Дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа: причини, симптоми, диагноза, лечение

Най-често срещаната ензимопатия е дефицитът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, който се среща при приблизително 300 милиона души; на второ място е дефицитът на пируват киназа, който се среща при няколко хиляди пациенти в популацията; други видове ензимни дефекти на червените кръвни клетки са редки.

Разпространение

Дефицитът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа е неравномерно разпределен сред населението на различните страни: най-често се среща при жители на европейски страни, разположени на брега на Средиземно море (Италия, Гърция), сефарадски евреи, както и в Африка и Латинска Америка. Дефицитът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа е широко регистриран в бившите маларийни райони на Централна Азия и Закавказие, особено в Азербайджан. Известно е, че пациенти с тропическа малария, които имат дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, са умирали по-рядко, тъй като еритроцитите с ензимен дефицит съдържат по-малко маларийни плазмодии от нормалните еритроцити. Сред руското население дефицитът на активност на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата се среща при приблизително 2% от хората.

Въпреки че дефицитът на този ензим е често срещан в световен мащаб, тежестта на дефицита варира в различните етнически групи. Идентифицирани са следните варианти на ензимен дефицит в червените кръвни клетки: A ⁺, A", B ⁺, B" и вариантът Кантон.

• ^{Вариант B +} на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата е нормален (100% G6PD активност), най-често срещан при европейците.
• Вариант на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа B" - средиземноморски; активността на червените кръвни клетки, съдържащи този ензим, е изключително ниска, често по-малка от 1% от нормата.
• Активността на ензима глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа вариант А ⁺ в еритроцитите е почти нормална (90% от активността на вариант В ⁺ ).
• Вариантът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа DA е африкански, ензимната активност в еритроцитите е 10-15% от нормата.
• Кантонски вариант на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа - при жителите на Югоизточна Азия; ензимната активност в еритроцитите е значително намалена.

Интересно е да се отбележи, че „патологичният“ ензим на вариант А“ е много близък до нормалните варианти на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа B ⁺ и A ⁺ по електрофоретична мобилност и някои кинетични свойства. Разликите между тях се състоят в стабилността. Оказа се, че в младите еритроцити активността на ензима на вариант А почти не се различава от тази на вариант B. В зрелите еритроцити обаче картината се променя драстично. Това се дължи на факта, че полуживотът на ензима на вариант А в еритроцитите е приблизително 5 пъти (13 дни) по-малък от този на ензимите на вариант B (62 дни). Тоест, недостатъчната активност на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата на вариант А“ е резултат от значително по-бърза от нормалната денатурация на ензима в еритроцитите.

Честотата на различните видове дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа варира в различните страни. Следователно, честотата на хората, които „реагират“ с хемолиза на действието на провокиращи фактори, варира от 0 до 15%, а в някои райони достига 30 %.

Дефицитът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа се унаследява рецесивно и е свързан с Х хромозомата. Жените могат да бъдат хомозиготни (няма ензимна активност в червените кръвни клетки) или хетерозиготни (50% ензимна активност). При мъжете ензимната активност обикновено е под 10/0, което причинява изразени клинични прояви на заболяването.

Патогенеза на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата

Глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата е първият ензим на пентозофосфатната гликолиза. Основната функция на ензима е да редуцира NADP до NADPH, което е необходимо за превръщането на окисления глутатион (GSSG) в неговата редуцирана форма. Редуцираният глутатион (GSH) е необходим за свързване на реактивни кислородни видове (пероксиди). Пентозофосфатната гликолиза осигурява на клетката енергия.

Недостатъчната ензимна активност намалява енергийните резерви на клетката и води до развитие на хемолиза, чиято тежест зависи от количеството и варианта на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата. В зависимост от тежестта на дефицита се разграничават 3 класа варианти на G-6-PD. Дефицитът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа е свързан с Х хромозомата и се унаследява рецесивно. Мъжките пациенти винаги са хемизиготни, женските пациенти са хомозиготни.

Най-важната функция на пентозния цикъл е да осигури достатъчно образуване на редуциран никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADP), за да се превърне окислената форма на глутамин в редуцирана форма. Този процес е необходим за физиологичното деактивиране на окисляващи съединения като водороден пероксид, които се натрупват в червените кръвни клетки. Когато нивото на редуциран глутатион или активността на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата, която е необходима за поддържането му в редуцирана форма, намалее, под въздействието на водороден пероксид настъпва окислителна денатурация на хемоглобина и мембранните протеини. Денатурираният и утаен хемоглобин се намира в червените кръвни клетки под формата на включвания - телца на Хайнц-Ерлих. Еритроцитът с включвания бързо се отстранява от циркулиращата кръв или чрез интраваскуларна хемолиза, или телцата на Хайнц с част от мембраната и хемоглобина се фагоцитират от клетки на ретикулоендотелната система и еритроцитът придобива „ухапан“ вид (дегмацит).

Симптоми на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа

Заболяването може да се открие при дете на всяка възраст. Идентифицирани са пет клинични форми на проявление на дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа в еритроцитите.

1. Хемолитична болест на новороденото, която не е свързана със серологичен конфликт (групова или Rh несъвместимост).

Свързан с варианти на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа B (средиземноморски) и Canton.

Най-често се среща при новородени на италианци, гърци, евреи, китайци, таджики и узбеки. Възможни провокиращи фактори за заболяването са приемът на витамин К от майката и детето; употребата на антисептици или оцветители при лечение на пъпната рана; използването на пелени, третирани с нафталин.

При новородени с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа се наблюдава хипербилирубинемия с характеристики на хемолитична анемия в червените кръвни клетки, но обикновено липсват данни за серологичен конфликт между майката и детето. Тежестта на хипербилирубинемията може да варира и може да се развие билирубинова енцефалопатия.

2. Хронична несфероцитна хемолитична анемия

Среща се главно сред жителите на Северна Европа.

Наблюдава се при по-големи деца и възрастни с ПИ; повишена хемолиза се наблюдава под влияние на интеркурентни инфекции и след прием на лекарства. Клинично се наблюдават постоянна умерена бледност на кожата, лека жълтеница и незначителна спленомегалия.

3. Остра интраваскуларна хемолиза.

Среща се при видимо здрави деца след прием на лекарства, по-рядко във връзка с ваксинация, вирусна инфекция, диабетна ацидоза.

Понастоящем са идентифицирани 59 потенциални хемолитици за дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа. Групата лекарства, които задължително причиняват хемолиза, включва: антималарийни лекарства, сулфонамиди, нитрофурани.

Острата интраваскуларна хемолиза обикновено се развива 48-96 часа след като пациентът приеме лекарство с окислителни свойства.

Лекарствени продукти, причиняващи хемолиза при лица с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназна активност в еритроцитите

Лекарства, причиняващи клинично значима хемолиза	Лекарства, които в някои случаи имат хемолитичен ефект, но не причиняват клинично значима хемолиза при „нормални“ условия (например при липса на инфекция)
Аналгетици и антипиретици
Ацетанилид	Фенацетин, ацетилсалицилова киселина (високи дози), антипирин, аминопирин, пара-аминосалицилова киселина
Антималарийни лекарства
Пентаквин, памаквин, примахин, хиноцид	Хинакрин (Атабрин), Хинин, Хлорохин (Делагил), Пириметамин (Дараприм), Плазмахин
Сулфаниламидни лекарства
Сулфаниламид, сулфапиридин, сулфацетамид, салазо-сулфапиридин, сулфаметоксипиридазин (сулфапиридазин), сулфацил натрий, сулфаметоксазол (бактрим)	Сулфадиазин (сулфазин), сулфатиазол, сулфамеразин, сулфазоксазол
Нитрофурани
Фурацилин, фуразолидон, фурадонин, фурагин, фуразолин, нитрофурантоин
Сулфони
Диаминодифенилсулфон, тиазолон (промизол)	Сулфоксон
Антибиотици
	Левомицетин (хлорамфеникол), натриева сол на новобиоцина, амфотерицин B
Туберкулостатични лекарства
	Натриев пара-амоносалицилат (PAS натрий), изоникотинова киселина хидразид, неговите производни и аналози (изониазид, римифон, фтивазид, тубазид)
Други лекарства
Нафтоли (нафтален), фенилхидразин, толуидиново синьо, тринитротолуен, неосалварсан, налидоксинова киселина (невиграмон)	Аскорбинова киселина, метиленово синьо, димеркапрол, витамин К, колхицин, нитрити
Продукти на растителна основа
	Бакла (Vicia fava), хибридна върбинка, полски грах, мъжка папрат, боровинки, боровинки

Тежестта на хемолизата варира в зависимост от степента на ензимен дефицит и дозата на приеманото лекарство.

Клинично, по време на остра хемолитична криза, общото състояние на детето е тежко, наблюдават се силно главоболие и фебрилна температура. Кожата и склерата са бледи и иктерични. Черният дроб най-често е уголемен и болезнен; слезката не е уголемена. Наблюдават се многократно повръщане с жлъчка и интензивно оцветени изпражнения. Типичен симптом на остра вътресъдова хемолиза е появата на урина с цвета на черна бира или силен разтвор на калиев перманганат. При много интензивна хемолиза може да се развие остра бъбречна недостатъчност и DIC синдром, които могат да доведат до смърт. След спиране на приема на лекарствата, причиняващи кризата, хемолизата постепенно спира.

4. Фавизъм.

Свързано с консумация на боб (Vicia fava) или вдишване на цветен прашец от някои бобови растения. Фавизмът може да се появи при първи контакт с боба или да се наблюдава при лица, които преди това са яли този боб, но не са имали симптоми на заболяването. Сред пациентите преобладават момчетата. Фавизмът най-често засяга деца на възраст от 1 до 5 години; при малки деца процесът е особено тежък. Рецидиви на заболяването са възможни във всяка възраст. Времевият интервал между консумацията на боб и развитието на хемолитична криза варира от няколко часа до няколко дни. Развитието на кризата може да бъде предшествано от продромални симптоми: слабост, втрисане, главоболие, сънливост, болки в кръста, корема, гадене, повръщане. Острата хемолитична криза се характеризира с бледост, жълтеница, хемоглобинурия, която продължава до няколко дни.

5. Асимптоматична форма.

Лабораторни данни

В хемограмата на пациенти с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа се разкрива нормохромна хиперрегенеративна анемия с различна тежест. Ретикулоцитозата може да бъде значителна, в някои случаи достигаща 600-800%, появяват се нормоцити. Отбелязват се анизопойкилоцитоза, базофилна пунктурация на еритроцитите, полихромазия, понякога могат да се видят еритроцитни фрагменти (шистоцити). В самото начало на хемолитичната криза, както и в периода на компенсация на хемолизата след специално оцветяване на кръвната натривка, в еритроцитите могат да се открият телца на Хайнц-Ерлих. По време на кризата освен това се отбелязва левкоцитоза с изместване на левкоцитната формула наляво.

Биохимично се наблюдава повишаване на концентрацията на билирубин поради индиректен билирубин, рязко повишаване на нивото на свободния плазмен хемоглобин и хипохаптоглобинемия.

При пункция на костен мозък се разкрива рязка хиперплазия на еритроидния зародиш, броят на еритроидните клетки може да достигне 50-75% от общия брой миелокариоцити и се откриват признаци на еритрофагоцитоза.

За да се потвърди дефицитът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа в еритроцитите, се използват методи за директно определяне на ензимната активност в еритроцита. Изследването се провежда в периода на компенсация на хемолизата.

За да се потвърди наследственият характер на заболяването, е необходимо да се определи и активността на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата при роднините на пациента.

Диференциална диагноза

Провежда се при вирусен хепатит, други ензимни дефицити и автоимунна хемолитична анемия.

Лечение с глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа

Необходимо е да се изключи приемът на лекарства, които провокират хемолиза. Препоръчва се прием на фолиева киселина.

Когато концентрацията на хемоглобин падне под 60 g/l, се провежда заместителна терапия с еритроцитна маса (изисквания за качество и изчисляване на обема на еритроцитната маса са представени по-долу).

Спленектомията се използва само при развитие на вторичен хиперспленизъм, тъй като операцията не води до спиране на хемолизата.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]