Фенилкетонурия

Фенилкетонурията е клиничен синдром на умствена изостаналост с когнитивни и поведенчески нарушения, причинени от повишени нива на фенилаланин в кръвта. Основната причина е дефицитна активност на фенилаланин хидроксилазата. Диагнозата се основава на установяване на високи нива на фенилаланин и нормални или ниски нива на тирозин. Лечението се състои в доживотно спазване на диета с ниско съдържание на фенилаланин. Прогнозата е отлична при навременна диагноза.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Какво причинява фенилкетонурия?

Фенилкетонурията е най-често срещана сред белите и е сравнително рядка сред ашкенази евреи, китайци и чернокожи. Моделът на унаследяване е автозомно-рецесивен; честотата е приблизително 1/10 000 раждания сред белите.

Излишният фенилаланин от храната (т.е. този, който не се използва за синтез на протеини) обикновено се превръща в тирозин от фенилаланин хидроксилаза; тетрахидробиоптерин (BH4) е основен кофактор за тази реакция. Ако фенилаланин хидроксилазата е дефицитна или липсва в резултат на една или повече мутации, фенилаланинът от храната се натрупва; основният орган, засегнат от повишените нива на фенилаланин, е мозъкът, поради нарушена миелинизация. Част от излишния фенилаланин се превръща във фенилкетони, които се екскретират с урината, което води до името фенилкетонурия. Степента на ензимен дефицит и следователно тежестта на хиперфенилаланинемията варира при различните пациенти в зависимост от специфичната мутация.

Симптоми на фенилкетонурия

Повечето деца се раждат нормални, но бавно развиват симптоми на фенилкетонурия в продължение на няколко месеца поради постепенното натрупване на фенилаланин. Отличителен белег на нелекуваната фенилкетонурия е тежката умствена изостаналост. Децата също така имат тежка хиперактивност, нарушения на походката и психоза, както и неприятна, миша миризма на тялото поради отделянето на фенилоцетна киселина (продукт от разграждането на фенилаланина) в урината и потта. Пациентите също така са склонни да имат по-светла кожа, коса и очи от здравите членове на семейството, а някои могат да развият обрив, подобен на инфантилна екзема.

Форми на фенилкетонурия

Въпреки че почти всички случаи (98-99%) на фенилкетонурия са резултат от дефицит на фенилаланин хидроксилаза, фенилаланинът може да се натрупа и ако BH4 не се синтезира поради дефицит на дехидробепторин синтетаза или не се регенерира поради дефицит на дихидроптеридин редуктаза. Освен това, тъй като BH4 е и кофактор за тирозин хидроксилазата, която участва в синтеза на допамин и серотонин, дефицитът на BH4 нарушава синтеза на невротрансмитери, причинявайки неврологични симптоми, независимо от натрупването на фенилаланин.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Диагностика на фенилкетонурия

В Съединените щати и много развити страни всички новородени се изследват за фенилкетонурия 24 до 48 часа след раждането, като се използва един от няколко метода за скрининг на кръвта; ако се получат анормални резултати, диагнозата се потвърждава чрез директно измерване на нивото на фенилаланин. При класическа фенилкетонурия пациентите често имат нива на фенилаланин по-високи от 20 mg/dL (1,2 μmol/L). При частичен дефицит нивата на фенилаланин обикновено са по-ниски от 8 до 10 mg/dL, ако бебето е на нормална диета (нива по-високи от 6 mg/dL показват необходимост от лечение); диференциалната диагноза с класическа фенилкетонурия изисква тест за чернодробна фенилаланин хидроксилазна активност, показващ нива от 5 до 15% от нормалните, или мутационен анализ, идентифициращ леки мутации в гена. Дефицитът на BH4 се отличава от други форми на ФКУ по повишени нива на биоптерин или неоптерин в урината, кръвта или цереброспиналната течност, или всички тези; откриването на тази форма е важно, тъй като стандартното лечение на ФКУ не предотвратява увреждането на мозъка в тези случаи.

При деца от семейства с положителна фамилна анамнеза, фенилкетонурията може да бъде открита пренатално чрез директно изследване за мутации след вземане на хорионна проба или амниоцентеза.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Лечение на фенилкетонурия

Лечението се състои в доживотно ограничаване на приема на фенилаланин в храната. Всички естествени протеини съдържат около 4% фенилаланин, така че диетата трябва да включва храни с ниско съдържание на протеини (напр. плодове, зеленчуци, някои зърнени храни); протеинов хидролизат, обработен за отстраняване на фенилаланина; и смеси от аминокиселини, които не съдържат фенилаланин. Примери за търговски продукти без фенилаланин са продуктите на XPhe (XP Analog за кърмачета, XP Maxamaid за деца от 1 до 8 години, XP Maxamum за деца над 8 години); Phenex I и II; PhenilFree I и II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (различни); Loflex; PlexylO. Малко количество фенилаланин е необходимо за растеж и метаболизъм; то се допълва с измерени порции естествен протеин под формата на мляко или продукти с ниско съдържание на протеини.

Необходимо е редовно наблюдение на нивата на фенилаланин в кръвта; препоръчителното ниво е 2-4 mg/dL (120-240 μmol/L) за деца под 12-годишна възраст и 2-10 mg/dL (120-600 μmol/L) за деца над 12-годишна възраст. Хранителното планиране и лечение трябва да се започнат при жени в детеродна възраст преди бременността, за да се осигури добър резултат за детето.

При деца с дефицит на BH4, лечението включва също тетрахидробиоптерин 1-5 mg/kg перорално 3 пъти дневно; леводопа, карбидопа и 5OH триптофан и фолиева киселина 10-20 mg перорално веднъж дневно в случаи на дефицит на дихидроптеридин редуктаза. Целите и подходите към лечението обаче са същите като при фенилкетонурия.

Каква е прогнозата за фенилкетонурия?

Ако се започне адекватно лечение в първите дни от живота, фенилкетонурия не се развива. Лечението на фенилкетонурия, започнато след 2-3 години, може да бъде ефективно само за контролиране на тежка хиперактивност и труднолечими гърчове. Децата, родени от майки с лошо контролирана фенилкетонурия (т.е. с високи нива на фенилаланин) по време на бременност, имат висок риск от развитие на микроцефалия и забавяне в развитието.