреждане на производството на нитрофили. Хроничната неутропения (продължила месеци и години) обикновено се дължи на намаляване на клетъчното производство или прекомерно секвестрация в далака. Неутропенията може да се класифицира като първична в присъствието на вътрешен дефицит на миелоидни клетки в костния мозък или като вторична (поради влиянието на външни фактори върху миелоидните клетки на костния мозък).

[4], [5]

Неутропения, дължаща се на вътрешен дефект на узряването на костния мозък на миелоидни клетки или техните прекурсори

Този вид неутропения се среща рядко. Цикличната неутропения е рядко срещано вродено гранулоцитопоетично заболяване, предавано по аутосомно доминантния начин. Характеризира се с редовни периодични колебания в броя на периферните нитрофили. Средният период на колебание е 21 + 3 дни.

Тежка вродена неутропения (синдром на Костман) е рядко заболяване, спорадично проявено и характеризиращо се с нарушено миелоидно съзряване в костния мозък в стадия на промиелоцита, което води до намаляване на абсолютния брой на нитрофили под 200 / μl.

Хроничната идиопатична неутропения е група от редки и в момента неразбираеми заболявания, включващи стволови клетки, извършени в миелоидна посока на развитие; не са засегнати еритроцитни и тромбоцитни растения. Слезката не се увеличава. Хроничната доброкачествена неутропения е един от подтиповете на хронична идиопатична неутропения, при която останалите функции на имунната система остават непроменени, дори ако броят на нитрофилите е по-малък от 200 / μl, сериозни инфекции обикновено не се появяват, вероятно защото в резултат на инфекция понякога се произвежда адекватен брой нитрофили.

Неутропенията може да бъде резултат и от недостатъчност на костния мозък при редки синдроми (например, вродена дискератоза, тип I гликогеноза, синдром на Shwachman-Diamond, Chediak-Higashi). Неутропенията е характерна черта на миелодисплазия (при която тя може да бъде придружена от мегалобластоидни промени в костния мозък), апластична анемия и може да се появи с дисгамаглобулинемия и пароксизмална нощна хемоглобинурия.

[6], [7], [8], [9], [10]

Симптоми на агранулоцитоза

Неутропенията не се появява, докато инфекцията не се присъедини. Треска често е единственият признак на инфекция. Могат да се развият локални симптоми, но често са фини. При пациенти с лекарствено-индуцирана неутропения, причинена от свръхчувствителност, повишена температура, обрив, може да се открие лимфаденопатия.

Някои пациенти с хронична доброкачествена неутропения и брой на неутрофилите под 200 / µL може да нямат сериозни инфекции. Пациенти с циклична неутропения или тежка вродена неутропения често имат перорални улцерации, стоматит, фарингит и разширяване на лимфните възли по време на период на тежка хронична неутропения. Често има пневмония и септицемия.

[11], [12], [13], [14], [15]

Класификация на неутропенията

Категория на класификация	Етиология
Неутропения, дължаща се на вътрешен дефицит на узряване на костния мозък на миелоидни клетки или на техните прекурсори	Апластична анемия. Хронична идиопатична невропропения, включително доброкачествена неутропения. Циклична неутропения. Миелодисплазия. Неутропения, свързана с дисгамаглобулинемия. Пароксизмална нощна хемоглобинурия. Тежка вродена неитропения (синдром на Костман). Синдром-свързана неутропения. (например, вродена дискератоза, гликогеноза тип 1В, синдром на Schwachman-Diamond)
Вторична неутропения	Алкохолизмът. Автоимунна неутропения, включително хронична вторична неутропения при СПИН. Замяна на костен мозък при рак, миелофиброза (например поради гранулом), болест на Гоше. Цитотоксична химиотерапия или радиация. Индуцирана от лекарства неутропения. Витамин В 12 или дефицит на фолиева киселина. Хиперспленизъм. Инфекция. Т-лимфопролиферативно заболяване

[16],

Вторична неутропения

Вторичната невропения може да е резултат от употребата на някои лекарства, инфилтрация на костен мозък или заместване, инфекции или имунни отговори.

Индуцираната с лекарства неутропения е най-честата причина за неутропения, при която производството на неутрофили може да намалее в резултат на токсичност, идиосинкразия, свръхчувствителност или повишено разрушаване на неутрофили в периферната кръв чрез имунни механизми. При токсичния механизъм на неутропения има дозо-зависим ефект в отговор на приема на лекарства (например, когато се използват фенотиазини). Реакцията на идиосинкразия се случва непредсказуемо и е възможна с използването на широка гама от лекарства, включително алтернативни лекарства, както и екстракти и токсини. Реакцията на свръхчувствителност е рядко явление и понякога се появява, когато се използват антиконвулсанти (например, фенитоин, фенобарбитал). Тези реакции могат да продължат няколко дни, месеци или години. Често, хепатит, нефрит, пневмония или апластична анемия са придружени от неутропения, предизвикана от реакция на свръхчувствителност. Невротропията, предизвикана от имунната субстанция, се появява, когато се използват лекарства, които имат хаптенови свойства и стимулират образуването на антитела и обикновено трае около 1 седмица след края на лечението. Такива лекарства като аминопирин, пропилтиоурацил, пеницилини или други антибиотици причиняват имунна неутропения. Тежката доза-зависима неитропия се очаква да се прояви след употребата на цитотоксични противоракови лекарства или лъчева терапия, които инхибират хемопоезата на костния мозък. Неутропения, причинена от неефективно хематопоеза може да възникне на мегалобластна анемия, причинена от недостиг на витамин В ₁₂ и фолиева киселина. Макроцитарната анемия и понякога тромбоцитопенията обикновено се развиват едновременно.

Инфилтрацията на костен мозък при левкемия, множествен миелом, лимфом или метастази на солидни тумори (например, рак на гърдата, рак на простатата) може да повлияе на производството на неутрофили. Тумор-индуцираната миелофиброза може допълнително да засили неутропенията. Миелофиброза може да се появи и при грануломатозни инфекции, болест на Гоше и лъчева терапия. Всяка причина за хиперспленизъм може да доведе до умерена неутропения, тромбоцитопения и анемия.

Инфекциите могат да причинят неутропения, увреждане на производството на неутрофили или предизвикване на имунна деструкция или бърза консумация на неутрофили. Сепсисът е най-сериозната причина за неутропения. Неутропенията, която се проявява с типични детски вирусни инфекции, се развива през първите 1-2 дни и може да продължи от 3 до 8 дни. Преходната неутропения може да е резултат от вирусна или ендотоксин-индуцирана преразпределение на неутрофили от циркулация в местния басейн. Алкохолът може да допринесе за развитието на неутропения чрез инхибиране на неутрофилния отговор на костния мозък по време на инфекции (например пневмококова пневмония).

Хроничната вторична неутропения често съпътства ХИВ, тъй като има увреждане на производството и увеличаване на разрушаването на неутрофили от антитела. Автоимунната неутропения може да бъде остра, хронична или епизодична. Антителата могат да бъдат насочени срещу самите неутрофили или предшественици на костен мозък. Повечето пациенти с автоимунна неутропения имат автоимунни или лимфопролиферативни заболявания (например SLE, синдром на Felty).

[17], [18], [19], [20], [21], [22]

Диагностика на неутропения

Има съмнения за неутропения при пациенти с чести, тежки или необичайни инфекции, или при пациенти с рискови фактори за развитие на неутропения (например, получаващи цитотоксична или лъчева терапия). Диагнозата се потвърждава след извършване на пълна кръвна картина.

Приоритет е да се потвърди наличието на инфекция. Тъй като инфекцията може да има фини признаци, е необходимо систематично изследване на най-често засегнатите области: лигавиците на храносмилателния тракт (устата, фаринкса, ануса), белите дробове, стомаха, уретрата, кожата и ноктите, местата за венепункция и съдовата катетеризация.

При остра неутропения е необходима бърза лабораторна оценка. При пациенти с фебрилна температура, кръвните култури трябва да се провеждат за бактериални и гъбични култури поне 2 пъти; в присъствието на венозен катетър, кръвта за засяване се взема от катетъра и отделно от периферната вена. При постоянен или хроничен дренаж се изисква материал за микробиологично отглеждане на атипични микобактерии и гъбички. Материали за цитологично и микробиологично изследване се вземат от кожни лезии. При всички пациенти се извършва анализ на урината, култура на урина, белодробна рентгенография. При наличие на диария, фекалиите трябва да се изследват за патогенни ентеробактерии и токсини Clostridium difficile.

Ако има симптоми или признаци на синузит (например, позиционно главоболие, болка в горната челюст или горните зъби, подуване на лицето, секрет от носа), може да бъде полезна рентгенография или компютърна томография.

Следващата стъпка е да се определи причината за неутропенията. Проучва се анамнеза: какви лекарства или други лекарства и евентуално отрови са взети от пациента. Пациентът се изследва за спленомегалия или признаци на други заболявания (например артрит, лимфаденопатия).

Откриването на антинеутрофилни антитела предполага наличието на имунна неутропения. Пациентите с риск от развитие на дефицит на витамин В ₁₂ и фолиева киселина определят нивата в кръвта. Най-важното е изследването на костния мозък, което определя дали неутропенията се дължи на намаляване на производството на неутрофили или е вторична по природа и се причинява от повишено разрушаване или консумация на клетки (установяване на нормално или повишено ниво на образуване на неутрофили). Изследването на костния мозък може също да показва специфична причина за неутропения (например апластична анемия, миелофиброза, левкемия). Провеждат се допълнителни изследвания на костния мозък (например, цитогенетичен анализ, специално оцветяване и проточна цитометрия за диагностика на левкемия, други онкологични заболявания и инфекции). При наличие на хронична неутропения от детството, повтарящи се епизоди на треска и хроничен гингивит в историята, броят на левкоцитите с левкоцитна формула 3 пъти седмично в продължение на 6 седмици е необходим за определяне на възможното наличие на циклична неутропения. В същото време се определя броят на тромбоцитите и ретикулоцитите. Нивата на еозинофили, ретикулоцити и тромбоцити често се променят синхронно с нивото на неутрофилите, докато моноцитите и лимфоцитите могат да имат различен цикъл. Провеждането на други проучвания за определяне на причината за неутропенията зависи от очакваната диагноза. Диференциалната диагноза между неутропения, причинена от употребата на определени антибиотици и инфекция, може да бъде доста трудна. Нивото на белите кръвни клетки преди началото на антибиотичната терапия обикновено отразява промените в кръвта, причинени от инфекцията. Ако по време на лечението с лекарство, способно да предизвика неутропения (например хлорамфеникол), се развие неутропения, често е полезно преминаването към алтернативен антибиотик.

[23], [24]

Лечение агранулоцитоза

Лечение на остра неутропения

Ако се подозира инфекция, лечението трябва да започне незабавно. В случаите на откриване на повишена температура или хипотония се предполага наличието на сериозна инфекция и се предписват големи дози антибиотици с широк спектър на действие съгласно емпиричната схема. Изборът на антибиотици се основава на наличието на най-вероятните инфекциозни микроорганизми, антимикробната чувствителност и потенциалната токсичност на режима. Поради риска от развитие на резистентност, ванкомицин се използва само с предполагаемата резистентност на грампозитивните микроорганизми към други лекарства. В присъствието на постоянен венозен катетър, той обикновено не се отстранява, дори ако има съмнение или доказана бактериемия, но целесъобразността на екстракцията му трябва да се има предвид при наличието на такива патогени като S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp, или в постоянно позитивни кръвни култури, въпреки адекватна антибиотична терапия. Коагулазо-отрицателните стафилококови инфекции обикновено са добре лекувани с антимикробна терапия.

Ако има положителна бактериална култура, се избира антибиотична терапия в съответствие с тестовете за чувствителност на микроорганизми. Ако пациентът има положителна тенденция в рамките на 72 часа, антибиотичната терапия продължава поне 7 дни, докато не изчезнат оплаквания и симптоми на инфекция. При преходна неутропения (например след миелосупресивна терапия), антибиотичната терапия обикновено продължава, докато броят на неутрофилите надвишава 500 μl; въпреки това, прекъсването на антимикробната терапия може да бъде обсъдено при отделни пациенти с персистираща неутропения, особено при разрешаване на симптомите и признаците на възпаление и с отрицателни резултати от бактериалната култура.

Ако температурата продължава повече от 72 часа, въпреки антибиотичната терапия, се препоръчва небактериална причина за треска, инфекция с устойчив тип микроорганизми, суперинфекция с два бактериални типа, недостатъчни серумни или тъканни нива на антибиотици или локализирана инфекция, като абсцес. Пациенти с неутропения и персистираща треска трябва да се изследват на всеки 2-4 дни с външен преглед, бактериална култура и рентгенография на гръдния кош. С подобряването на състоянието на пациента, с изключение на треската, началният режим на антибиотици може да бъде продължен. Когато състоянието на пациента се влоши, се обмисля алтернативен антибактериален режим.

Наличието на гъбична инфекция е най-вероятната причина за запазване на температурата и влошаване на състоянието на пациента. Антимикотична терапия (например, итраконазол, вориконазол, амфотерицин, флуконазол) се добавя емпирично, с необяснима персистираност след 4 дни антибиотична терапия с широк спектър на действие. Когато треска продължава след 3 седмици емпирична терапия (включително 2 седмици на противогъбична терапия) и когато неутропенията е преустановена, се обсъжда въпросът за преустановяване на всички антибактериални лекарства и преразглеждане на причината за повишаване на температурата.

Профилактичното приложение на антибиотици при пациенти с невротропия и без треска остава спорно. Триметоприм-сулфаметоксазол (TMP-SMX) осигурява профилактика на пневмония, причинена от Pneumcystis jiroveci (бивша P. Carinii) при пациенти с нитропения и с нарушен клетъчен имунитет. Освен това, TMP-SMX предотвратява развитието на бактериални инфекции при пациенти, които се очаква да развият дълбока неутропения за повече от 1 седмица. Недостатъкът на TMP-SMX е развитието на странични ефекти, потенциално миелосупресивно действие, развитието на резистентни бактерии, кандидоза на устната кухина. По време на неутропения не се препоръчва рутинна профилактика с противогъбични средства, но при пациенти с висок риск от развитие на гъбична инфекция (например, след трансплантация на костен мозък и след приемане на високи дози глюкокортикоиди) може да бъде полезна.

Миелоидните фактори на растежа [гранулоцит-макрофаг-колония-стимулиращ фактор (GM-CSF) и гранулоцит-колония-стимулиращ фактор (G-CSF)] сега се използват широко за повишаване на нивото на неутрофилите и предотвратяване на инфекции при пациенти с тежка неутропения (например, след трансплантация на костен мозък и интензивна химиотерапия). Това са скъпи лекарства. Въпреки това, ако рискът от развитие на фебрилна неутропения е> 30%, се посочва предписването на растежни фактори (преценено, когато броят на неутрофилите е <500 / μl, наличието на инфекции по време на предишни курсове на химиотерапия, наличието на съпътстващи заболявания или възраст> 75 години). Като цяло, най-големият клиничен ефект се постига, когато се предписват растежни фактори в рамките на 24 часа след завършване на химиотерапията. Миелоидни растежни фактори са показани при пациенти с неврофения, причинени от развитието на идиосинкразия на лекарствата, особено ако се очаква забавяне на възстановяването. Дозата на G-CSF е 5 μg / kg подкожно 1 път на ден; за GM-CSF 250 µg / m ² подкожно 1 път на ден.

Глюкокортикоидите, анаболните стероиди и витамините не стимулират производството на неутрофили, но могат да повлияят на тяхното разпространение и унищожаване. Ако подозирате развитието на остра неутропения в отговор на лекарство или токсин, всички потенциални алергени се отменят.

Изплакването с физиологичен разтвор или водороден пероксид на всеки няколко часа, хапчета за болка (бензокаин 15 mg след 3 или 4 часа) или изплакване с хлорхексидин (1% разтвор) 3 или 4 пъти на ден облекчават дискомфорта, причинен от стоматит или язви в устата и гърлото. Кандидоза на устната кухина или хранопровода се лекува с нистатин (400 000-600 000 IU орално иригация или поглъщане с езофагит) или системна употреба на противогъбични средства (например флуконазол). По време на стоматит или езофагит е необходима нежна, течна диета, за да се сведе до минимум дискомфортът.

Лечение на хронична неутропения

Производството на неутрофили с вродена циклична или идиопатична неутропения може да бъде усилено чрез предписване на G-CSF в доза от 1 до 10 ug / kg sc дневно. Ефектът може да бъде подкрепен чрез предписване дневно или през ден за G-CSF в продължение на няколко месеца или години. Пациенти с възпаление на устата и фаринкса (дори в малка степен), треска, други бактериални инфекции трябва да получат подходящи антибиотици. Дългосрочното приложение на G-CSF може да се използва при други пациенти с хронична неутропения, включително миелодисплазия, HIV и автоимунни заболявания. Като цяло нивата на неутрофилите се повишават, въпреки че клиничната ефикасност не е достатъчно ясна, особено при пациенти, които нямат тежка неутропения. При пациенти с автоимунна неутропения или след трансплантация на органи, прилагането на циклоспорин може да бъде ефективно.

При някои пациенти с повишено разрушаване на неутрофилите, причинено от автоимунни заболявания, глюкокортикоидите (обикновено преднизолон в доза 0,5-1,0 mg / kg перорално веднъж дневно) повишават нивото на неутрофилите в кръвта. Това увеличение често може да бъде подкрепено от назначаването на G-CSF през ден.

Спленектомията повишава нивото на неутрофилите при някои пациенти със спленомегалия и секвестрация на неутрофили в далака (например, синдром на Фелти, космато-клетъчна левкемия). Въпреки това, спленектомията не се препоръчва при пациенти с тежка неутропения (<500 / µl) и тежки възпалителни процеси, тъй като тази процедура води до развитие на инфекциозни усложнения с капсулирани микроорганизми.