Лечение на шизофрения

Невролептиците са основният клас лекарства, използвани за лечение на шизофрения. Те се разделят на две основни категории: типични невролептици и атипични невролептици. Фармакологичните свойства, включително страничните ефекти, на всяка от тези категории лекарства са разгледани по-долу.

Лечение на шизофрения с типични невролептици

Повечето пациенти с шизофрения срещат трудности при прилагането на ефективни рехабилитационни програми без антипсихотични лекарства. [ 1 ] Лечението на шизофрения започва през 1952 г. с откриването на антипсихотичните свойства на хлорпромазин (Delay and Deniker, 1952). След като ефективността на хлорпромазин е демонстрирана в многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване, започват да се появяват нови лекарства за лечение на шизофрения. Изключително важно е лекарственото лечение да започне своевременно, особено в рамките на пет години след първия остър епизод, тъй като тогава настъпват повечето от свързаните с болестта промени в мозъка. Тези средства, които принадлежат към типичните (традиционни) невролептици, се разделят на пет групи.

Разграничават се следните типични невролептици:

• Фенотиазини
• Алифатни (напр. хлорпромазин)
• Пиперазини (напр. лерфеназин, трифлуопереин, флуфеназин)
• Пиперидини (напр. тиоридазин)
• Бугерофенони (напр. халоперидол)
• Тиоксантени (напр. тиотиксен)
• Дибензоксазепини (напр. локсапин)
• Дихидроиндолони (напр. молиндон)

Механизъм на действие

Антипсихотичният ефект на всички невролептици, с изключение на клозапин, е тясно корелиран със способността им да блокират допаминовите D2 рецептори. Допаминовите D2 рецептори са локализирани в базалните ганглии, nucleus accumbens и фронталната кора, където играят водеща роля в регулирането на потока от информация между мозъчната кора и таламуса. [ 2 ], [ 3 ] По този начин, типичните невролептици могат да помогнат за възстановяване на хомеостазата на тази система. Предполага се, че на клетъчно ниво, типичните невролептици действат чрез блокиране на деполяризацията на нигростриаталните (клетъчна група А9) и мезолимбичните (клетъчна група А10) допаминергични неврони. Терапевтичният ефект обаче се проявява по-рано, отколкото настъпва блокадата на деполяризацията, във връзка с което се предполага, че този физиологичен ефект може да предотврати развитието на толерантност към невролептиците. Способността на допаминомиметични агенти като амфетамин, метилфенидат, L-DOPA да причиняват параноидна психоза, подобна на проявите на шизофрения, е допълнителен аргумент в полза на предположението за ключовата роля на допаминергичната система в механизма на действие на невролептиците. Въпреки това, предвид липсата на връзка между метаболизма на допамина и реакцията към невролептиците, както и резистентността на редица пациенти към типичните невролептици, може да се заключи, че допаминергичната активност е само един от възможните фактори, участващи в патогенезата на шизофренията. [ 4 ]

За да се намалят положителните симптоми на шизофрения, трябва да бъдат ангажирани поне 60–65% от D2 рецепторите. [ 5 ] Типичните невролептици действат в различна степен и върху други рецептори: серотонинови (5-HT1C и 5-HT2A), мускаринови, алфа- и бета-адренергични рецептори, както и допаминови D1-, D3- и D4-рецептори. Клозапин и невролептиците от ново поколение имат по-висок афинитет към някои от тези рецептори, отколкото към допаминовите D2-рецептори.

Странични ефекти на типичните невролептици

Типичните невролептици причиняват широк спектър от странични ефекти. Високоактивните невролептици като флуфеназин и халоперидол са по-склонни да причинят екстрапирамидни ефекти, докато нискоактивните невролептици като хлорпромазин или тиоридазин са по-склонни да причинят сънливост и ортостатична хипотония.[ 6 ]

Спектърът от странични ефекти за всяко лекарство зависи от характеристиките на неговото фармакологично действие. Така, невролептиците с по-силен антихолинергичен ефект по-често причиняват нарушения на акомодацията, запек, сухота в устата и задържане на урина. Седативният ефект е по-характерен за лекарства с изразен антихистаминов ефект, а ортостатичната хипотония е типична за лекарства, които блокират алфа1-адренергичните рецептори. Толеранс обикновено се развива към ефектите, свързани с блокирането на хистаминовите и алфа1-адренергичните рецептори. Блокирането на холинергичното, норадренергичното или допаминергичното предаване от невролептиците може да причини редица нарушения в сексуалната сфера, включително аменорея или дисменорея, аноргазмия, нарушение на смазването, галакторея, подуване и болезненост на млечните жлези и намалена потентност. Страничните ефекти в сексуалната сфера се обясняват главно с холинергичните и адренергичните блокиращи свойства на тези лекарства, както и с повишаване на секрецията на пролактин поради блокирането на допаминовите рецептори.

Най-сериозните странични ефекти са свързани с влиянието на типичните невролептици върху двигателните функции. Те са най-честата причина за прекратяване на приема на лекарството. Трите основни странични ефекта, свързани с влиянието върху двигателната сфера, включват ранни екстрапирамидни нарушения, тардивна дискинезия и невролептичен малигнен синдром. [ 7 ]

Основни странични ефекти

Централна нервна система

• Нарушение на терморегулацията
• Екстрапирамидни нарушения
• Невролептичен малигнен синдром
• Сънливост
• Епилептични припадъци

Сърдечно-съдова система

• ЕКГ промени
• Ортостатична хипотония
• Тахикардия
• Тахикардия „Пирует“

Кожа

• Алергични реакции
• Повишена чувствителност на кожата към светлина

Ендокринни жлези

• Аменорея
• Галакторея
• Сексуална дисфункция
• Наддаване на тегло

Стомашно-чревен тракт

• Холестатична жълтеница
• Запек

Кръвоносна система

• Агранулоцитоза
• Левкопения

Очи

• Нарушение на акомодацията
• Пигментен ретинит

Пикочна система

• Задържане на урина

Ранни екстрапирамидни синдроми

Ранните екстрапирамидни синдроми включват паркинсонизъм, дистония и акатизия. [ 8 ] Смята се, че симптомите на Паркинсон (маскоподобно лице, акинезия, тремор в покой, ригидност) са свързани с блокиране на допаминовите D2 рецептори в базалните ганглии. Тези симптоми се появяват скоро след началото на приема на невролептик и, ако не се коригират, могат да персистират дълго време. Важно е да се разграничат от външно подобните негативни симптоми на шизофрения, като емоционално отчуждение, притъпяване на афекта и апатия. За коригиране на паркинсоновите симптоми се предписва антихолинергик (например бензотропин или трихексифенидил), дозата на невролептика се намалява или той се заменя с лекарство от ново поколение.

Острата дистонична реакция обикновено се проявява като внезапни контракции на мускулите на лицето, врата или торса, като тортиколис, окулогирна криза или опистотонус. Подобно на паркинсонизма, острата дистонична реакция обикновено се проявява през първите дни от лечението. Обикновено се повлиява добре от интрамускулни инжекции с дифенхидрамин или бензотропин. Късната дистония обикновено засяга мускулите на врата и, за разлика от острата дистонична реакция, се повлиява по-слабо от антихолинергици.

Акатизията се характеризира с чувство на вътрешно безпокойство и нужда от движение (напр. ходене) и обикновено се появява в началото на лечението. Въпреки че акатизията може да се развие заедно с други екстрапирамидни разстройства, тя често се появява изолирано. [ 9 ] Акатизията е трудна за понасяне от пациентите и може да бъде причина за агресивно поведение или опити за самоубийство.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Тардивна дискинезия

Тардивната дискинезия (ТД) се проявява с неволеви движения, които могат да включват всяка мускулна група, но най-често мускулите на езика и устата. През първите 8 години от лечението с невролептици, ТД се среща при приблизително 3-5% от пациентите. Установено е, че 20-25% от младите и пациентите на средна възраст, лекувани с типични невролептици, развиват поне леки прояви на ТД, като разпространението ѝ е дори по-високо при възрастните хора. Тардивната дискинезия обикновено е усложнение от дългосрочната употреба на типични невролептици, а продължителността на терапията е основният рисков фактор за нейното развитие. Описани са обаче случаи, при които прояви на ТД се появяват при пациенти, които не са лекувани за шизофрения. [ 22 ] ТД се развива по-често при възрастни жени и пациенти с афективни разстройства. Предполага се, че ТД се причинява от увеличаване на броя на допаминовите рецептори в стриатума, въпреки че GABAergic и други невротрансмитерни системи също могат да участват в нейната патогенеза. Тежестта на ПД варира, но в повечето случаи е лека. В тежки случаи, Паркинсоновата болест може да инвалидизира пациента и често е необратима. [ 23 ]

Въпреки че са предложени редица средства и методи за лечение на болестта на Паркинсон, няма универсално ефективна терапия за болестта на Паркинсон. Предполага се, че витамин Е може да има умерен ефект при това състояние. Най-ефективната мярка за болестта на Паркинсон е намаляване на дозата на невролептика, но това не винаги е възможно. Следователно, умерената или тежка болест на Паркинсон може да послужи като индикация за преминаване към клозапин или друг атипичен невролептик. [ 24 ]

Невролептичен малигнен синдром

Невролептичният малигнен синдром (НМС) е рядко животозастрашаващо усложнение на невролептичната терапия. Характеризира се с мускулна ригидност, хипертермия, автономна дисфункция и промени в психичното състояние. НМС се характеризира с левкоцитоза и повишена активност на серумната креатин фосфокиназа (CPK). [ 25 ] Това състояние може да доведе до рабдомиолиза и остра бъбречна недостатъчност. Рисковите фактори за НМС включват инфекции, дехидратация, физическо изтощение, детска или напреднала възраст и бързи промени в дозата на невролептиците. Честотата на НМС е от 0,2% до 3,2%. [ 26 ]

Патогенезата на този синдром е неясна, но се предполага, че се развива в резултат на прекомерно блокиране на допаминовите рецептори и намалена активност на допаминергичната система. НМС трябва да се диференцира от инсулт, фебрилна кататония и злокачествена хипертермия. [ 27 ]

Невролептичният малигнен синдром е остро спешно състояние, изискващо незабавна хоспитализация и заместителна терапия с течности. Всички невролептици, прилагани понастоящем на пациента, трябва да бъдат преустановени. Допаминови агонисти (напр. бромокриптин), амантадин или мускулни релаксанти (напр. дантролен) могат да бъдат полезни в някои случаи, но тяхната ефикасност не е систематично проучена. Адекватната хидратация и симптоматичната терапия са най-важни при лечението на НМС. След отшумяване на епизод на НМС, невролептиците не трябва да се възобновяват поне две седмици. Впоследствие може да се предпише невролептик с ниска концентрация или лекарство от ново поколение, което е по-малко вероятно да причини екстрапирамидни странични ефекти. [ 28 ] Дозата на новопредписаното лекарство трябва да се увеличава постепенно, с редовно наблюдение на жизнените показатели, броя на белите кръвни клетки и нивата на креатинфосфорна киназа (CPK) в кръвта.

Токсичност на типичните невролептици

Типичните невролептици рядко причиняват животозастрашаващи усложнения. Проявите на предозиране с лекарства зависят главно от техните антиадренергични и антихолинергични ефекти. Тъй като невролептиците имат силен антиеметичен ефект, препоръчително е да се направи стомашна промивка за отстраняване на лекарството от организма, вместо да се предписват еметици. Артериалната хипотония, като правило, е следствие от блокада на алфа1-адренергичните рецептори и трябва да се коригира чрез прилагане на допамин и норепинефрин. В случай на сърдечна аритмия е показан лидокаин. Предозирането на невролептик с продължителен ефект изисква сърдечно наблюдение в продължение на няколко дни. [ 29 ]

Лечение на шизофрения с клозапин

Клозапин е дибензодиазепин, синтезиран за първи път през 1959 г. Появява се на европейския фармацевтичен пазар през 60-те години на миналия век и почти веднага е признат за по-ефективен от типичните невролептици. Но през 1975 г. осем пациенти умират във Финландия поради инфекциозни усложнения, причинени от индуцирана от клозапин агранулоцитоза.

В резултат на това употребата на клозапин е била ограничена и е бил предписван само на отделни пациенти, за които други лекарства са били неефективни. Успешното приложение на клозапин при тази категория пациенти е довело до провеждането на многоцентрово проучване в Съединените щати, за да се определи дали клозапин е по-ефективен от типичните невролептици при пациенти, резистентни на лечение. След получаване на положителни резултати, клозапин е одобрен за употреба в Съединените щати от FDA (Администрация по храните и лекарствата) през 1990 г. Лекарството е одобрено за употреба в случаи на резистентност на положителни симптоми към типични невролептици или непоносимост към тях. Клозапин е единственото лекарство, чието предимство пред типичните невролептици при резистентна на лечение шизофрения е твърдо доказано. Освен това, той облекчава проявите на враждебност и агресия, тардивна дискинезия и намалява риска от самоубийство.

Механизъм на действие на клозапин

Клозапин модулира активността на редица невротрансмитерни системи. Той е антагонист както на D1, така и на D2 допаминовите рецептори. Въпреки това, за разлика от типичните невролептици, клозапин има най-висок афинитет към ЕМ рецепторите, а афинитетът му към D1 рецепторите е по-висок, отколкото към D2 рецепторите. Освен това, клозапин е мощен блокер на серотониновите рецептори, афинитетът му към 5-HT2a рецепторите е по-висок, отколкото към който и да е тип допаминови рецептори. Клозапин блокира също серотониновите 5-HT2Ca, 5-HT6 и 5-HT7 рецептори, алфа1 и алфа2 адренергичните рецептори, холинергичните рецептори (никотинови и мускаринови) и хистаминовите (H1) рецептори. [ 30 ]

Клозапин се различава от типичните невролептици по редица други свойства. При лабораторни животни клозапин не причинява каталепсия, не блокира стереотипите, индуцирани от апоморфин или амфетамин, и не повишава серумните нива на пролактин или чувствителността на допаминовите рецептори. Освен това, клозапин блокира деполяризацията само на А10 допаминови неврони, което е в съответствие с данните, получени при оценката на индуцираното от клозапин увеличение на експресията на c-fos протеина. Клозапин увеличава експресията на c-fos (нов маркер на клетъчната активност) в nucleus accumbens, вентралния стриатум, предния цингулатен дял и медиалния префронтален кортекс. За разлика от клозапин, халоперидолът активира експресията на c-fos в структури, инервирани от допаминергични неврони, принадлежащи към А9 групата, като например дорзалния стриатум. Но до ден днешен остава неясно на какви фармакологични свойства клозапин дължи високата си антипсихотична активност.

Странични ефекти на клозапин

Въпреки високата си ефикасност, клозапин се използва пестеливо поради риска от някои странични ефекти, въпреки че в много отношения това лекарство е по-безопасно от други антипсихотици. В сравнение с типичните невролептици, клозапин много рядко причинява ранни или късни екстрапирамидни усложнения. Паркинсонизъм или акатизия рядко се срещат при клозапин, а случаи на остра дистонична реакция изобщо не са докладвани. Освен това, клозапин изглежда не причинява тардивна дискинезия; въпреки че са докладвани няколко такива случая, връзката им с употребата на клозапин остава неясна. Освен това е наблюдавана връзка между широкото приложение на лекарството и намаляването на честотата на тардивна дискинезия. Клозапин е доказано полезен и при лечението на тардивна дистония и тежка акатизия. Поради ниския риск от невролептичен малигнен синдром, клозапин трябва да се счита за лекарство по избор при пациенти, които преди това са имали това усложнение. [ 31 ]

Въпреки това, при употребата на клозапин са възможни редица сериозни странични ефекти, най-опасният от които е агранулоцитозата, която се среща при 0,25-1,0% от пациентите. Най-често тя се развива през първите 4-18 седмици от терапията, въпреки че са описани случаи на появата ѝ повече от година след началото на лечението. Агранулоцитозата може да се развие бързо или постепенно. Това усложнение е по-често срещано при възрастни жени и хора, приемащи други лекарства, които могат да потиснат хематопоезата. Механизмът на агранулоцитозата е неизвестен, но се предполага, че тя се развива в резултат на директни токсични ефекти, имунна реакция или комбиниран токсично-имунен механизъм. Има непотвърдени данни за възможна връзка между HLA хаплотипа и повишения риск от агранулоцитоза. [ 32 ] Освен това се предполага, че метаболитът на клозапин, норклозапин, има токсичен ефект върху клетките на костния мозък. Според препоръките, разработени от FDA, е необходимо седмично наблюдение на нивото на белите кръвни клетки по време на прилагане на лекарството. Рискът от агранулоцитоза е най-голям през първите 6 месеца от лечението, така че тези препоръки може да се наложи да бъдат преразгледани за по-дългосрочно лечение. На пациентите не трябва да се прилагат едновременно лекарства, които потискат функцията на костния мозък, като карбамазепин. Ако броят на белите кръвни клетки падне под 2000/mm3 ⁽ и броят на гранулоцитите под 1000/ ^mm3 ), приемът на клозапин трябва незабавно да се спре и пациентът да бъде хоспитализиран в изолационно отделение (за да се предотврати инфекция). По време на хоспитализацията броят на белите кръвни клетки трябва да се измерва поне през ден. За засилване на регенерацията на гранулоцитите може да се използва филгастрим, стимулиращ гранулоцитните колонии фактор. Пациентите, които развият агранулоцитоза, не трябва да получават отново клозапин. Няма данни, които да предполагат повишен риск от агранулоцитоза поради влиянието на други лекарства при пациенти с това усложнение от лечението с клозапин.

Други важни странични ефекти, които могат да възникнат при клозапин, включват сънливост, хиперсаливация и наддаване на тегло, което обикновено вече е повишено към момента на предписване на клозапин поради предишна антипсихотична терапия. [ 33 ], [ 34 ] Други странични ефекти, които трябва да се споменат, включват тахикардия, ортостатична хипотония и епилептични припадъци. Рискът от генерализирани припадъци при клозапин е относително висок (до 10%); той може също да предизвика миоклонични и атонични пароксизми. Миоклоничните конвулсии често предшестват развитието на генерализиран припадък. Вероятността от електроенцефалографски (ЕЕГ) промени и припадъци е дозозависима. Рискът се увеличава значително при дози клозапин, надвишаващи 600 mg/ден. Развитието на припадъци не е противопоказание за по-нататъшна употреба на клозапин, но изисква намаляване на дозата до половината от последната доза без припадъци. Освен това трябва да се обмисли употребата на антиепилептични лекарства като валпроева киселина. Карбамазепин не трябва да се използва поради риск от агранулоцитоза.

Токсичност на клозапин

Предозирането с клозапин може да причини потискане на съзнанието до развитие на кома, както и симптоми, свързани с холинолитичното действие (тахикардия, делириум), епилептични припадъци, респираторна депресия, екстрапирамидни нарушения. Приемът на доза над 2500 mg може да доведе до смърт.

Високата ефикасност на клозапин с нисък риск от екстрапирамидни разстройства подтикна разработването на ново поколение антипсихотични лекарства. Тези лекарства бяха надарени с едно или повече фармакологични свойства - характеристики на клозапин - с цел да се получи еднакво ефективен агент, с чиято употреба рискът от екстрапирамидни разстройства и агранулоцитоза би бил сведен до минимум. Въпреки че новите невролептици са превъзхождали клозапин по безопасност, до момента не е било възможно да се създаде лекарство, което да е толкова ефективно, колкото клозапин (Conley, 1997). Клозапин и лекарствата от ново поколение се наричат атипични, като се вземат предвид особеностите на тяхното фармакологично действие и рядкостта на екстрапирамидните усложнения. [ 35 ]

Прояви на предозиране с клозапин

• Тежки екстрапирамидни нарушения (включително дистония и тежка мускулна ригидност), сънливост
• Мидриаза, намалени дълбоки сухожилни рефлекси
• Тахикардия (невролептици с нисък потенциал); артериална хипотония (блокиране на алфа-адренергичните рецептори при липса на действие върху бета-адренергичните рецептори)
• EEP дифузни бавни вълни с ниска амплитуда; епилептични припадъци (невролептици с нисък потенциал)
• Удължаване на QT интервала; атипична камерна (torsades de pointes) тахикардия с вторичен проводен блок или камерно мъждене

Лечение на шизофрения с рисперидон

Рисперидон се използва от 1994 г. Рисперидон е бензизоксазолово производно с висок афинитет към 5-HT2a и допаминови D2 рецептори и блокира серотониновите рецептори в по-голяма степен от допаминовите рецептори. Освен това, рисперидонът ефективно блокира алфа1-адренергичните рецептори и хистаминовите H1 рецептори, но е по-слабо активен срещу алфа2-адренергичните рецептори. Лекарството няма значителен ефект върху допаминовите D1 рецептори и холинергичните рецептори. Подобно на типичните невролептици, рисперидонът блокира деполяризацията на допаминовите неврони, принадлежащи както към А9, така и към А10 групите, и във високи дози причинява каталепсия и мускулна дистония при опитни животни. [ 36 ]

Тези фармакологични свойства на рисперидон се отразяват в спектъра от странични ефекти. Рискът от развитие на паркисонизъм е дозозависим - обикновено паркисоничните симптоми стават изразени при доза от поне 10 mg/ден. Съобщавани са случаи на Паркинсонова болест и НМС при лечение с рисперидон, но относителният риск от Паркинсонова болест при това лекарство (в сравнение с типичните невролептици) не е ясно установен. Други странични ефекти включват гадене, повръщане, възбуда, тревожност, безсъние, сънливост, повишени серумни нива на пролактин и наддаване на тегло. Като цяло обаче рисперидонът се понася относително добре. [ 37 ]

Предозирането може да причини сънливост, епилептични припадъци, удължаване на QT интервала и разширяване на QRS комплекса, артериална хипотония и екстрапирамидни нарушения. Описани са фатални случаи, причинени от предозиране на рисперидон. [ 38 ]

Лечение с оланзапин

Оланзапин се използва за лечение на шизофрения от 1996 г. По отношение на спектъра си на фармакологично действие, той е много близък до клозапин - оланзапин ефективно блокира допаминовите (както D1, така и D2), както и серотониновите (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) рецептори, алфа1-адренергичните рецептори, хистаминовите (H1) и мускариновите (M1) рецептори. За разлика от клозапин обаче, той има относително слаб ефект върху серотониновите рецептори, както и върху алфа2-адренергичните рецептори и други холинергични рецептори. Подобно на клозапин, рисперидон и други атипични невролептици, оланзапин има по-висок афинитет към 5-HT2A рецепторите, отколкото към допаминовите D2 рецептори. Подобно на клозапин, той блокира деполяризацията на допаминергичните неврони от групата A10, но не и от групата A9. Каталепсията и дистонията при опитни животни се причиняват само от високи дози на лекарството. [ 39 ]

Поради фармакологичните си свойства, оланзапин, дори когато се използва във високи дози, причинява екстрапирамидни странични ефекти много по-рядко от типичните невролептици. Освен това, оланзапин практически няма ефект върху нивата на пролактин в кръвта и очевидно не причинява странични ефекти от сърдечно-съдовата система, включително тахикардия. Въпреки това, оланзапин може да причини сънливост, замаяност, сухота в устата, запек и умерено наддаване на тегло. [ 40 ]

Предозирането може да доведе до седация, токсични антихолинергични ефекти (включително тахикардия и делириум), епилептични припадъци, артериална хипотония и екстрапирамидни нарушения. Понастоящем няма достатъчно данни за оценка на риска от смърт от предозиране. [ 41 ]

Лечение с кветиапин

Кветиапин слабо блокира допаминовите D1 и D2 рецептори, както и серотониновите 5-HT2a и 5-HT1c рецептори, но афинитетът му към 5-HT2a рецепторите е по-висок, отколкото към допаминовите D2 рецептори. Освен това, той е способен да блокира алфа1 и алфа2 адренергичните рецептори, но не проявява антихолинергични свойства. Кветиапин не води до активиране на c-fos в дорзалния стриатум и в терапевтични дози не причинява каталепсия и дистония при опитни животни. [ 42 ] Значителни екстрапирамидни нарушения, включително акатизия, не се наблюдават при приложение на кветиапин. Той обаче може да причини сънливост, главоболие, преходно повишаване на чернодробните трансаминази и наддаване на тегло. Кветиапин не причинява повишаване на плазмените нива на пролактин. [ 43 ], [ 44 ]

Лечение със зипразидон

Зипразидон има уникален профил на фармакологично действие. Като мощен антагонист на 5-HT2a и допаминовите D2 рецептори, зипразидонът е и активен инхибитор на обратното захващане на серотонин и норепинефрин. Въпреки че зипразидонът блокира деполяризацията не само на A9, но и на A10 допаминергичните неврони, при опитни животни във високи дози той е способен да причини само каталепсия. Не са наблюдавани екстрапирамидни странични ефекти при прилагане на зипразидон. [ 45 ]

В момента има редица нови антипсихотици, които са в ранен етап на разработка. Лекарствата от следващо поколение може да имат различен механизъм на действие (например, те могат да бъдат частични агонисти на глициновия регион на NMDA рецепторния комплекс) и може да са способни да повлияят на различни прояви на шизофрения, включително негативни симптоми. [ 46 ], [ 47 ]

Лечение на първия психотичен епизод

Мета-анализ от 2010 г. установи, че честотата на рецидиви е по-ниска при пациенти, приемащи антипсихотици от второ поколение, отколкото при тези, приемащи антипсихотици от първо поколение. При пациенти, преживели първи психотичен епизод или които не са били лекувани повече от 1 година, е препоръчително да се започне терапия с антипсихотик от ново поколение. Понастоящем лекарствата по избор включват рисперидон, кветиапин и сертиндол. Актуализацията на PORT (Patients' Outcomes Study Group) от 2009 г. препоръчва антипсихотици от първо поколение в доза, еквивалентна на хлорпромазин 300–500 mg/ден за първи епизод и начална доза антипсихотици от второ поколение, равна на половината от долния край на дозовия диапазон, необходим за пациенти с анамнеза за множество епизоди. Като основно изключение беше отбелязано, че дозата кветиапин може да се нуждае от увеличение до 400–500 mg/ден. [ 48 ] Препоръчва се рисперидон да се предписва в доза от 1-4 mg веднъж дневно (преди лягане), с максимална доза от 6 mg/ден. Лечението с оланзапин трябва да започне с доза от 10 mg веднъж дневно (преди лягане), след което да се увеличи до 20-25 mg/ден в продължение на една седмица, ако е необходимо. Сертиндол първоначално се предписва в доза от 12 mg веднъж дневно, след което се увеличава до 20-24 mg (всички дози се приемат веднъж преди лягане). Лечението с кветиапин започва с доза от 75 mg, след което се увеличава до 150-300 mg два пъти дневно (дневната доза е 300-600 mg/ден). Въз основа на наличните резултати от изследванията, оланзапин не се препоръчва като лечение от първа линия при юноши, диагностицирани с шизофрения, поради риска от наддаване на тегло и диабет. [ 49 ]

Началният етап на лечението продължава три седмици. Ако има добър отговор на лечението и няма усложнения, лекарството продължава в ефективна доза в продължение на 6-12 месеца. [ 50 ] На този етап трябва да се оцени необходимостта от по-нататъшна антипсихотична терапия. През това време диагнозата може да бъде изяснена при нововъзникнали случаи. При хронична шизофрения най-вероятно ще е необходима дългосрочна поддържаща терапия.

Ако на пациента преди това е бил предписан типичен невролептик, който е бил ефективен и добре поносим, тогава приемът на това лекарство трябва да се възобнови. От типичните невролептици най-често се използват халоперидол (5-15 mg/ден) и флуфеназин (4-15 mg/ден); в посочените дози те обикновено не причиняват сериозни странични ефекти. На пациенти, на които преди това са помагали лекарства с по-слаб антипсихотичен ефект (например перфеназин или хлорпромазин), могат да бъдат предписани отново същите лекарства. Поради високия риск от екстрапирамидни странични ефекти, типичните невролептици понастоящем не се считат за лекарства от първи избор при пациенти с новодиагностицирана шизофрения. [ 51 ]

Алгоритмите за лечение не споменават електроконвулсивна терапия (ЕКТ) при първия епизод. Въпреки това, тя може да се разглежда като вариант за лечение, особено при пациенти с риск от самонараняване или нараняване на други. ЕКТ се използва по-често при пациенти с „психоза от първия епизод“, която включва възможна психотична мания, отколкото при пациенти с шизофрения от първия епизод.[ 52 ]

Лечение на възбуда и безсъние

Пациентите често стават възбудени и враждебни веднага след хоспитализация. Възбудата обикновено може да се намали чрез поставяне на пациента в спокойна, контролирана среда. Освен това, за успокояване на пациента може да се предпише лоразепам (0,5-2 mg), който има анксиолитичен и хипнотичен ефект. [ 53 ] Лоразепам обикновено се използва за кратко време, необходимо за нормализиране на поведението на пациента. Повечето пациенти реагират благоприятно на спокойна и премерена среда; лоразепам е необходим само за 1-2 дни. Ако краткодействащите бензодиазепини са противопоказани, се използват невролептици в относително високи дози за потискане на възбудата, като халоперидол (1-5 mg перорално или 1-2 mg интрамускулно) или дроперидол (1-2 mg интрамускулно). Тези лекарства трябва да се считат за резервни лекарства поради възможността за развитие на екстрапирамидни разстройства, включително дистония. Дроперидол трябва да се прилага само когато съществуват условия за спешна корекция на евентуална сърдечно-съдова дисфункция, тъй като това лекарство, макар и рядко, може да причини животозастрашаващ колапс. Подобно на лоразепам, тези лекарства се предписват за ограничен период (първите 1-2 дни от хоспитализацията).

Второто усложнение на остър психотичен епизод, което често изисква корекция, е нарушение на съня. Лекарството по избор в този случай също са бензодиазепините (напр. лоразепам). Ако са противопоказани, тогава дифенхидрамин или хлоралхидрат могат да се използват като сънотворно. Употребата на сънотворни също трябва да бъде ограничена във времето, тъй като нормализирането на съня обикновено настъпва в рамките на 1-2 седмици след началото на остър психотичен епизод. [ 54 ], [ 55 ]

Лечение на екстрапирамидни разстройства

Екстрапирамидните разстройства са едни от най-сериозните усложнения на невролептичната терапия. Те могат да бъдат представени от симптоми на паркисонизъм, акатизия и дистония, които се появяват бързо или постепенно. [ 56 ] При употреба на невролептици от ново поколение вероятността от развитие на лекарствено-индуциран паркисонизъм е сведена до минимум. Само клозапин, бидейки ефективен антипсихотик, обаче почти никога не причинява паркисонизъм. Въпреки това, поради риска от агранулоцитоза, не се препоръчва употребата му като лекарство от първи избор. Други атипични невролептици (рисперидон, оланзапин, сертиндол и кветиапин), въпреки че причиняват екстрапирамидни разстройства по-рядко от типичните невролептици, все пак могат да причинят паркисонизъм, особено във високи дози. Следователно, при употребата на тези лекарства е важно да не се превишават обичайно препоръчваните дози и редовно да се следи състоянието на пациентите.

Едно от най-важните предимства на атипичните невролептици е, че симптомите на лекарствено-индуциран паркинсонизъм могат да бъдат елиминирани чрез намаляване на дозата на лекарството, без да се жертва антипсихотичният ефект. [ 57 ] Ако нарастващите симптоми на паркинсонизъм значително ограничават живота на пациента, тогава за коригирането им трябва да се предписват бързодействащи антипаркинсонови лекарства, като дифенхидрамин или бензотропин. Употребата им също така намалява вероятността от развитие на остра дистонична реакция. Основният метод за коригиране на симптомите на паркинсонизъм при пациент, приемащ атипичен невролептик, обаче е намаляването на дозата на лекарството, а антипаркинсоновото лекарство се предписва само за ограничено време. [ 58 ]

Паркинсонизмът, който се развива по време на прием на типични невролептици, обикновено е по-изразен и персистиращ. Основният метод за неговата корекция е също намаляване на дозата на невролептика, което в повечето случаи води до желания ефект. Антипаркинсоново лекарство може да бъде полезно, но ако е възможно, то трябва да се използва само в остри ситуации. Ако паркинсонизъм или друг екстрапирамиден страничен ефект се е развил по време на продължителен прием на типичен невролептик и не намалява при намаляване на дозата му, тогава трябва да се приеме атипичен невролептик. [ 59 ] Ако по време на прием на атипичен невролептик се е развил персистиращ паркинсонизъм, тогава трябва да се приеме друго лекарство от същата група. Ако тези мерки са неефективни, може да се предпише клозапин.

Лечение на акатизия

Акатизия може да се комбинира с други екстрапирамидни синдроми. Акатизията се причинява както от атипични, така и от типични невролептици. Това усложнение се коригира чрез намаляване на дозата на невролептика и допълнително предписване на бета-блокери. В някои случаи е необходима смяна на лекарството с невролептик от друг клас. Клозапин може да намали акатизията, която е резистентна на други методи на лечение.

• Препоръка (Ниво D) За да се намали рискът от развитие на остра акатизия, клиницистите трябва да избягват бързото увеличаване на дозата на антипсихотичните лекарства.
• Препоръка (Ниво D) Клиницистите трябва да обмислят намаляване на дозата при пациенти с персистираща акатизия, получаващи стабилна доза антипсихотично лекарство, предвид потенциалния риск от клинично влошаване на психичното разстройство.
• Препоръка (Ниво D) Когато обмислят рисковете и ползите от употребата на комбинирани антипсихотици при пациент, клиницистите трябва да вземат предвид повишения риск от акатизия и липсата на доказателства за клиничната ефективност на тази стратегия.
• Препоръка: (Ниво D) Ако е предписана антипсихотична полифармация и се наблюдава персистираща, клинично значима акатизия, клиницистите трябва да се опитат да постигнат моноантипсихотична терапия чрез постепенно намаляване и прекъсване на приема на един от антипсихотиците или преминаване към друг антипсихотик, ако това може да се постигне без клинично влошаване.[ 60 ]

Поддържащо лечение на шизофрения

Повечето актуални насоки за първи епизод на психоза препоръчват продължаване на приема на антипсихотични лекарства за определен период от време след ремисия на първия епизод на психоза, за да се предотврати рецидив. Например, Австралийските клинични насоки за ранна психоза посочват, че антипсихотичното лечение може да продължи 12 месеца или повече, а насоките на Националния институт за здравеопазване и грижи „Психоза при възрастни и шизофрения: Лечение и управление“ гласи: „Уведомете пациента, че съществува висок риск от рецидив, ако спре приема на лекарството си през следващите 1-2 години.“ [ 61 ] След като симптомите отшумят и пациентът се стабилизира, се прилага дългосрочна поддържаща терапия, за да се предотврати влошаване или рецидив на симптомите. Лечението на този етап обикновено се провежда амбулаторно, така че е важно да се сведат до минимум страничните ефекти и да се осигури спазване на препоръките за лечение. Качеството на живот и икономическата ефективност са от особено значение по време на тази фаза на лечение. Постигането на тези цели е възможно само с ефективна психосоциална рехабилитация, комбинирана с фармакотерапия. [ 62 ]

Дългосрочната антипсихотична терапия отдавна е призната за най-оптималния подход за лечение на повечето пациенти с шизофрения. Контролирани проучвания показват, че обострянията се появяват три пъти по-рядко при невролептици, отколкото при плацебо. Високи дози невролептици (еквивалентни на 600-1200 mg хлорпромазин) се използват за поддържаща терапия в продължение на много години. На фона на този подход честотата на рецидивите и повторните хоспитализации през 60-те и 80-те години на миналия век намалява, но остава доста значителна. Правени са опити за повишаване на ефективността на лечението чрез предписване на много високи дози. Контролираните проучвания обаче не показват предимства на тази тактика. Освен това, при предписване на високи дози, честотата на тардивна дискинезия се увеличава, а готовността на пациентите за сътрудничество (сътрудничество) намалява. [ 63 ]

За подобряване на спазването на предписанията бяха въведени дългодействащи депо формули на флуфеназин и халоперидол, в които активното вещество е свързано с липидния деканоат. Формулировките се прилагат интрамускулно. Еднократна инжекция осигурява стабилни нива на лекарството в кръвта в продължение на 4 седмици. В клинични изпитвания депо формулите осигуряват по-висок процент на предотвратяване на рецидиви в сравнение с пероралните средства (Davis et al., 1993). В резултат на това много експерти смятат, че депо формулите се използват недостатъчно в Съединените щати. [ 64 ]

Установено е, че ако невролептичната доза надвиши стойността, еквивалентна на 375 mg хлорпромазин, ефективността на поддържащата терапия не се увеличава. В същото време, при около половината от пациентите, минималната ефективна доза е еквивалентна на около 50-150 mg хлорпромазин. Според съвременните препоръки, стандартната поддържаща доза трябва да бъде еквивалентна на 300-600 mg хлорпромазин.

През последното десетилетие бяха тествани различни методи за промяна на съотношението риск-ефективност на поддържащата терапия в по-благоприятна посока. Оказа се, че със значително намаляване на поддържащата доза е възможно да се намали рискът от странични ефекти, да се увеличи спазването на режима и същевременно да се запази терапевтичният ефект за повечето параметри. Резултатите от тези проучвания предизвикаха широк интерес и доведоха до промени в лечебната практика. При продължителна употреба на невролептик в доза 10% от стандартната, честотата на обострянията се увеличи, но степента на социална адаптация на пациента беше по-висока, а рискът от странични ефекти - по-нисък. При предписване на доза 20% от стандартната, честотата на обострянията също беше по-висока, но те бяха по-слабо изразени. Освен това, тези обостряния можеха да се лекуват амбулаторно, като допълнително се предписваше перорално приложение на лекарството. В същото време други прояви на заболяването, включително негативните симптоми, бяха намалени.

Подобни резултати са получени, когато пациентите не са получавали поддържащо лечение и интензивна антипсихотична терапия е започвана само при първите симптоми на рецидив. Тази схема обаче се оказва по-натоварваща както за пациентите, така и за психиатрите, и резултатите ѝ като цяло не са толкова убедителни, колкото при поддържащата терапия с ниски дози. Едно проучване, което директно сравнява ефективността на стандартната и нискодозовата поддържаща терапия с терапия, прилагана само при поява на симптомите, показва, че при продължителна употреба на ниска доза, общата лекарствена доза (за периода на изследването) е по-ниска, а честотата на рецидивите на психотични симптоми е по-ниска, отколкото при лечение само на обостряния. И двете схеми обаче намаляват въздействието на антипсихотиците върху пациента и тежестта на негативните симптоми в сравнение с поддържащата терапия със стандартни дози. Въпреки това, до края на двугодишния период на изследване, честотата на рецидивите в групите с алтернативно лечение е по-висока, отколкото при пациентите, получаващи поддържаща терапия със стандартни дози, но няма значителни разлики в тежестта на психотичните симптоми.

Предоставените данни ни позволяват да формулираме следните препоръки.

1. За повечето пациенти дългосрочната поддържаща терапия с постоянни дози невролептик е оптимална.
2. Дозите на типичните невролептици трябва да бъдат значително по-ниски от използваните преди това (600-1000 mg хлорпромазин). Понастоящем е обичайно да се използват дози от 200-400 mg, а при много пациенти са ефективни дози от 150-300 mg (в еквивалент на хлорпромазин).
3. Депо препаратите подобряват спазването на предписанията от пациентите, които са съгласни с този вид лечение. Най-голям опит с поддържаща терапия с ниски дози е получен с депо препарати. Ако е възможно редовно наблюдение на пациентите, се прилага 12,5 mg флуфеназин деканоат веднъж на всеки 2-3 седмици, а 25-50 mg халоперидол деканоат - веднъж на всеки 4 седмици, респеридон (конста), 25-75 mg - веднъж на всеки 2 седмици. Тези дози осигуряват необходимия ефект при повечето пациенти. В случай на периодично обостряне на психозата, може да се предпише допълнителен невролептик перорално в продължение на няколко седмици.
4. При пациенти, които отказват продължителна употреба на невролептици, както и при продължителна ремисия след единичен психотичен епизод, терапията се провежда само по време на обостряне.
5. Постоянните странични ефекти са индикация за намаляване на дозата.
6. Появата на първите симптоми на тардивна дискинезия е индикация за прекратяване на поддържащата терапия (с възобновяване на приема на невролептици само в случай на обостряне на психозата), значително намаляване на дозата на невролептика или замяната му с клозапин.

Тези препоръки могат да бъдат преразгледани след получаване на резултатите от проучвания на поддържаща терапия с невролептици от ново поколение. Вече има информация за по-високата ефикасност на клозапин за предотвратяване на обостряния при хронични пациенти, резистентни на типични невролептици. Относителният риск от екстрапирамидни странични ефекти ни позволява да очакваме, че пациентите ще следват по-добре препоръките на лекаря и това ще повиши ефективността на лечението. Въпреки това, по отношение на невролептиците от ново поколение, все още не е ясно дали намаляването на дозата им позволява оптимизиране на съотношението риск-ефективност. От друга страна, важно е да се сравнят резултатите от поддържащата терапия с атипични невролептици и ниски дози типични невролептици. Лечението с рисперидон в доза 4 mg/ден ще има несъмнени предимства пред предписването на халоперидол в доза 15-20 mg/ден. Но остава неясно дали тези предимства биха се запазили, ако сравнението се направи с халоперидол в доза 4-6 mg/ден или флуфеназин деканоат в доза 12,5 mg веднъж на всеки три седмици. Изборът на лекарство несъмнено включва и съотношението цена-ефективност.

Резистентност към лечение при шизофрения

Резистентната на лечение шизофрения, персистирането на положителни симптоми въпреки ≥2 проучвания за адекватна доза и продължителност на антипсихотичното лечение с документирано придържане към терапията, е сериозен клиничен проблем с хетерогенни прояви. Частичният или неадекватен отговор на лечението е един от най-трудните проблеми във фармакотерапията на шизофренията. В миналото резистентността към лечението се преодоляваше чрез промяна на дозата на лекарството или чрез предписване на допълнителни средства като литий, антиконвулсанти или бензодиазепини. С появата на клозапин, невролептиците от по-ново поколение станаха по-широко използвани при лечението на такива пациенти. Това се дължи на факта, че атипичните невролептици са по-ефективни или причиняват значително по-малко странични ефекти от традиционните лекарства.

Резистентността към лечение се разбира като персистиране на психотични симптоми (нарушено възприятие на реалността и дезорганизирано поведение) и свързаните с тях разстройства, въпреки адекватната фармакотерапия. [ 65 ]

Типични невролептици

Типичните невролептици отдавна са лекарства по избор за лечение на шизофрения. Те се считат за еквивалентни по ефикасност. Само едно от повече от 100 сравнителни проучвания открива разлики в ефикасността. В контролирани проучвания по-малко от 5% от пациентите, резистентни на един от типичните невролептици, са успели да постигнат успех, като го заменят с друго традиционно лекарство. Изборът на лекарство е бил ръководен главно от желанието да се намали рискът от странични ефекти и да се може да се променя дозата. Високоактивните агенти като халоперидол и флуфеназин са по-склонни да причинят екстрапирамидни странични ефекти, но по-малко вероятно е да причинят сънливост и ортостатична хипотония, отколкото нискоактивните агенти като хлорпромазин и тиоридазин. Халоперидол и флуфеназин са единствените невролептици, предлагани като депо препарати за парентерално приложение. Те подобряват спазването на режима и понякога постигат по-изразен ефект. [ 66 ]

Изборът на невролептик за конкретен пациент зависи от ефективността и поносимостта на лекарствата, които са му били предписани по-рано. При липса на клинично подобрение след три седмици лечение е необходимо да се провери дали пациентът спазва предписания режим на лечение чрез измерване на нивото на лекарството в кръвта. Ако пациентът приема лекарството съвестно, то при липса на забележимо подобрение след 4-8 седмици е необходимо да се обмисли смяна на лекарството.

Атипични антипсихотици

Когато типичните невролептици са неефективни, атипичните невролептици стават лекарства по избор. От тази група най-често се използват четири лекарства: клозапин, рисперидон, оланзапин и кветиапин. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Клозапин

Препоръчва се за употреба, когато типичните невролептици не успяват да постигнат желания ефект, било то поради ниската ефикасност на лекарството или тежките странични ефекти. Клозапин остава единственото лекарство, чиято способност да преодолява резистентността към лечение при шизофрения, установена съгласно строги критерии, се счита за доказана.

Въпреки значителната клинична ефикасност на клозапин, употребата му не подобрява социалната адаптация и не намалява разходите за грижи за пациентите при всички пациенти, особено през първата година от терапията. Това може отчасти да се обясни с факта, че клозапин обикновено се предписва на пациенти, които са трудни за лечение и прекарват дълго време в психиатрични болници. Освен това, той се използва от ограничен брой психиатри, които са свикнали да работят с него. Други проучвания показват, че дългосрочното лечение с клозапин е икономически ефективно.

Оптималната стратегия за употреба на клозапин е постепенно увеличаване на дозата. Ефектът може да се очаква при доза от 200-600 mg/ден. Само ако лекарството се понася добре, дозата може да се увеличи над 600 mg/ден. Не се препоръчва увеличаване на дозата на клозапин, ако се появят миоклонични потрепвания, които могат да послужат като предвестници на епилептични припадъци. При пациенти, които реагират на клозапин, подобрението обикновено настъпва в рамките на 8 седмици след достигане на оптималната доза.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Рисперидон

Рисперидон ефективно потиска позитивните симптоми на шизофрения. Освен това, когато лекарството се предписва в доза до 6 mg/дневно, рискът от развитие на екстрапирамидни разстройства не е по-висок от този на плацебо. Въпреки това, при доза от 10 mg/дневно и по-висока, лекарството причинява екстрапирамидни разстройства и този страничен ефект е дозозависим. По този начин, ниските и високите дози рисперидон могат да имат различни клинични ефекти. Няма доказателства, че високите дози рисперидон (8 mg/дневно и по-високи) са по-ефективни, така че за повечето пациенти доза от 2 до 6 mg/дневно се счита за оптимална.

Въпреки че има доказателства, че рисперидон е по-ефективен от халоперидол, остава въпросът дали той е по-добър от конвенционалните антипсихотици при резистентна на лечение шизофрения, дефинирана според ясни критерии. Въпреки че има съобщения за случаи на подобряване на състоянието на пациенти, резистентни на лечение, с рисперидон, тези проучвания са били отворени или ретроспективни и не са били контролирани.

Едно такова проучване установи, че рисперидон е толкова ефективен, колкото клозапин при лечение на хронична болка. Проучването обаче не стратифицира пациентите въз основа на тяхната резистентност към терапия и проучването не е достатъчно голямо, за да сравни правилно ефективността на двете лекарства.

Добре установено е, че рисперидон е неефективен при пациенти, резистентни на клозапин. Има обаче съобщения за способността му да подобрява качеството на живот и да намалява продължителността на хоспитализацията при пациенти, резистентни на лечение. Тъй като рисперидон е значително по-безопасен от клозапин и се понася по-добре от типичните антипсихотици, рисперидон се препоръчва при пациенти, резистентни на лечение, преди преминаване към клозапин.

Оланзапин

По фармакологично действие е подобен на клозапин и е ефективен при шизофрения, която се поддава на лечение с невролептици. Предизвиква екстрапирамидни нарушения по-рядко от типичните невролептици, а акатизия се появява със същата честота по време на лечение с лекарството, както и при плацебо. В отворено клинично проучване оланзапин е бил ефективен при някои пациенти, които са били значително резистентни на антипсихотична терапия. Този резултат обаче не може да бъде потвърден в двойносляпо проучване; наблюдавано е само намаляване на тревожността и депресията. В най-ефективната доза (15-25 mg/ден) оланзапин се понася значително по-добре от хлорпромазин. Оланзапин може да се предписва на пациенти, резистентни на типични невролептици, но е малко вероятно той да подобри значително състоянието на пациенти, резистентни на рисперидон.

Кветиапин

Той има по-висок афинитет към серотонина (5-HT1A), отколкото към допаминовите рецептори. Той е невролептик с относително ниска активност. Има най-голям ефект в доза от 300-450 mg/ден, подобно на клозапин. Лекарството е по-безопасно от типичните невролептици и вероятността от развитие на екстрапирамидни нарушения (включително акатизия) при употребата му не е по-висока, отколкото при плацебо.

При лечение на пациенти, резистентни на терапия, трябва да се имат предвид следните точки.

1. Резистентността към терапия се определя от наличието на персистиращи психотични разстройства или други трудни за лечение психопатологични прояви.
2. Резистентността към лечение е спектър от състояния, а пациентите, които са напълно резистентни (рефрактерни) към лечението, представляват най-тежката част от този спектър.
3. Клозапин е най-ефективното антипсихотично лекарство при пациенти, резистентни на лечение.
4. Въпреки че антипсихотиците от ново поколение са по-безопасни от клозапин и типичните антипсихотици, тяхната ефективност при резистентни на лечение пациенти не е окончателно определена.

Лечение на шизофрения с алтернативни методи

Ако традиционното лечение на шизофрения е неуспешно, тя трябва да се лекува с алтернативни терапии. Те включват адювантни лекарства, резерпин и електроконвулсивна терапия (ЕКТ). Тъй като ефективността на тези методи не може да се счита за доказана, те могат да се използват само в определени ситуации.

Литиеви препарати

Добавянето на литий позволява на някои пациенти с шизофрения да преодолеят резистентността към лечението. 4-седмичен пробен курс е достатъчен за оценка на ефективността на лития. Въпреки че литият е по-ефективен при пациенти с афективни разстройства, употребата му дава положителни резултати и при други категории пациенти. Според някои данни, литият намалява враждебността при резистентни пациенти и може да бъде особено полезен в случаи на възбуда. [ 82 ]

Въпреки че проучванията на литий (като адювант) при пациенти с резистентна на лечение шизофрения показват положителни резултати, те са проведени върху малки групи пациенти. Следователно, ефективността на лития не може да се счита за доказана. Трябва да се внимава при употребата на литий в комбинация с типичен невролептик или клозапин поради риска от делириум и енцефалопатия.

Антиконвулсанти

Карбамазепин и валпроева киселина са ефективни при биполярно афективно разстройство с психотични прояви. Въпреки това, те често се използват като адювант при шизофрения. Няколко контролирани проучвания показват безспорната ефективност на карбамазепин като адювант при пациенти с шизофрения, но тези проучвания включват малък брой пациенти. Положителните промени като цяло са умерени и засягат повече области като поведение и социална адаптация. Карбамазепин не може да служи като алтернатива на невролептиците, тъй като не е в състояние да предотврати рецидиви на шизофрения.

Карбамазепин трябва да се използва с повишено внимание, тъй като може да причини дезориентация, атаксия и агранулоцитоза. Освен това, карбамазепин може да намали концентрацията на халоперидол в кръвта с приблизително 50%. Поради риска от токсичен хепатит, е необходимо повишено внимание и при предписване на валпроева киселина.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Бензодиазепини

Има няколко доклада за употребата на бензодиазепини като адювант при резистентна на лечение шизофрения. Резултатите са смесени: някои двойно-слепи проучвания показват положителен ефект на бензодиазепините, докато други показват, че употребата им е неефективна. Тъй като раздразнителността и тревожността са често срещани при пациенти с шизофрения, не е изненадващо, че бензодиазепините често се предписват заедно с тях. Въпреки това, трябва да се внимава при предписването на тези лекарства, тъй като употребата им може да доведе до персистираща сънливост, умора, атаксия, лекарствена зависимост и поведенческа дезинхибация. Освен това, бензодиазепините могат да потенцират токсичния ефект на клозапин. Анксиолитиците при шизофрения се използват главно за облекчаване на възбудата или лечение на продромални симптоми (ранни симптоми на рецидив) при пациенти, които отказват да приемат невролептици.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Антидепресанти

Много пациенти с шизофрения изпитват депресия по време на острия епизод и често са деморализирани по време на хроничната фаза. Невролептиците могат да влошат депресивните симптоми. В миналото антидепресантите рядко са били използвани при шизофрения поради страх, че биха могли да предизвикат психоза. Това вероятно е малко вероятно. Като цяло антидепресантите са само умерено ефективни при повечето пациенти с шизофрения и не обръщат деморализацията. Въпреки това, пациенти с персистираща депресия или депресивен епизод, протичащ отделно от психотични разстройства, трябва да получават антидепресанти в най-ниската ефективна доза. Доказано е, че клозапин има положителен ефект върху депресивното настроение и намалява риска от самоубийство.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [98], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Други лечения за шизофрения

Въпреки че няколко проучвания през последните години показват благоприятни ефекти на бета-блокерите и резерпин при резистентна на лечение шизофрения, не са провеждани контролирани проучвания на тези лекарства, използващи съвременните диагностични критерии. Следователно, има малко доказателства, че дългосрочната терапия с което и да е от двете лекарства е ефективна.

Също така няма контролирани проучвания на ЕКТ при резистентна на лечение шизофрения. Преди въвеждането на клозапин, няколко проучвания на ЕКТ показаха, че тя може да бъде ефективна при пациенти с лекарствена резистентност, въпреки че ефектът е по-голям при пациенти с по-кратка история на заболяването. Две отворени проучвания показват, че ЕКТ може да има известна полза при пациенти, резистентни на клозапин. Въпреки това, трайността на ефекта и дългосрочната ефективност на ЕКТ не са докладвани.

За да се повиши ефективността на антипсихотичната лекарствена терапия, трябва да се спазват следните принципи.

1. Прецизно определяне на терапевтичната цел - симптомите, към чието коригиране ще бъде насочено лечението. Невролептиците са по-ефективни при лечение на позитивните симптоми на шизофрения, които включват халюцинации, налудности, мисловни разстройства и неадекватно поведение. Лекарствата от ново поколение могат да повлияят и на негативните симптоми, като социална изолация, отдръпване и притъпяване на афекта, особено ако са причинени от типични невролептици. Клозапин е особено ефективен при лечение на враждебни, агресивни пациенти с психоза. Изборът на терапевтичната цел позволява по-точна оценка на ефективността на лекарството.
2. Ефективността на невролептик може да се оцени само след като той е бил предписван в оптимални дози за достатъчно дълъг период от време. Това правило е особено важно да се спазва преди включване на помощни лекарства в лечебния режим. В противен случай впоследствие могат да възникнат непреодолими трудности при избора на оптимална терапия. Типичните невролептици често се предписват в твърде висока доза, което се отразява негативно на ефективността на лечението (дори при остра психоза) поради странични ефекти и ниско спазване на предписанията от страна на пациента.
3. Трябва да се има предвид, че причината за очевидната резистентност към лечението може да бъде лоша лекарствена поносимост, неспазване на режима на лечение (noncompliance). Неадекватната социална подкрепа или липсата на психосоциална помощ може да създаде видимост за резистентност към лечението. Следователно, преди да се признае дадено лекарство за неефективно, тези фактори трябва да бъдат изключени. Въпреки че терапевтичният дозов диапазон за повечето невролептици не е точно установен, измерването на концентрацията на лекарството в кръвта може да бъде полезно, тъй като помага да се провери дали пациентът приема лекарството редовно.
4. Необходимо е точно да се оцени ефективността на монотерапията с определено лекарство, преди да се премине към комбинация от лекарства. Лекарят често се опитва (понякога под външен натиск) да избере лечение, което бързо би избавило пациента от всички негови психопатологични прояви. Но трябва да се помни, че способността за повишаване на ефективността на невролептичната терапия не е доказана за никое от помощните средства. Враждебността, раздразнителността, безсънието, изолацията могат да бъдат следствие от психозата и могат да регресират само на фона на успешна антипсихотична терапия.
5. Изборът на лекарството се прави, като се взема предвид рискът от екстрапирамидни странични ефекти. Невролептиците от ново поколение са ефективни в дози, които не причиняват екстрапирамидни усложнения при повечето пациенти. Това позволява да се избегнат персистиращи странични ефекти, които са причина за ниска ефективност на лечението.
6. Важно е да се поддържа позитивно терапевтично отношение. Всяка година изборът на антипсихотични лекарства става все по-широк. Необходимо е да се поддържа вярата на пациента, че дори при най-тежкото психично заболяване ще се намери ефективно лечение.
7. Необходимо е да се обърне максимално внимание на социално-психологическите фактори, предпазвайки пациента от стрес, насърчавайки адекватното разбиране от страна на пациента и неговото семейство на естеството на заболяването - това значително повишава ефективността на лечението.

Атипичните антипсихотици имат различен механизъм на действие от типичните лекарства, така че лекарите трябва да използват максимално специфичните характеристики на действие на различните лекарствени групи, когато се опитват да помогнат на пациенти, резистентни на терапия. Клозапин е единственото лекарство, което може да преодолее терапевтичната резистентност. Ефективността на други лекарства от ново поколение при лечението на шизофрения, резистентна на терапия, трябва да се определя в добре проектирани, двойно-слепи проучвания със строги критерии за подбор на пациенти.

Премахване на негативните симптоми на шизофрения

Въпреки че повечето случаи на резистентност към лечение се фокусират върху персистирането на положителни симптоми, все повече се признава значението на проблемите, свързани с персистиращите негативни симптоми. В двойно-слепи проучвания е доказано, че клозапин и други антипсихотици от ново поколение (рисперидон, оланзапин, кветиапин) са по-ефективни за намаляване на негативните симптоми, отколкото конвенционалните антипсихотици. Остава обаче неясно дали тези лекарства действат директно върху първичните негативни симптоми на шизофрения или този ефект се дължи на облекчаване на други симптоми.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Лечение на съпътстващи заболявания

Депресия

Много пациенти с шизофрения, лекувани с типични антипсихотици, развиват персистиращи симптоми на депресия след обостряне. В тези случаи е необходимо да се опитат да се идентифицират екстрапирамидни странични ефекти при пациента, да се оцени тежестта на негативните симптоми и ефективността на лечението. Ако тези причини за депресивно настроение се изключат, тогава се диагностицира „постпсихотична депресия“ и се предписват антидепресанти. Лекарствата по избор в тези случаи са селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRIs), тъй като, за разлика от трицикличните антидепресанти, те са лишени от холинолитично действие, което може да усложни възстановяването и грижите за пациента. Освен това, при предозиране на SSRIs рискът от фатален изход е по-нисък, отколкото при традиционните антидепресанти.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Пристрастяване

Много пациенти с дългосрочна шизофрения или шизофреноподобни психози развиват лекарствена зависимост. Тези пациенти трябва да бъдат разпознати и лекувани своевременно. 12-стъпковата програма е ефективна за много от тях. Важно е да се комбинира с антипсихотични лекарства, които помагат за поддържане на ремисия при пациентите. Тъй като злоупотребата с наркотици увеличава риска от развитие на тардивна дискинезия, на тези пациенти трябва да се предписват атипични невролептици, когато е възможно.

[ 111 ], [ 112 ]

Психогенна полидипсия

Пациенти с хронични психози често страдат от психогенна полидипсия. Това разстройство изглежда възниква вторично поради дисфункция на механизмите за потискане на жаждата в мозъка и често е резистентно на поведенческа терапия. Психогенната полидипсия е потенциално опасно усложнение, тъй като може да доведе до бъбречна и сърдечна дисфункция. В този случай лекарството по избор е невролептик с минимално антихолинергично действие, като рисперидон или сертиндол. Ако това е неефективно, може да се предпише клозапин, който може да бъде полезен при хронична психогенна полидипсия, намалявайки психотичните симптоми, от една страна, и консумацията на вода, от друга.

Неспазване от страна на пациента на лекарските предписания (несъответствие на пациента)

Пациенти, страдащи от шизофрения и шизофреноподобни психози дълго време, могат да имат затруднения при спазване на лекарските предписания. Тъй като много от тях не са в състояние адекватно да оценят състоянието си, те често спират да изпълняват лекарските предписания с течение на времето. Причините за неспазване на предписанията могат да бъдат странични ефекти и липсата на очевиден ефект от лечението за пациента. Ако има съмнение, че пациентът е спрял да спазва лечебния режим, е необходимо той/тя да бъде подложен на обстоен преглед, за да се открият дори минимални прояви на екстрапирамидни разстройства и акатизия. Често тези симптоми, едва забележими по време на прегледа, могат силно да обезпокоят пациента. Активната им терапия значително повишава спазването на предписанията. За да се избегне развитието на екстрапирамидни разстройства, може да се наложи внимателно коригиране на дозата на невролептиците, което позволява да се запази антипсихотичният ефект, но да се сведат до минимум страничните ефекти. Сред лекарствата от ново поколение, най-нисък риск от екстрапирамидни усложнения, освен клозапин, е характерен за сертиндол и кветиапин. Оланзапин и рисперидон могат да причинят екстрапирамидни нарушения (макар и в по-малка степен от типичните невролептици), което изисква редовно наблюдение на състоянието на пациента. По-специално, вероятността от развитие на екстрапирамидни усложнения при употреба на рисперидон става значителна, ако дозата му надвишава 8 mg/ден.

Ако пациентите не спазват препоръките, въпреки липсата на странични ефекти, се препоръчва предписване на депо лекарство. В момента се използват две такива лекарства - халоперидол деканоат и флуфеназин деканоат. Халоперидол деканоат се предписва в доза от 25-100 mg интрамускулно веднъж на всеки 4 седмици. Въпреки че лечението понякога започва с по-висока доза, лекарството се понася по-добре, ако дозата му не надвишава 100 mg. Флуфеназин деканоат се предписва в доза от 25-50 mg интрамускулно веднъж на всеки 3-4 седмици. При използване на депо лекарства е необходимо внимателно изследване на пациента за екстрапирамидни нарушения и опит за намиране на минималната ефективна доза (Schooler, 1996).

Устойчиви странични ефекти

Ако пациентът развие персистираща брадикинезия или мускулна ригидност, дозата на невролептика вероятно е твърде висока и трябва да бъде намалена. Ако симптомите продължават след намаляване на дозата, лекарството, което пациентът приема, трябва да бъде заменено с невролептик от различен клас. Ако пациентът се лекува с типичен невролептик, се препоръчва преминаване към едно от атипичните лекарства. Брадикинезията и мускулната ригидност могат да регресират в рамките на няколко месеца след спиране на приема на типичния невролептик, тъй като лекарството продължава бавно да се освобождава от „депото“. Ето защо е важно да се обясни на пациента, че след преминаване към ново лекарство, подобрение може да се очаква само след няколко седмици.

По подобен начин, ако акатизията продължава, трябва да се направи опит за намаляване на дозата на приемания невролептик, но първо, за да се установи дали тя надвишава минималната ефективна доза. Ако акатизията продължава, добавянето на пропранолол или друг бета-блокер може да помогне. Понякога е разумно да се премине към антипсихотично лекарство от различен клас, включително от един атипичен невролептик към друг. Ако акатизията не може да бъде коригирана по този начин, тогава е препоръчително да се предпише клозапин.

Пациентите, приемащи невролептици, често изпитват проблеми в сексуалната сфера, например, изпитват липса на лубрикация или импотентност. Жените могат да получат аменорея или дисменорея; мъжете, както и жените, могат да получат галакторея, болезненост и подуване на млечните жлези. Намалената ерекция и нарушеното лубрикиране, болезненият полов акт могат да се обяснят и с прием на лекарства с изразена холинолитична активност - тези усложнения могат да се справят чрез намаляване на дозата или предписване на лекарство с минимална холинолитична активност. Лекарства с изразени адренергични блокиращи свойства също могат да причинят нарушения в сексуалната сфера. По този начин са съобщени нарушения на еякулацията на фона на лечение с тиоридазин; вероятно същото може да бъде причинено и от други невролептици. В такива случаи е показано и намаляване на дозата на лекарството, а ако тази мярка е неефективна, смяна на лекарството. Подуването и чувствителността на млечните жлези, менструалните нарушения могат да бъдат свързани с повишени нива на пролактин, което се причинява от прием на невролептик, който ефективно блокира допаминовите рецептори. Такива усложнения се наблюдават както при употребата на типични невролептици, особено високоефективни лекарства, така и при употребата на рисперидон. Въпреки че в този случай намаляването на дозата на лекарството може да помогне, често е необходимо преминаване към лекарство от различен клас.