Лекарства и черен дроб

Взаимодействието между лекарствата и черния дроб може да се раздели на три аспекта:

1. влиянието на чернодробните заболявания върху лекарствения метаболизъм,
2. токсични ефекти на лекарствата върху черния дроб и
3. лекарствен метаболизъм в черния дроб. Броят на възможните взаимодействия е огромен.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Влиянието на чернодробните заболявания върху лекарствения метаболизъм

Чернодробните заболявания могат да имат сложен ефект върху елиминирането, биотрансформацията и фармакокинетиката на лекарствата. Тези ефекти включват различни патогенетични фактори: чревна абсорбция, свързване с плазмените протеини, скорост на чернодробно елиминиране, интрахепатален кръвен поток и портосистемно шунтиране, жлъчна секреция, хепатоентерична циркулация и бъбречен клирънс. Крайният ефект на лекарството е непредсказуем и не корелира с естеството на чернодробното увреждане, неговата тежест или резултатите от чернодробните лабораторни изследвания. Поради това няма общи правила, регулиращи промените в дозировката на лекарствата при пациенти с чернодробно заболяване.

Клиничният ефект може да се промени независимо от бионаличността на лекарството, особено при хронично чернодробно заболяване; например, чувствителността на мозъка към опиати и успокоителни често е повишена при пациенти с хронично чернодробно заболяване; по този начин, относително ниските дози на тези лекарства могат да ускорят развитието на енцефалопатия при пациенти с цироза. Механизмът на този ефект може да се дължи на промени в лекарствените рецептори в мозъка.

Лекарствено-индуцирано увреждане на черния дроб

Механизмите, лежащи в основата на лекарствено-индуцираното чернодробно увреждане, са сложни и често слабо разбрани. Някои лекарства са директно токсични, с чести токсични ефекти, с начало на действие в рамките на няколко часа след прилагане и с дозозависима токсичност. Други лекарства рядко причиняват проблеми и само при чувствителни индивиди; чернодробното увреждане обикновено настъпва в рамките на няколко седмици след прилагане, но понякога може да се забави с месеци. Тези увреждания са независими от дозата. Такива реакции рядко са алергични по природа; по-точно е да се считат за идиосинкратични. Разграничението между директна токсичност и идиосинкразия може да не винаги е ясно; например, някои лекарства, чиито токсични ефекти първоначално се дължат на свръхчувствителност, могат да увредят клетъчните мембрани чрез директното токсично действие на междинните метаболити.

Въпреки че понастоящем няма класификационна система за лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане, могат да се разграничат остри реакции (хепатоцелуларна некроза), холестаза (със или без възпаление) и смесени реакции. Някои лекарства могат да причинят хронично увреждане, което в редки случаи води до растеж на тумора.

Чести реакции към хепатотоксични лекарства

Подготовка	Реакция
Парацетамол	Остра директна хепатоцелуларна токсичност; хронична токсичност
Алопуринол	Различни остри реакции
Бяла гъба (Amanita)	Остра директна хепатоцелуларна токсичност
Аминосалицилова киселина	Различни остри реакции
Амиодарон	Хронична токсичност
Антибиотици	Различни остри реакции
Противотуморни лекарства	Смесени остри реакции
Арсенови производни	Хронична токсичност
Аспирин	Различни остри реакции
C-17-алкилирани стероиди	Остра холестаза, стероиден тип
Хлорпропамид	Остра холестаза, фенотиазинов тип
Диклофенак	Остра идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност
Еритромицин естолат	Остра холестаза, фенотиазинов тип
Халотан (анестетик)	Остра идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност
Противотуморни средства за чернодробно приложение за интраартериално приложение	Хронична токсичност
Инхибитори на HMGCoA редуктазата	Различни остри реакции
Въглехидрати	Остра директна хепатоцелуларна токсичност
Индометацин	Остра идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност
Желязо	Остра директна хепатоцелуларна токсичност
Изониазид	Остра идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност; хронична токсичност
Метотрексат	Хронична токсичност
Метилдопа	Остра идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност; хронична токсичност
Метилтестостерон	Остра холестаза, стероиден тип
Инхибитори на моноаминооксидазата	Остра идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност; хронична токсичност
Никотинова киселина	Хронична токсичност
Нитрофурантоин	Хронична токсичност
Фенотиазини (напр. хлорпромазин)	Остра холестаза, фенотиазинов тип; хронична токсичност
Фенилбутазон	Остра холестаза, фенотиазинов тип
Фенитоин	Остра идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност
Фосфор	Остра директна хепатоцелуларна токсичност
Пропилтиоурацил	Остра идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност
Хинидин	Смесени остри реакции
Сулфонамиди	Смесени остри реакции
Тетрациклин, високи дози интравенозно	Остра директна хепатоцелуларна токсичност
Трициклични антидепресанти	Остра холестаза, фенотиазинов тип
Валпроат	Различни остри реакции
Витамин А	Хронична токсичност
Орални контрацептиви	Остра холестаза, стероиден тип

Хепатоцелуларна некроза

Според механизма на развитие, хепатоцелуларната некроза може да бъде свързана с директно токсично действие и идиосинкразия, въпреки че това разграничение е донякъде изкуствено. Основният симптом е повишаване на нивото на аминотрансферазите, често до изключително високи стойности. Пациенти с лека или умерена хепатоцелуларна некроза могат да развият клинични прояви на хепатит (напр. жълтеница, неразположение). Тежката некроза може да се прояви като фулминантен хепатит (напр. чернодробна недостатъчност, портосистемна енцефалопатия).

Директна токсичност. Повечето лекарства с директно хепатотоксично действие причиняват дозозависима чернодробна некроза; други органи (напр. бъбреци) също често са засегнати.

Директната хепатотоксичност от предписаните лекарства може да бъде предотвратена или сведена до минимум чрез стриктно спазване на препоръките за максимална доза и наблюдение на състоянието на пациента. Отравянето с директни хепатотоксини (напр. парацетамол, железни препарати, деаффект) често води до гастроентерит в рамките на няколко часа. Въпреки това, увреждането на черния дроб може да не стане очевидно до 1-4 дни по-късно. Употребата на кокаин понякога причинява остра хепатоцелуларна некроза, вероятно поради развитието на хепатоцелуларна исхемия.

Идиосинкразия. Лекарствата могат да причинят остра хепатоцелуларна некроза, която е трудно да се разграничи от вирусен хепатит дори хистологично. Механизмите на нейното развитие не са напълно изяснени и вероятно са различни за различните лекарства. Изониазид и халотан са проучени най-задълбочено.

Механизмът на редкия халотан-индуциран хепатит е неясен, но може да включва образуване на реактивни междинни продукти, клетъчна хипоксия, липидна пероксидация и автоимунно увреждане. Рисковите фактори включват затлъстяване (вероятно поради отлагане на халотанови метаболити в мастната тъкан) и многократни анестезии за относително кратки периоди от време. Хепатитът обикновено се развива няколко дни (до 2 седмици) след прилагане на лекарството, проявява се с треска и често е тежък. Понякога се наблюдава еозинофилия или кожен обрив. Смъртността достига 20-40%, ако се развие тежка жълтеница, но оцелелите обикновено се възстановяват напълно. Метоксифлуран и енфлуран, анестетици, подобни на халотана, могат да причинят същия синдром.

Холестаза

Много лекарства причиняват предимно холестатична реакция. Патогенезата не е напълно изяснена, но поне клинично и хистологично се разграничават две форми на холестаза - фенотиазинов и стероиден тип. Диагностичното изследване обикновено включва неинвазивно инструментално изследване за изключване на билиарна обструкция. Допълнителни изследвания (напр. магнитно-резонансна холангиопанкреатография, ERCP, чернодробна биопсия) са необходими само ако холестазата персистира въпреки спирането на лекарството.

Холестазата от фенотиазинов тип е перипортална възпалителна реакция. Имунологичните механизми се подкрепят от промени като периодична еозинофилия или други прояви на свръхчувствителност, но е възможно и токсично увреждане на чернодробните канали. Този тип холестаза се среща при приблизително 1% от пациентите, приемащи хлорпромазин, и по-рядко с други фенотиазини. Холестазата обикновено е остра и е съпроводена с треска и високи нива на аминотрансферази и алкална фосфатаза. Диференциалната диагноза на холестазата и екстрахепаталната обструкция може да бъде трудна, дори въз основа на чернодробна биопсия. Прекратяването на приема на лекарството обикновено води до пълно разрешаване на процеса, въпреки че в редки случаи е възможно прогресиране на хроничната холестаза с фиброза. Холестаза с подобни клинични прояви се причинява от трициклични антидепресанти, хлорпропамид, фенилбутазон, еритромицин естолат и много други; Възможността за хронично чернодробно увреждане обаче не е напълно установена.

Стероидният тип холестаза е резултат от засилване на физиологичния ефект на половите хормони върху образуването на жлъчка, а не от имунологична чувствителност или цитотоксични ефекти върху клетъчните мембрани. Възможно е да са замесени увреждане на отделителните канали, дисфункция на микрофиламентите, променена мембранна флуидност и генетични фактори. Хепатоцелуларното възпаление може да бъде леко или да липсва. Честотата варира в различните страни, но е средно 1–2% при жени, приемащи орални контрацептиви. Началото на холестазата е постепенно и асимптоматично. Нивата на алкална фосфатаза са повишени, но нивата на аминотрансферазите обикновено не са много високи, а чернодробната биопсия показва само централна жлъчна стаза с малко портално или хепатоцелуларно засягане. В повечето случаи настъпва пълно обръщане на холестазата след спиране на лекарството, но е възможно и по-продължително протичане.

Холестазата по време на бременност е тясно свързана със стероидно-индуцираната холестаза. Жените с холестаза по време на бременност могат впоследствие да развият холестаза, когато използват орални контрацептиви и обратно.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Различни остри реакции

Някои лекарства причиняват смесени форми на чернодробна дисфункция, грануломатозни реакции (напр. хинидин, алопуринол, сулфонамиди) или различни видове чернодробни увреждания, които са трудни за класифициране. Инхибиторите на HMGCoA редуктазата (статини) причиняват субклинично повишаване на аминотрансферазите при 1% до 2% от пациентите, въпреки че клинично значимото чернодробно увреждане е рядко. Много антинеопластични средства също причиняват чернодробно увреждане; механизмите на чернодробно увреждане са разнообразни.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Хронични чернодробни заболявания

Някои лекарства могат да причинят хронично чернодробно заболяване. Изониазид, метилдопа и нитрофурантоин могат да причинят хроничен хепатит. При липса на фиброза обикновено настъпва обратимост. Заболяването може да започне остро или коварно. Може да прогресира до цироза. Рядко е съобщавана хистологична картина, подобна на хроничен хепатит със склероза, при пациенти, приемащи парацетамол дълго време в ниски дози, напр. 3 g дневно, въпреки че обикновено се използват по-високи дози. Злоупотребяващите с алкохол са по-склонни към хронично чернодробно заболяване, възможността за което трябва да се има предвид, когато случайно се открият необичайно високи нива на аминотрансферази, особено AST (повишаващи се до повече от 300 IU само при алкохолен хепатит). Амиодарон понякога причинява хронично чернодробно заболяване с телца на Малори и хистологични характеристики, наподобяващи алкохолно чернодробно заболяване; патогенезата се основава на фосфолипидоза на клетъчните мембрани.

Синдром, подобен на склерозиращ холангит, може да се развие при интраартериална чернодробна химиотерапия, особено с флоксуридин. Пациентите, получаващи дългосрочно метотрексат (обикновено за псориазис или ревматоиден артрит), могат коварно да развият прогресивна чернодробна фиброза, особено при злоупотреба с алкохол или ежедневно приложение на лекарства; чернодробните функционални тестове често не показват забележими резултати и е необходима чернодробна биопсия. Въпреки че индуцираната от метотрексат фиброза рядко е клинично очевидна, повечето автори препоръчват чернодробна биопсия, когато общата доза на лекарството достигне 1,5–2 g и понякога след завършване на лечението на основното заболяване. Нециротичната чернодробна фиброза, която може да доведе до портална хипертония, може да е резултат от употребата на лекарства, съдържащи арсен, прекомерни дози витамин А (напр. повече от 15 000 IU/ден в продължение на няколко месеца) или ниацин. В много тропически и субтропични страни се смята, че хроничното чернодробно заболяване и хепатоцелуларният карцином се причиняват от консумацията на храни, съдържащи афлатоксини.

В допълнение към причиняването на холестаза, пероралните контрацептиви могат понякога да причинят и образуването на доброкачествени чернодробни аденоми; много рядко се наблюдава хепатоцелуларен карцином. Аденомите обикновено са субклинични, но могат да бъдат усложнени от внезапна интраперитонеална руптура и кървене, което изисква спешна лапаротомия. Повечето аденоми са асимптоматични и се диагностицират случайно по време на инструментално изследване. Тъй като пероралните контрацептиви причиняват хиперкоагулация, те увеличават риска от тромбоза на чернодробната вена (синдром на Budd-Chiari). Употребата на тези лекарства също така увеличава риска от жлъчни камъни, тъй като литогенността на жлъчната течност се увеличава.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Диагностика и лечение на лекарствени ефекти върху черния дроб

Лекарствено-индуцираната хепатотоксичност може да се подозира, ако пациентът има необичайни клинични характеристики на чернодробно заболяване (напр. смесени или атипични характеристики на холестаза и хепатит); ако е налице хепатит или холестаза, когато основните причини са изключени; ако пациентът се лекува с лекарство, за което е известно, че е хепатотоксично, дори при липса на симптоми или признаци; или ако чернодробната биопсия разкрие хистологични промени, предполагащи лекарствено-индуцирана етиология. Развитието на лекарствено-индуцирана хемолитична жълтеница може да показва хепатотоксичност, но в такива случаи е налице хипербилирубинемия поради индиректен билирубин и другите чернодробни функционални тестове са нормални.

Никакви диагностични тестове не могат да потвърдят, че увреждането на черния дроб е причинено от лекарството. Диагнозата изисква изключване на други възможни причини (напр. инструментално изследване за изключване на билиарна обструкция при симптоми на холестаза; серологична диагностика при хепатит) и времева връзка между приема на лекарството и развитието на хепатотоксичност. Рецидивът на клиничните прояви на хепатотоксичност след възобновяване на приема на лекарството е най-важното потвърждение, но поради риска от тежко чернодробно увреждане, лекарството обикновено не се прилага повторно при съмнение за хепатотоксичност. Понякога е необходима биопсия, за да се изключат други лечими състояния. Ако диагнозата остане неясна след изследването, приемът на лекарството може да бъде спрян, което ще улесни поставянето на диагнозата и ще осигури терапевтичен ефект.

За някои лекарства, които са директно хепатотоксични (напр. парацетамол), нивата на лекарството в кръвта могат да бъдат измерени, за да се оцени вероятността от чернодробно увреждане. Ако обаче тестовете не се извършат своевременно, нивата на лекарството може да са ниски. Многобройни билкови продукти без рецепта са свързани с чернодробна токсичност; при пациенти с необяснимо чернодробно увреждане трябва да се снеме анамнеза за употреба на такива лекарства.

Лечението на лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане се състои предимно от спиране на лекарството и поддържащи мерки.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]