Чернодробна енцефалопатия - Патогенеза

Патогенезата на чернодробната енцефалопатия не е напълно изяснена. Проучванията показват дисфункция на няколко невротрансмитерни системи. Чернодробната енцефалопатия включва сложен набор от нарушения, нито едно от които не предоставя пълно обяснение. В резултат на нарушен чернодробен клирънс или периферен метаболизъм, пациентите с чернодробна цироза имат повишени нива на амоняк, невротрансмитери и техните прекурсори, които засягат мозъка.

Чернодробната енцефалопатия може да се наблюдава при редица синдроми. Така, при фулминантна чернодробна недостатъчност (ФЧН), енцефалопатията се комбинира с признаци на действителна хепатектомия. Енцефалопатията при чернодробна цироза се дължи отчасти на портосистемно шунтиране, като важна роля играят хепатоцелуларната (паренхимна) недостатъчност и различни провокиращи фактори. При пациенти с портосистемно шунтиране се наблюдават хронични невропсихиатрични разстройства и могат да се развият необратими промени в мозъка. В такива случаи хепатоцелуларната недостатъчност е изразена сравнително слабо.

Различните симптоми на чернодробната енцефалопатия вероятно отразяват количеството и вида на произведените „токсични“ метаболити и трансмитери. Комата при остра чернодробна недостатъчност често е съпроводена с психомоторна възбуда и мозъчен оток; летаргията и сънливостта, характерни за хроничната енцефалопатия, могат да бъдат съпроводени с увреждане на астроцитите.

При развитието на чернодробна енцефалопатия и чернодробна кома при пациенти с остри чернодробни заболявания и лезии, основна роля играе паренхиматозната (хепатоцелуларна) недостатъчност (ендогенна чернодробна енцефалопатия и чернодробна кома). При пациенти с чернодробна цироза, решаваща роля може да играе факторът портокавално шунтиране; шунтовете могат да бъдат спонтанни, т.е. развиващи се по време на заболяването или създадени в резултат на хирургично лечение ( портосистемна енцефалопатия и кома). В някои случаи е важна комбинацията от некроза на чернодробния паренхим и портокавални анастомози (смесена чернодробна енцефалопатия и кома).

Основни патогенетични фактори на чернодробната енцефалопатия и кома:

• Загуба на детоксикираща функция на черния дроб и излагане на мозъка на токсични вещества

Нарушаването на детоксикиращата функция на черния дроб е от изключителна важност за развитието на чернодробна енцефалопатия и чернодробна кома. Основните токсини са амоняк и меркаптани.

Обикновено в червата се образува около 4 г амоняк на ден, 3,5 г се абсорбират и с кръвта попадат в черния дроб. В черния дроб около 80% от амоняка се неутрализира и се превръща в урея, основната част от която се отделя с урината, а малко количество се отделя в червата. Останалият амоняк, непреобразуван в урея, се трансформира в черния дроб в глутаминова киселина, след което в глутамин. Последният се пренася с кръвта до черния дроб и бъбреците, където се хидролизира до амоняк, който се превръща в урея или се отделя с урината.

При хепатоцелуларна недостатъчност (остра и подостра масивна чернодробна некроза) метаболизмът на амоняка се нарушава, количеството му в кръвта се увеличава рязко и се проявява церебротоксичният му ефект. При чернодробна цироза амонякът навлиза в общия кръвен поток чрез портокавални анастомози и по този начин се изключва от чернодробния метаболизъм и не се неутрализира, като се развива портосистемна чернодробна енцефалопатия.

Механизмът на церебротоксично действие на амоняка е следният:

• образуването и използването на АТФ от мозъчните клетки намалява;
• съдържанието на γ-аминомаслена киселина, основният невротрансмитер на мозъка, намалява;
• концентрацията на γ-аминобутират, който има невроинхибиторни свойства, в мозъка се увеличава;
• Амонякът има директен токсичен ефект върху мозъчните клетки.

Амонячната интоксикация е най-значима при портокавална чернодробна енцефалопатия и кома.

При развитието на чернодробна енцефалопатия и чернодробна кома, натрупването на други церебротоксични вещества в кръвта също е от голямо значение: сяросъдържащи аминокиселини (тауринова киселина, метионин, цистеин); продукти от окислението на метионина (метионин сулфон и метионин сулфоксид); продукти от метаболизма на триптофан (индол, индолил), образувани в дебелото черво; късоверижни мастни киселини (маслена, валерианова, капронова), производни на пирогроздена киселина.

Съществува мнение, че церебротоксични вещества могат да се образуват и в процеса на автолиза на хепатоцитите (при ендогенна чернодробна кома). Природата на автолитичните чернодробни церебротоксини все още не е установена.

• Появата на фалшиви невротрансмитери в кръвта

При чернодробна недостатъчност се наблюдава повишен катаболизъм на протеините и повишено използване на аминокиселини с разклонена верига - валин, левцин, изолевцин - като източник на енергия. Тези процеси са съпроводени с постъпването в кръвта на значителни количества ароматни аминокиселини - фенилаланин, тирозин, триптофан, чийто метаболизъм обикновено протича в черния дроб.

Съотношението валин + левцин + изолевцин / фенилаланин + тирозин + триптофан обикновено е 3-3,5, а при чернодробна енцефалопатия то намалява в кръвта и цереброспиналната течност до 1,5 или по-малко.

Ароматните аминокиселини са прекурсори на фалшиви невротрансмитери - октоплазмин, бета-фенилетиламин, тирамин. Фалшивите невротрансмитери се конкурират с нормалните мозъчни медиатори - норепинефрин, допамин, адреналин и водят до потискане на нервната система и развитие на енцефалопатия. Подобен ефект се получава и от продукта от метаболизма на триптофана - серотонина.

• Киселинно-алкален дисбаланс

При ендогенна чернодробна кома се развива метаболитна ацидоза поради натрупването на пирувинова и млечна киселина в кръвта. В условия на ацидоза проникването на токсични вещества в мозъчните клетки се увеличава. Метаболитната ацидоза води до хипервентилация, а по-късно може да се развие респираторна алкалоза, която насърчава проникването на амоняк в мозъка.

• Електролитни нарушения

Електролитните нарушения при чернодробна енцефалопатия и чернодробна кома най-често се проявяват с хипокалиемия. Екстрацелуларният калиев дефицит води до напускане на калия от клетката и развитие на екстрацелуларна алкалоза, натриеви и водородни йони навлизат в клетката - развива се вътреклетъчна ацидоза. При условия на метаболитна екстрацелуларна алкалоза, амонякът лесно прониква в мозъчните клетки и има токсичен ефект. Натрупването на амоняк води до хипервентилация поради стимулиращия му ефект върху дихателния център.

• Хипоксемия и хипоксия на органи и тъкани

Нарушаването на всички видове метаболизъм и производство на енергия води до развитие на хипоксемия и хипоксия на органи и тъкани, предимно на централната нервна система, и допринася за развитието на чернодробна енцефалопатия и кома.

• Хипогликемия

При масивна чернодробна некроза образуването на глюкоза в черния дроб е нарушено и голямо количество инсулин циркулира в кръвта (разграждането му в черния дроб е нарушено). Във връзка с това се развива хипогликемия, която допринася за развитието и след това влошаването на чернодробната енцефалопатия и кома. При чернодробна цироза, съпроводена с чернодробна недостатъчност, по-често се наблюдава хипергликемия поради хиперпродукция на глюкагон и периферна инсулинова резистентност. Наблюдава се и натрупване на пирувинова, млечна, лимонена и α-кетоглутарова киселини в кръвта и цереброспиналната течност, които имат изразен токсичен ефект.

• Синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация

Провокиращите фактори за развитието на DIC синдром при чернодробни заболявания са: освобождаването на тромбопластин от увредения черен дроб, чревна ендотоксемия, дефицит на антитромбин III поради намаляване на образуването му в черния дроб; хиперергично увреждане на кръвоносните съдове и нарушения на микроциркулацията.

DIC синдромът допринася за по-нататъшно нарушаване на функционалния капацитет на черния дроб и централната нервна система.

• Нарушена бъбречна функция

При прогресията на чернодробната енцефалопатия и развитието на чернодробна кома, определена роля играят нарушената бъбречна функция, причинена от интоксикация, DIC синдром и намалена перфузия в бъбречната кора.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]