Epidermolysis bullosa: причини, симптоми, диагноза, лечение

Вродената булозна епидермолиза (син. наследствен пемфигус) е хетерогенна група генетично обусловени заболявания, сред които има както доминантно, така и рецесивно наследявани форми. Така, простата булозна епидермолиза се унаследява по автозомно доминантен начин, идентифицирани са мутации в гените, кодиращи експресията на кератини 5 (12q) и 14 (17q), възможен е автозомно рецесивен тип предаване; дистрофичният вариант на Кокейн-Турен е автозомно доминантен, мутация в гена за колаген тип VII, хромозома 3p21; рецесивната дистрофична булозна епидермолиза се унаследява по автозомно рецесивен начин, мутация в гена за колаген тип VII, хромозома 3p; граничната булозна епидермолиза се унаследява по автозомно рецесивен начин, предполага се мутация в един от трите гена, кодиращи компоненти на протеина ламинин-5; Вродената булозна епидермолиза инверса се унаследява по аугзомно рецесивен начин.

Общо за всички форми на заболяването е ранното начало на клиничните прояви (от раждането или първите дни от живота) под формата на мехури на мястото на най-малкото механично увреждане (натиск и триене) на кожата. Въз основа на такъв клиничен признак като наличието или отсъствието на белези в местата на разрешаване на мехурите, вродената булозна епидермолиза се разделя на две групи: проста и дистрофична, или, според предложението на Р. Пиърсън (1962), на белезообразуваща и небелезна булозна епидермолиза.

Патоморфологията на различните групи заболявания е сходна. Наблюдават се субепидермални мехури, лека възпалителна реакция в дермата. Субепидермалното разположение на мехурите може да се открие само в пресни (няколкочасови) елементи или в кожни биопсии, получени след триене. При по-старите елементи мехурите са разположени интраепидермално поради епидермална регенерация, така че хистологичната диагноза е трудна. Изследването на биопсии под светлинен микроскоп с нормално оцветяване дава само приблизителна диагноза, индикация, че това заболяване е булозна епидермолиза. Използването на хистохимични методи за оцветяване на базалната мембрана на епидермиса ни позволява да определим по-точно локализацията на мехура - над или под базалната мембрана. Клинично това разделение съответства на проста булозна епидермолиза със супрабазално разположение на мехура и дистрофична - с неговата суббазална локализация. Диагностичните грешки обаче не са рядкост дори при използване на хистохимични методи. Така, в 8 случая на проста булозна епидермолиза, описани от LH Buchbinder et al. (1986), хистологичната картина съответства на дистрофична булозна епидермолиза.

Едва въвеждането в практиката на електронно-микроскопското изследване даде възможност да се изясни механизмът и местоположението на образуването на мехури, както и да се проучат по-подробно морфологичните нарушения при различните форми на заболяването. Според данните от електронната микроскопия, това заболяване се разделя на три групи: епидермолитично, ако мехурите се образуват на нивото на базалните епителни клетки; гранично, ако мехурите са на нивото на lamina lucidum на базалната мембрана, и дермолитично, ако мехурите се образуват между lamina densa на базалната мембрана и дермата. Като се вземат предвид клиничната картина и вида на унаследяване, във всяка група се разграничават още няколко форми, което значително разширява класификацията. Имунофлуоресцентните методи, използвани за диагностика на вродена булозна епидермолиза, се основават на селективната локализация на структурните компоненти на базалната мембрана - булозен пемфигоиден антиген (BPA) и ламинин в lamina lucidum, колаген тип IV и KF-1 антигени в lamina densa, AF-1 и AF-2 в закотвящите фибрили, LDA-1 антиген в lamina densa на базалната мембрана и областта под нея. Така, при директна имунофлуоресцентна реакция в случаите на проста булозна епидермолиза, когато разцепването се случва над базалната мембрана, всички антигени са разположени в основата на мехура, при гранични форми разцепването се случва в зоната на lamina lucidum на базалната мембрана, следователно BPA е локализиран в капачката на мехура, ламинин - в основата или капачката му, колаген тип IV и LDA-1 - в основата на мехура, а при дистрофичната форма на булозна епидермолиза всички антигени са в капачката на мехура. От биохимичните методи за диагностициране на булозна епидермолиза, понастоящем се използва само определяне на колагеназа, тъй като е установено, че количеството ѝ е повишено в кожата при гранични и рецесивни дистрофични форми и е непроменено при проста и доминантна дистрофична булозна епидермолиза.

Епидермолитичната (интраепидермална) група на булозната епидермолиза включва най-често срещаната форма - проста булозна епидермолиза на Кьобнер, унаследена автозомно доминантно. Мехурите по кожата се появяват от раждането или в първите дни от живота в най-травматизираните области (ръце, крака, колене, лакти), след което се разпространяват в други области. Те са еднокамерни и имат различни размери. След отваряне на мехурите, заздравяването настъпва бързо и без белези. Мехурите често се появяват при повишени външни температури, така че обострянето настъпва през пролетта и лятото, често съпроводено с хиперхидроза. В процеса често участват и лигавиците. Понякога се наблюдава подобрение по време на пубертета. Описана е комбинация с палмарно-плантарна кератодермия и нейното развитие след разрешаването на мехурите.

Електронно-микроскопското изследване разкрива цитолиза на базални епителни клетки. Техните тонофиламенти в някои случаи образуват клъстери под формата на бучки, по-често около ядрото или близо до хемидесмозоми, което води до нарушаване на клетъчния цитоскелет и цитолиза при най-малкото нараняване. Покривът на получения мехур е представен от разрушени базални епителни клетки, а основата е представена от остатъците от тяхната цитоплазма. В същото време хемидесмозомите, базалната мембрана, закотвящите фибрили и колагеновите влакна под нея остават непокътнати. Дефектът на тонофиламентите наподобява този при булозна вродена ихтиозиформна еритродермия, но се различава по местоположението на променените епителни клетки. Хистогенезата на тази форма на булозна епидермолиза не е достатъчно проучена.

Най-леката форма на проста булозна епидермолиза е синдромът на Вебер-Кокейн, наследен по автозомно доминантен начин. При тази форма мехурите се появяват от раждането или в ранна възраст, но са локализирани по ръцете и краката и се появяват предимно през топлия сезон, често комбинирани с различни ектодермални дисплазии: частична липса на зъби, дифузна алопеция, аномалии на нокътните плочи.

Изследвайки ултраструктурата на кожата в лезиите, Е. Ханеке и И. Антон-Лампрехт (1982) установяват, че цитолизата на базалните епителни клетки протича без промени в тонофиламентите. Люспестите епителни клетки са големи, съдържат снопове тонофиламенти вместо кератин и появата им е възможно да е свързана с увреждане на базалните епителни клетки, които не умират, а се развиват допълнително. При повтарящи се увреждания такива клетки претърпяват цитолиза.

Предполага се, че причината за цитолизата е генетично обусловена, температурно зависима лабилност на гелното състояние на цитозола, както и цитолитичните ензими, въпреки че лизозомите в епителните клетки имат нормална структура.

Херпетиформната проста булозна епидермолиза на Даулинг-Миара, наследявана автозомно доминантно, се характеризира с тежко протичане, появява се от раждането или от първите дни от живота. Клинично се характеризира с развитието на групирани генерализирани мехури от херпетиформен тип с изразена възпалителна реакция. Заздравяването на огнищата протича от центъра към периферията, като пигментацията и милиумите остават на тяхно място. Често се наблюдават лезии на ноктите, лигавиците на устата и хранопровода, зъбни аномалии, палмарно-плантарни кератози. При някои пациенти многократното образуване на мехури води до флексионни контрактури.

Хистологичното изследване на кожата при проста булозна епидермолиза херпетиформис на Даулинг-Миара разкрива голям брой еозинофилни гранулоцити в дермалния инфилтрат и кухината на мехура, което прави това заболяване подобно на херпетиформния дерматит. Имуноморфологичните и електронно-микроскопските изследвания са от решаващо значение в диагностиката. Електронно-микроскопските данни за тази форма на булозна епидермолиза се различават малко от вече описаните за проста булозна епидермолиза на Кобнер.

Описани са случаи на рецесивно унаследяване на проста булозна епидермолиза. MAM Salih et al. (1985) наричат рецесивната проста булозна епидермолиза летална поради тежкото ѝ протичане, често с фатален край. Клиничната картина при описаните от тях пациенти се различава малко от тази при проста булозна епидермолиза на Koebner. Заболяването се усложнява от анемия; фатален изход вероятно настъпва от асфиксия на отделената лигавица от засегнатите области на фаринкса и хранопровода и сепсис. В случая, описан от KM Niemi et al. (1988), на местата на обрива се появяват атрофични белези, наблюдават се анодонтия, анонихия и мускулна дистрофия. Във всички случаи на рецесивно унаследяване на проста булозна епидермолиза, чрез електронна микроскопия е открита цитолиза на базални епителни клетки.

Групата на простата булозна епидермолиза включва също булозна епидермолиза на Огне, при която освен мехурни обриви се отбелязват множествени кръвоизливи и онихогрифоза, и булозна епидермолиза с петниста пигментация. Пигментацията съществува от раждането, на възраст 2-3 години се появяват фокална палмарно-плантарна кератодермия и брадавичаста кератоза по кожата на коленете, при възрастни всички прояви на кератоза се разрешават, на места, където остават лека еластоза и атрофия на кожата.

В основата на граничната група на вродената булозна епидермолиза е най-тежката форма - летална генерализирана булозна епидермолиза на Херлиц, унаследена по автозомно-рецесивен начин. Детето се ражда с множество мехури, образувани в резултат на триене по време на преминаване през родовия канал. Те могат да се появят и в първите часове от живота на детето. Любимата локализация на лезиите са върховете на пръстите, торсът, пищялите, седалището, лигавицата на устната кухина, където се наблюдават множество ерозии. Често са засегнати и червата. Везикуларните обриви се разпространяват бързо. Заздравяването на ерозиите на мястото на отворените мехури протича бавно, като белези не се развиват, но се появява повърхностна атрофия на кожата. Повечето пациенти умират през първите месеци от живота си. Най-честата причина за смърт е остър сепсис. Оцелелите имат обширни лезии на кожата, лигавиците на устната кухина, храносмилателния тракт, гранулации около устата, дистрофични промени в нокътните плочи, включително онихолиза с периунгвални ерозии, покрити с корички, след чието заздравяване се развива анонихия. Отбелязват се промени в зъбите: увеличаване на размера им, обезцветяване, ранен кариес, емайлът често липсва при постоянните зъби. Леталната епидермолиза се различава от дистрофичната булозна епидермолиза по увреждане на ръцете само в областта на крайните фаланги, липса на първично образуване на белег (с изключение на случаи на вторична инфекция), съществуващи от раждането улцерозни лезии, срастване на пръстите и образуване на синехии, както и рядкост на милиуми.

За хистологично изследване трябва да се вземе биопсия от ръба на мехура, но може да се използва и ексфолиран епидермис на пресни мехури, което е особено важно при провеждане на морфологично изследване на кожата на новородени. В този случай отделянето на епидермиса от дермата се случва на нивото на lamina lucidum на базалната мембрана на епидермиса, разположена между базалните епителни клетки и плътната пластинка на базалната мембрана. На това място закрепващите тонофиламенти са увредени. Хемидесмозомите, към които са прикрепени, липсват в зоната на мехура. В други области се наблюдава тяхната разреденост и хипоплазия; прикрепителните дискове в цитоплазмата на базалните епителни клетки са запазени, а плътните дискове, разположени извънклетъчно, липсват. Капакът на мехура е с непроменени клетъчни мембрани на базалните епителни клетки, а дъното е плътната пластинка на базалната мембрана на епидермиса. В дермата се наблюдава оток и незначителни дистрофични промени в колагеновите влакна на папиларния слой. Дезмозомната хипоплазия е универсален структурен дефект, който се развива не само в областта на образуване на мехури, но и в непроменена кожа, което прави възможна пренаталната диагностика на това заболяване.

В групата на граничната булозна епидермолиза се разграничават още доброкачествена генерализирана атрофична булозна епидермолиза, локализирана атрофична, обратна и прогресивна булозна епидермолиза, които се различават от леталния тип по характера на протичането и локализацията на обрива. При всички видове гранична булозна епидермолиза хистологичните промени са еднакви. Електронно-микроскопското изследване установи, че при нелеталните форми плътните дискове от хемидесмозоми са частично запазени, хемидесмозомите са разредени.

Дермолитичната група включва доминантни и рецесивни разновидности на дистрофична булозна епидермолиза.

Дистрофичната булозна епидермолиза Кокейн-Турен се унаследява по автозомно доминантен начин, мехурите се появяват от раждането или в ранна детска възраст, рядко по-късно, локализират се предимно по кожата на крайниците и челото. На местата на мехурите се развиват атрофични белези и милиуми. Пациентите имат лезии на лигавицата на устната кухина, хранопровода, фаринкса, ларинкса, кератоза на дланите и стъпалата, фоликуларна кератоза, дистрофия на зъбите, ноктите (до анокихия), изтъняване на косата, възможна е генерализирана хипертрихоза. Различава се от рецесивната форма по по-леко увреждане на вътрешните органи, очите и главно по липсата на груби белези, водещи до осакатяване.

Дистрофичната бяла папулоидна булозна епидермолиза на Пасини също се унаследява по автозомно доминантен начин, характеризираща се с наличието на малки бели папули, плътни, с цвят на слонова кост, кръгли или овални, леко повдигнати с леко набраздена повърхност, подчертан фоликуларен модел, добре разграничен от околната тъкан. Папулите се локализират по-често по торса, в поясната област и по раменете, независимо от везикуларните обриви, обикновено се появяват в юношеска възраст.

Патоморфология. При дистрофична булозна епидермолиза на Кокейн-Турен, мехурът е разположен под епидермиса, покривката му е леко изтънен епидермис с хиперкератоза без съществени промени в Малпигиевия слой. В дермата в областта на мехура се наблюдават малки периваскуларни инфилтрати с лимфоцитен характер с примес на хистиоцити и еозинофилни гранулоцити. Характерна е липсата на еластични влакна в папиларния и някои области на ретикуларния слой на дермата. Електронно-микроскопското изследване разкрива в областта на мехурите и в непроменената кожа близо до мехурите и при двете форми на доминантна булозна епидермолиза разреденост и промени в структурата на закотвящите фибрили, което се изразява в тяхното изтъняване, скъсяване и загуба на напречна набраздена структура (рудиментарни форми). При бялата папулоидна епидермолиза на Pasini подобни промени са открити в клинично здрава кожа, в области, където никога не са се появявали мехури, а при дистрофичната булозна епидермолиза на Cockayne-Touraine, закотвящите фибрили са нормални или изтънени в тези области, броят им не се различава от нормата или е намален. Липсата им обаче е описана в един случай. И при двете форми не са открити явления на колагенолиза в дермата.

Рецесивните форми на дистрофична булозна епидермолиза са сред най-тежките генодерматози. Те се характеризират с обширно образуване на мехури, последвано от поява на дълбоки, трудно зарастващи ерозии и белези на тяхно място.

Дистрофичната булозна епидермолиза на Hallopeau-Siemens е най-тежката форма в тази група. Клиничната картина се проявява от раждането, характеризира се с генерализирани обриви от мехури, често с хеморагично съдържание, които могат да бъдат разположени на всяка част от кожата, но най-често в областта на ръцете и краката, лакътните и коленните стави. Мехурите се появяват при най-малкото механично нараняване, а когато заздравеят, се образуват милиуми и обширни белези. В ранна детска възраст могат да се наблюдават рубцови промени по лигавиците на храносмилателния и пикочно-половия тракт. В борбата с белезите се образуват контрактури, срастване на пръстите, осакатяване на крайните фаланги с пълната им фиксация. След хирургичната им корекция често се наблюдават рецидиви. Лезиите на устната лигавица са съпроводени с развитие на микростома, скъсяване на френулума на езика, срастване на лигавицата на езика и бузите. Лезиите на хранопровода се усложняват от стриктури и стенози, причиняващи обструкция. Много сериозно усложнение е развитието на ракови тумори върху белези, понякога множествени. Наблюдават се също костни лезии (акроостеолиза, остеопороза, дистрофия на костите на ръцете и краката) и забавено развитие на хрущялите. Често се наблюдават зъбни аномалии, анонихия, плешивост, очни лезии (кератит, конюнктивит, синблефарон, ектропион), забавяне на растежа, анемия и кожни инфекции.

Патоморфология. Основните морфологични признаци на рецесивна дистрофична булозна епидермолиза са промени в закотвящите фибрили и колагеновите влакна на горната дерма. Базалната мембрана остава непокътната и образува покрива на мехура. Липсата на закотвящи фибрили в лезията и във външно непроменена кожа е отбелязана от RA Briggaman и CE Wheeler (1975), тяхната рудиментарност в незасегната кожа - I. Hashimoto et al. (1976). Колагеновите влакна в областта на мехура имат неясни контури или липсват (колагенолиза). По време на образуването на мехура се наблюдава фокално разтваряне на колаген. В същото време се увеличава фагоцитната активност в дермата, отбелязва се фагоцитоза на отделни колагенови влакна с голям диаметър, които са част от снопове сред влакната с нормален диаметър.

Хистогенеза. Съществуват две гледни точки относно хистогенезата на промените при рецесивна булозна епидермолиза: според едната от тях процесът се основава на първичен дефект на закотвящите фибрили, а другата - развитието на колагенолиза е първично. Първото предположение се подкрепя от наличието на патология на закотвящите фибрили във външно непроменена кожа, където няма колагенолиза. Второто се подкрепя от данни за появата на огнища на колагенолиза с непокътнати закотвящи фибрили в началния етап на образуване на мехури по време на триене, както и данни за тяхното запазване в кожен експлант, култивиран с екстракт от дермата на пациент с рецесивна булозна епидермолиза. Предположението на R. Pearson (1962) за наличие на колагенолиза при тази форма на булозна епидермолиза е потвърдено чрез откриване на повишена колагеназна активност, а след това и от данни за прекомерно производство на биохимично и имунологично променена колагеназа от фибробласти. Някои автори смятат, че повишаването на колагеназната активност е вторично. Трябва да се отбележи, че образуването на мехури при рецесивна булозна епидермолиза е свързано не само с процесите на колагенолиза, но и с действието на други ензими. По този начин, съдържанието на мехура на пациента индуцира образуването на субепидермални мехури в нормалната кожа на здрав човек. Очевидно мехурът съдържа вещества, които водят до отделяне на епидермиса от дермата. Активността на колагеназата и неутралната протеаза е повишена в кожата и течността на мехура. Образуването на мехури се индуцира и от фибробластен фактор, секретиран от модифицирани фибробласти.

Обратната форма на рецесивна дистрофична булозна епидермолиза Hedde-Dyle е втората най-често срещана. Мехурите започват да се образуват в ранна детска възраст. За разлика от предишната форма, предимно са засегнати гънките на врата, долната част на корема и гърба, образуват се атрофични белези и състоянието се подобрява с възрастта. Образуването на мехури в устната кухина води до ограничена подвижност на езика, а в хранопровода - до стриктури. Няма промени в ноктите на ръцете (ноктите на краката обикновено са дистрофични), увреждане на зъбите, милиуми или срастване на пръстите. Често се развиват ерозии на роговицата и рецидивиращ травматичен кератит, които могат да бъдат единствената или основна проява на заболяването в ранното детство. Увреждането на очите е по-леко, отколкото при дистрофична булозна епидермолиза Hallopeau-Siemens. Обратната форма е подобна по клинична картина на гранично леталната булозна епидермолиза на Herlitz, но резултатите от електронно-микроскопското изследване съответстват на тези, наблюдавани при рецесивна булозна епидермолиза на Hallopeau-Siemens.

В допълнение към горните форми е описана и по-лека генерализирана форма, при която клиничните прояви са подобни на тези при формата на Hallopeau-Siemens, но са по-слабо изразени, и локализирана форма, при която обривът е ограничен до зоните с най-голяма травма (ръце, крака, колене и лакти). Електронната микроскопия разкрива намаляване на броя на закотвящите фибрили и промяна в структурата им в лезиите, както и на различни места с непроменена кожа, което наподобява електронно-микроскопската картина при дистрофична бяла папулоидна булозна епидермолиза на Pasini.

По този начин, всички форми на дистрофична булозна епидермолиза са хистогенетично свързани.

Придобитата булозна епидермолиза е автоимунно заболяване на кожата и лигавиците, което се характеризира с образуване на мехури и води до повишена уязвимост на кожата.

Придобитата булозна епидермолиза обикновено се развива при възрастни. Булозните лезии се появяват внезапно върху здрава кожа или могат да бъдат причинени от лека травма. Лезиите са болезнени и водят до образуване на белези. Дланите и стъпалата често са засегнати, което води до инвалидност. Понякога могат да бъдат засегнати лигавиците на очите, устата или гениталиите, а също и ларинксът и хранопроводът. За поставяне на диагноза е необходима кожна биопсия. Лезиите слабо реагират на глюкокортикоиди. Умерените форми на заболяването могат да се лекуват с колхицин, но по-тежките форми изискват циклоспорин или имуноглобулин.

[ 1 ], [ 2 ]