Дефицит на пируват киназа: причини, симптоми, диагноза, лечение

Дефицитът на пируват киназна активност е втората най-честа причина за наследствена хемолитична анемия след дефицита на G6PD. Той се унаследява по автозомно-рецесивен начин, проявява се като хронична хемолитична (несфероцитна) анемия, среща се с честота 1:20 000 в популацията и се наблюдава във всички етнически групи.

Патогенеза на дефицит на пируват киназа

Поради дефицита на пируват киназа в еритроцита се получава блокиране на гликолизата, което води до недостатъчно генериране на аденозин трифосфат (АТФ). В резултат на намаляването на нивото на АТФ в зрелия еритроцит се нарушава транспортът на катиони - загуба на калиеви йони и липса на повишаване на концентрацията на натриеви йони в еритроцита, в резултат на което концентрацията на едновалентни йони намалява и настъпва дехидратация на клетката.

Пируват киназата е един от основните ензими на гликолитичния път. Пируват киназата катализира превръщането на фосфоенолпируват в пируват и по този начин участва в гликолитичната реакция на образуване на АТФ (аденозин трифосфат). Ензимът се активира алостерично от фруктозо-1,6-дифосфат (F-1,6-DP) и се инхибира от получения АТФ. При дефицит на пируват киназа, 2,3-дифосфоглицерат и други продукти на гликолизата се натрупват в еритроцитите. Концентрацията на АТФ, пируват и лактат в еритроцитите е намалена. Парадоксално, но концентрацията на аденозин монофосфат (АМФ) и АДФ в еритроцитите също е намалена главно поради зависимостта на АТФ от фосфорибозил пирофосфат синтетазата и други ензими, участващи в синтеза на аденинови нуклеотиди. Дефицитът на АТФ влияе и върху синтеза на никотинамид аденин динуклеотид (НАД). Тъй като скоростта на гликолизата е ограничена от наличието (количеството) на NAD, недостатъчният синтез на NAD допринася за по-нататъшно намаляване на образуването на АТФ и провокира хемолиза на червените кръвни клетки. Заболяването се унаследява по автозомно-рецесивен начин.

Диагностика на дефицит на пируват киназа

Въз основа на определянето на активността на пируват киназата в еритроцитите, като правило, активността е намалена до 5-20% от нормата. За да се потвърди наследственият характер на заболяването, е необходимо да се изследват родителите и роднините на пациентите.

Хематологични параметри

Общ кръвен тест разкрива признаци на хемолитична несфероцитна анемия:

• концентрация на хемоглобин - 60-120 g/l;
• хематокрит - 17-37%;
• нормохромия;
• нормоцитоза (при деца под една година и с висока ретикулоцитоза е възможна макроцитоза);
• ретикулоцити 2,5-15%, след спленектомия - до 70%;
• морфологични характеристики:
  • полихромазия на еритроцитите;
  • анизоцитоза;
  • пойкилоцитоза;
  • възможно е наличието на нормобласти.

Осмотичната резистентност на еритроцитите преди инкубация не се променя, след инкубация се намалява и се коригира чрез добавяне на АТФ.

Автохемолизата е значително повишена и се коригира чрез добавяне на АТФ, но не и на глюкоза.

Активността на еритроцитната пируват киназа е намалена до 5-20% от нормата, съдържанието на 2,3-дифосфоглицерат и други междинни метаболити на гликолизата е увеличено 2-3 пъти; поради увеличаването на съдържанието на 2,3-дифосфоглицерат, кривата на дисоциация на кислорода е изместена надясно (афинитетът на хемоглобина към кислорода е намален).

Скрининговият тест се основава на флуоресценцията на NADH под ултравиолетова светлина: към изследваната кръв се добавят фосфоенолпируват, NADH и лактатдехидрогеназа, нанасят се върху филтърна хартия и се изследват под ултравиолетова светлина. В случай на дефицит на пируват киназа, пируват не се образува и NADH не се използва, в резултат на което флуоресценцията се запазва в продължение на 45-60 минути. Обикновено флуоресценцията изчезва след 15 минути.

Симптоми на дефицит на пируват киназа

Заболяването може да се открие във всяка възраст, но най-често се проявява през първите години от живота на детето. Тежестта на състоянието варира, може да се наблюдава тежка анемия, неиндуцирана от прием на лекарства. Жълтеницата обикновено се развива от раждането. Хемолизата е локализирана вътреклетъчно, протича равномерно в различни органи, съдържащи ретикулоендотелни клетки. Пациентите имат бледа кожа, жълтеница, спленомегалия. Спленомегалия е почти винаги налице. С възрастта се развиват холелитиаза, вторично претоварване с желязо и промени в костите на скелета (поради чести трансфузии на червени кръвни клетки). Апластичните кризи се провокират от инфекция с парвовирус B19.

Лечение на дефицит на пируват киназа

Фолиева киселина 0,001 г/ден дневно.

Заместителна терапия с еритроцити за поддържане на нивата на хемоглобина над 70 g/l.

Спленектомията се прилага само когато нуждата от трансфузии на червени кръвни телца се увеличи над 200-220 ml/kg годишно (с Ht на червените кръвни телца от 75%), спленомегалия, съпроводена с болка в лявото подребрие и/или заплаха от руптура на слезката, както и в случаи на хиперспленизъм. Преди хирургично лечение пациентът трябва да бъде ваксиниран срещу менингококова, пневмококова и Haemophilus influenzae тип B инфекция.

Нежелателно е да се използват салицилати, тъй като при условия на дефицит на пируват киназа, салицилатите провокират нарушаване на окислителното фосфорилиране в митохондриите.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]