Дефицит на С1 инхибитор.

Дефицитът на Cl-инхибитор (С1И) води до развитието на характерен клиничен синдром - наследствен ангиоедем (НАЕ). Основната клинична проява на наследствения ангиоедем е рецидивиращ оток, който може да застраши живота на пациента, ако се развие в жизненоважни локализации.

Патогенеза на дефицит на Cl-инхибитор

Дефицитът се причинява от мутация в гена за Cl-инхибитор, серинова протеаза, която инактивира компонентите на комплемента C1r и Cls, както и каликреин-кининовата система и активира фактори XI и XII на коагулационната каскада. Въпреки че C1-инхибиторът не е значителен плазминов инхибитор, той се консумира от плазмина и при негово отсъствие активирането на плазмина е един от най-важните фактори за епизоди на оток. Основната причина за повишена съдова пропускливост при HAE е излишъкът на брадикинин, който е следствие от прекомерна протеолиза на високомолекулен кининоген от каликреин.

Вроденият дефицит на C1I е автозомно доминантно заболяване с еднакво расово и полово разпределение и е най-често срещаният от всички дефекти на комплемента. При пациенти с наследствен ангиоедем се разграничават три основни типа дефекти: в 85% от случаите се наблюдава намаляване или липса на Cl-инхибитор поради нарушена транскрипция; при наличие на миссенс мутация в активния център, концентрацията на Cl-инхибитор може да е нормална или дори повишена, но протеинът е нефункционален. HAE тип III се причинява от наличието на автоантитела към Cl-инхибитор.

Симптоми на дефицит на Cl-инхибитор

Признаците на заболяването при пациенти с наследствен ангиоедем се наблюдават главно през първите години от живота. В повечето случаи, описани в литературата, проявата на заболяването е настъпила преди 18-годишна възраст, въпреки че има случаи на първично откриване на заболяването на 52-годишна възраст. Клинично, наследственият ангиоедем се характеризира с оток на различни части на тялото. Отокът се появява бързо, достига максимум в рамките на 1-2 дни и спонтанно отшумява след 3-4 дни. Отокът обикновено не е съпроводен с обрив, сърбеж, промяна в цвета на кожата, болкови симптоми. Отокът на чревната стена обаче може да се прояви като силна коремна болка. В тази връзка, пациентите с този вид прояви на наследствен ангиоедем са чести обекти на хирургични интервенции. При някои пациенти загубата на апетит, повръщането и коремните спазми са единствените клинични прояви на наследствен ангиоедем, без подкожен оток. Отокът на ларинкса често е фатален, особено при малки деца. Факторите, които провокират оток, не са дефинирани, въпреки че пациентите често свързват пристъпите със стрес, лека травма, обикновено с оток на крайниците. След екстракция на зъб или тонзилектомия може да се появи оток на лицето и дихателните пътища.

Диагностика на дефицит на Cl-инхибитор

Нормалното ниво на Cl-I е 0,15-0,33 g/L за възрастни и 0,11-0,22 g/L за деца. Функционалната активност на Cl-I при деца от първата година от живота е 47-85% от тази при възрастни. Намаляването на концентрацията на C1I или значителното намаляване на функционалната активност на C1I е диагностично. По време на остър пристъп на наследствен ангиоедем се наблюдава значително намаляване на хемолитичните титри на C4 и C2 и, за разлика от пациенти със системен лупус еритематозус и други имунокомплексни заболявания, нивото на C3 остава нормално. Поради автозомно-доминантния тип наследяване, пациентите с наследствен ангиоедем често имат положителна фамилна анамнеза.

Лечение на дефицит на Cl-инхибитор

За лечение на наследствен ангиоедем са предложени различни видове лекарства. Те могат да бъдат разделени на следните групи:

Андрогени. През 1960 г. за първи път е доказано, че метилтестостеронът има поразителен профилактичен ефект върху тежестта и честотата на пристъпите на HAE. През 1963 г. е получен синтетичен аналог на метинилтестостерон, Даназол. Основните фармакологични действия на лекарството са инхибиране на гонадотропина, потискане на синтеза на половите хормони и конкурентно свързване с прогестеронови и андрогенни рецептори. Даназол се използва за лечение на ендометриоза, гинекомастия, повишена кръвозагуба, свързана с менструация, хемофилия А и В за намаляване на кървенето, както и при идиопатична тромбоцитопения, където лекарството може да помогне за увеличаване на броя на тромбоцитите. Доказано е, че Даназол повишава концентрациите на Cl-I при повечето пациенти с наследствен ангиоедем. Въпреки че Даназол е едно от най-често използваните средства в профилактичната терапия на наследствен ангиоедем, механизмът му на действие остава неизвестен. За съжаление, при продължителна профилактична употреба се наблюдава наличие на странични ефекти, типични за лекарства от андрогенен тип. Наблюдава се склонност към затлъстяване, аменорея, намалено либидо, повишени аминотрансферази и холестерол, мускулни спазми, миалгия, повишена умора, главоболие. Употребата на лекарството при деца и бременни жени е особено ограничена.

Антифибринолитични лекарства. Първото успешно приложение на антифибринолитични лекарства при наследствен ангиоедем е описано от шведски лекари. Алфа-аминокапронова киселина, която е плазминов инхибитор, и транексамова киселина могат да се използват с частичен успех за предотвратяване на пристъпи на наследствен ангиоедем, особено когато не може да се използва даназол. При остри пристъпи на наследствен ангиоедем терапията с тези лекарства е неефективна. Алфа-аминокапроновата киселина има следните странични ефекти: гадене, главоболие, диария, миозит, склонност към развитие на тромбоза.

Преливане на прясна плазма и пречистен Cl-I. Като правило, при атака на наследствен ангиоедем, преливането на прясно замразена плазма намалява интензивността на отока в рамките на минути. Прясно замразената плазма, съдържаща Cl-I, обаче съдържа и всички други компоненти на комплемента, чието наличие в прелятия препарат може да влоши състоянието на пациента. Освен това, прясно замразената плазма е възможен източник на вирусни инфекции като HIV, хепатит B и C. През последните години криопреципитатът с Cl-I се използва успешно в много страни. От всички гледни точки Cl-I е идеално лекарство за пациенти с висок риск от развитие на оток на горните дихателни пътища и за пациенти, при които употребата на Даназол не води до повишаване на концентрациите на Cl-I или е противопоказана.

В обобщение, необходимо е да се вземе предвид трифазният подход към лечението на наследствен ангиоедем: дългосрочна профилактична терапия, краткосрочен профилактичен курс преди планирана интервенция и терапия при остри пристъпи на наследствен ангиоедем. Понастоящем дългосрочната профилактична терапия се провежда с андрогени и антифибринолитични лекарства. Краткосрочната профилактична терапия, главно при пациенти с наследствен ангиоедем, подложени на стоматологични и хирургични процедури, както и терапия при животозастрашаващ оток, се провежда с прясно замразена плазма и, ако е налична, C1-I криоконцентрат.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]