Антипсихотици или антипсихотици

Антипсихотици (невролептици) - клас психотропни лекарства, използвани предимно за лечение на шизофрения. Понастоящем често се различават две групи (или категории) лекарства: типични и нетипични антипсихотици. По-долу са данните за фармакологичните свойства, индикациите за назначаването и страничните ефекти на терапията за всяка от тези групи лекарства.

[1], [2]

Показания за назначаването на типични антипсихотици

Понастоящем сред основните индикации за назначаването на традиционни невролептици съгласно препоръките на авторитетни изследователи в областта на психофармакотерапията са следните.

• Облекчение на възбуда и поведенчески разстройства, които са причинени от тежки психотични симптоми. В тези случаи, това показва използването на орални или парентерални формулировки с антипсихотично действие на двете глобален (hlopromazin, левомепромазин, тиопроперазин, цуклопентиксол) и селективен - под формата на въздействие върху халюцинации-параноичен разстройство (халоперидол, трифлуоперазин).
• Антиретровирусна (превантивна) терапия. За тази цел се прилагат депо препарати, особено при пациенти с лоша съответствие лекарство (халоперидол деканоат, продължително форма флупентиксол), или малка или средна доза лекарство за dezingibiruyuschego (antinegativnogo) ефект на тези ресурси, високи дози се използват за облекчаване остри психотични разстройства (флупентиксол, зуклопентиксол). С този вид терапия се препоръчва назначаването на така наречения малък с антипсихотици (тиоридазин. Chlorprothixenum, сулпиритдетрахидроканабинол), психотропни дейност, която се състои от влияние върху проявлението на депресивно полюс и dissomnicheskie разстройство.
• Преодоляване на терапевтичната резистентност към атипични антипсихотици при управление на остри психотични състояния. За тази цел, се използва обикновено парентерални форми традиционните антипсихотици, притежаващи глобална (хлорпромазин, левомепромазин и др.) И селективни (халоперидол) антипсихотично действие.

Тези лекарства причиняват различни странични ефекти, естеството на които зависи от характеристиките на фармакологичния профил на всяка формулировка. Антипсихотичните средства с по-изразено антихолинергично действие по-вероятно да предизвикат допълнителни нарушения, констипация, сухота в устата. Задържане на урина. Седативен е типични антипсихотици с по-изразено антихистаминов ефект и ортостатична хипотония - блокери A1-адренорецепторите. Блокада типични невролептици холинергичната и допаминергичната трансмисия nordrenergicheskoy може да доведе до редица заболявания в сексуалната сфера, като аменорея и дисменорея, аноргазмия, галакторея, подуване и болезненост гръдни жлези, намалена потентност. Нежеланите реакции в областта на гениталиите са предимно свързани с holino- адреноцептор блокиращи свойства и тези лекарства, но също така - с секрецията на пролактин увеличение се дължи на блокиране на метаболизма на допамин. Най-сериозните странични ефекти на типичните невролептици са нарушения на двигателната функция. Те са най-честата причина за отказ на пациентите да приемат лекарства. За трите основни странични ефекти от лечението, свързани с влиянието на сферата на двигателя, включва началото екстрапирамидни синдром, тардивна дискинезия, и НСА.

Екстрапирамидалните синдроми се свързват, както се смята, с блокирането на D2 рецептори в базалните ганглии. Те включват дистония, невролептичен паркинсонизъм и акатизия. Проявите на остри дистонични реакции (ранна дискинезия) - внезапно разработване хиперкинеза, окулогирна кризи, намаляване на лицевите мускули и торса, opisthotonos. Тези нарушения са дозозависими и често се появяват след 2-5 дни от лечението с висококачествени невролептици като халоперидол и флуфеназин. За да спрете ранната дискинезия, намалете дозата на невролептиците и предписвайте антихолинергични лекарства (бипериден, триексифенидил). Късната дискинезия обикновено включва мускулите на шията и, за разлика от острата дистонична реакция, е по-малко податлива на лечение с антихолинергици. За невролептичен паркинсонизъм, характеризиращ се с намаляване на способността за спонтанни двигателни умения, хипо- и ами- мия, неспокоен тремор и скованост. Тези симптоми са важни за разграничаване от външноподобни негативни разстройства в шизофренията, представляващи емоционално отчуждение, замазване на афективността и анергия. За коригирането на тези нежелани реакции е показано използването на антихолинергични средства, намаляване на дозата на невролептиците или заместването им с атипичен антипсихотик. Акатизия се проявява от вътрешно безпокойство, невъзможност да остане на едно място за дълго време и необходимостта от непрекъснато движение на ръцете или краката. За облекчение използвайте антихолинергици, както и централни бета-блокери (пропранолол).

Късна дискинезия се проявява при неволни движения на всяка мускулна група, по-често мускули на езика и устата. Клинично се разграничат редица негови форми: дискинезия мускулите на бузите, езика, устата (повтарящ се намаляване на дъвкателните мускули, да създава впечатление на човек, гримаси, език може по невнимание да се издава от устата на пациента); забавена дистония и бавна акатизия; (пациентът изпълнява хореотеоидни движения на главата, багажника, горната и долната част на крайниците). Тази форма на смущения е регистрирана предимно с дългосрочно лечение с традиционни антипсихотици и се открива при приблизително 15-20% от пациентите, които ги приемат като поддържаща терапия. Вероятно при някои пациенти рискът от развитие на симптоми на дискинезия се увеличава, тъй като някои от тях се наблюдават в клиниката на шизофрения още преди "ерата на невролептиците". В допълнение, тардивна дискинезия е описана при възрастни жени и пациенти с афективни разстройства. Предполага се, че тардивна дискинезия е свързано с увеличаване на броя на рецептори на допамин в ивичестото тяло, въпреки че патогенеза е вероятно също участват ОАВАергични и други невротрансмитерни системи. Ефективното универсално лечение на такива странични ефекти не съществува. Смята се, че прилагане на ниски дози от невролептици vysokopotentnyh като dofaminblokiruyuschim действие, или витамин Е може да има умерено благоприятен ефект при тези заболявания. Най-ефективната мярка за тардивна дискинезия е намаляването на дозата на типичен невролептик или замяната му с атипичен антипсихотик.

Злокачественият невролептичен синдром, според съвременните данни, се наблюдава при приблизително 0,5% от случаите на психофармакотерапия. Вероятно рядка честота сега такава животозастрашаващи усложнения на пациента могат да бъдат обяснени с широк въвеждането на атипични антипсихотици, тъй като рискът от НМС при лечението на тези средства е незначително. Обикновено се смята, че основната причина за развитието на НСА е прекомерната блокада на допаминергичната система при лечение с невролептици, особено след повишаване на дозата на висококачествени антипсихотици. Основните симптоми на НСА са хипертермия, увеличаване на тонуса на скелетните мускули и рефлекси на сухожилията, нарушение на съзнанието с прехода към кома. Кръвният тест разкрива левкоцитоза, повишаване на скоростта на седиментация на еритроцитите, активността на чернодробните трансаминази; при анализа на урината се наблюдава наличие на албуминурия. Наблюдават се нарушенията на водния и електролитния баланс, което създава предпоставки за образуване на оток на мозъка. ZNS е остро състояние, изискващо спешна хоспитализация на пациента за интензивна инфузионна терапия. Лечението на НСА е най-важната хидратация и симптоматична терапия. При тази ситуация всички предписани антипсихотици изискват незабавно оттегляне. В някои случаи агонистите на допаминовите рецептори (напр. Бромокриптин) или мускулните релаксанти имат положителен ефект, въпреки че тяхната ефективност не е проучена. След като елиминирате NSA, не трябва да възобновявате приема на антипсихотик в продължение на поне две седмици. В бъдеще е възможно да се предпише ниско-потенциален антипсихотик, за предпочитане ново лекарство. Дозата на ново предписаното лекарство трябва да се увеличи много внимателно, да се проследява състоянието на жизнените функции и лабораторните данни (кръвни тестове, тестове за урина).

Типичните невролептици относително рядко причиняват опасни фатални усложнения. Проявите на предозиране са свързани главно с индивидуалния профил на анти-адренергичното и антихолинергичното действие на лекарството. Тъй като тези средства имат силен антиеметичен ефект, е показан стомашен промивка, който ги елиминира от тялото, а не прилагането на еметици. Артериалната хипотония като правило е следствие от блокада на адренорецепторите и трябва да се коригира чрез прилагане на допамин и норепинефрин. Ако сърдечната честота е нарушена, употребата на лидокаин е показана.

Механизмът на действие и фармакологичните ефекти на типичните антипсихотици

С развитието на психофармакологията бяха предложени различни варианти на влиянието на антипсихотиците върху неврорецепторите. Основната е хипотезата за техния ефект върху допаминовите невроструктури (предимно D2 рецептори), въз основа на данни за нарушенията в психозите на нормалния метаболизъм на допамина в структурите на мозъка. Допамин D2-рецепторите се намират в базалните ганглии, нуклеус акумбенс и фронтален кортекс, те играят ключова роля в регулирането на потока от информация между кората и полукълба на таламуса.

Фигура показва изтънчен представянето на нарушения на предаване на допамин в коровите и подкоровите зони на мозъка и ролята на тези нарушения в развитието на симптоми на шизофрения (адаптирана от книгата на RV Джоунс, Бъкли PF, 2006).

Част "А" представлява класически, допамин рано теория постулира излишък на допамин в субкортикални области хиперстимулация и D2-рецепторите, което води до производствени симптоми. Част "Б" демонстрира последващата модернизация на теорията в началото на 90-те години. Миналия век. Данните, получени по това време, показват, че дефицитът на допамин в рецепторите D; заедно с липсата на стимулиране на главния мозък рецептори води до негативни симптоми и познавателни дефицити. Следователно, съгласно сегашното разбиране, и двата вида разстройства на допаминергичната трансмисия - изобилие и субкортикални дефицит на допамин в префронталната кора - са кумулативен резултат на нарушаване на синаптична трансмисия в префронталната и хипофункцията свързан с N-метил-N-аспартат. Също така първоначално изолиран допамин, по-късно бяха идентифицирани и други невротрансмитери, участващи в патогенезата на шизофренията като серотонин, gammaaminobutirovaya киселина, глутамат, норепинефрин, ацетилхолин и различни невропептиди. Въпреки че ролята на тези медиатори не е напълно изяснен, обаче, с развитието на знанията става ясно, че проявата на редица неврохимични промени в организма. Следователно, клиничният ефект на антипсихотични лекарствени реакции е сумиране на различни образуване рецептор и да доведе до премахване на смущения на хомеостаза.

През последните години във връзка с възникването на нови методи на изследване, тъй като свързването на радиоизотопните лиганди и сканиращия РЕТ, се наблюдава значителен напредък в областта на изясняване на финия биохимичен механизъм на действие на невролептиците. По-специално се определя сравнителната сила и тропичност на лекарствата за свързване с отделните неврорецептори в различни региони и структури на мозъка. Известна е пряката зависимост на антипсихотичния ефект на лекарството върху силата на неговия блокиращ ефект върху различни допаминергични рецептори. Напоследък се различават четири вида рецептори:

• D1 се намират главно в зоната на черна материя и стриатума (така нареченият нигростов регион), както и в префронталната зона;
• D2 - в nigrostrial, mezolimbic области и предна хипофизна жлеза (секреция на пролактин);
• D3 (пресинаптичен) - в различни структури на мозъка, контролира допаминергичната активност съгласно закона за отрицателната обратна връзка;
• D4 (пресинаптичен) - главно в nigrostrial и mezolimbic райони.

Въпреки това, в настоящия момент може да се счита като доказва от факта, че блокада D2 рецептор предизвиква развитието на антипсихотик, вторични седативни ефекти и екстрапирамидални странични ефекти при други клинични прояви на блокада на този рецепторен тип са аналгетик и антиеметик действие на невролептици (намаляване на гадене, повръщане в резултат на инхибиране на центъра на повръщане), и намаляването на растежен хормон и повишаване на пролактин (невроендокринни странични ефекти, включително ха лакторея и менструални нередности). Продължителен блокада nigrostrialnyh D2-рецептори води до тяхната свръхчувствителност, отговорен за развитието на дискинезии и "психози свръхчувствителност." Възможни клинични прояви на пресинаптичното блокада D3- и D4-рецептори са свързани предимно с стимулиращ ефект на невролептиците. Поради частична блокада на тези рецептори в nigrostrialnoy mezolimbokortikalnoy и активиращи домени и решителни (мощен, високо ниво) невролептици в малки дози могат да стимулират, и при високи дози инхибира допаминергичната трансмисия.

През последните години интересът към функцията на серотонинергичните мозъчни системи, включително серотониновите рецептори, се увеличи рязко. Факт е, че в различни части на мозъка серотонинергичната система има модулиращ ефект върху допаминергичните структури. По-специално, в мезокортикалната област, серотонинът инхибира освобождаването на допамин, съответно блокадата на постсинаптичните 5-НТ рецептори води до повишаване нивата на допамин. Както е известно, развитието на негативни симптоми при шизофрения е свързано с хипофункция на допаминови неврони в префронталната структура на мозъчната кора. Понастоящем са известни около 15 типа централни 5-НТ рецептора. Експериментално е установено, че невролептиците се свързват основно с 5-НТ-рецепторите от първите три вида.

При 5-НТ1а-рецепторите тези лекарства имат главно стимулиращ (агонистичен) ефект. Вероятни клинични последици; усилване на антипсихотичната активност, намаляване на тежестта на когнитивните разстройства, коригиране на негативните симптоми, антидепресантен ефект и намаляване на броя на екстрапирамидалните странични ефекти.

Това е от съществено значение за антипсихотични ефекти на 5-НТ2 рецептори, по-специално за 5-НТ2А подвида. Те се намират основно в кората на главния мозък и тяхната чувствителност се увеличава при пациенти с шизофрения. С блокада на свързваща способност на нови антипсихотици поколение намали тежестта на негативни симптоми, подобряване на когнитивната функция, регулиране на съня чрез повишаване на общата продължителност на бавна вълна (L-вълна) спи етапи, за да се намали агресивността и намаляват депресивни симптоми и мигрена (произтичащи sosudisto 5-НТ2А рецептор мозъчни нарушения) главоболие. От друга страна, блокада на 5-НТ2А рецептори могат да получат хипотензивни ефекти и патологична еякулация при мъжете.

Смята се, че ефектът на невролептиците върху 5-НТ2с рецепторите предизвиква седативен (анксиолитичен) ефект, повишен апетит (придружен от повишаване на телесното тегло) и намаляване на производството на пролактин.

5-НТЗ рецепторите се намират предимно в лимбичната област и тяхната блокада основно развива антимеметичен ефект и също така подобрява антипсихотичния и анксиолитичния ефект.

Появата на Паркинсон-подобни симптоми също зависи от силата на блокиране на лекарството към мускариновите холинергични рецептори. Holinoliticheskoe и dofaminblokiruyuschee действие до известна степен са в реципрочни отношения. Известно е, например, че в nigrostrialnoy на площ D2-рецептори инхибират освобождаването на ацетилхолин. Когато блокада на повече от 75% D2-рецептор поле nigrostrialnoy баланс е нарушен в полза на холинергичната система. Това е причината за коригиране на влиянието на невролептични екстрапирамидални странични ефекти на антихолинергични лекарства (Отводи). Хлорпротиксен, клозапин и оланзапин имат висок афинитет към мускариновите рецептори и са практически лишена от екстрапирамидни странични ефекти, тъй като и двете блок холинергични и допаминергичните рецептори. Халоперидол и фенотиазини пиперазин серия има изразен ефект върху допаминовите рецептори, но много малък ефект върху холин. Това се дължи на тяхната способност да индуцират екстрапирамидни странични ефекти, които са редуцирани при използване на много високи дози, когато holinoliticheskoe влияние става забележим. В допълнение към намаляване dofaminblokiruyuschego действия на D2-рецептори nigrostrialnoy област и изравняване екстрапирамидални странични ефекти, силна холинергичната влияние може да доведе до влошаване на когнитивните функции, включително mnestic разстройства, и периферни странични ефекти (сухи мукозни мембрани, замъглено настаняване виждане, запек, задържане на урина, объркване и т.н.). Достатъчно силни блокиращи невролептици оказват въздействие върху хистаминовите рецептори тип I, свързана с което по-специално, тежестта на седация и наддаване на тегло се дължи на повишен апетит. Противоалергични и противосърбежни антипсихотици ефект също се свързват с техните антихистаминови свойства.

В допълнение към допаминово-блокиращите, антисеротонинергичните, антихолинергичните и антихолинергичните ефекти, повечето антипсихотици притежават адренолитични свойства, т.е. Блокират както централните, така и периферните а1-адренергични рецептори. Такива адреноблокери, като хлорпромазин и хлорпротиксен, имат изразен седативен ефект. Освен това блокиращият ефект на тези лекарства понякога да предизвика нежелани ефекти (невровегетативните хипотония, тахикардия, и т.н.) и хипотензивен ефект амплификация блокери.

В работата на голям брой автори са дадени данни за силата на свързване (афинитет) на отделните невролептици с различни видове неврорецептори. 

Според неврохимичния профил, типичните и нетипични антипсихотици, които се използват предимно в клиничната практика, могат условно да се разделят на шест групи.

Първата група включва селективни блокери D2- и D4-рецептор (сулпирид, amisudprid, халоперидол и др.) На групите бензамид и бутирофенон производни. Малки дози главно поради блокада на пресинаптичните D4-рецептори те активират допаминергичната невротрансмисия и имат стимулиращо (dezingibiruyuschee) действие в големи дози - блок D2-рецептори във всички области на мозъка, които клинично се проявява изразени антипсихотичен ефект, както и екстрапирамидни и ендокринната (от гледна точка на пролактинемията) чрез странични нарушения.

Втората група включва високо D2-рецепторни блокери, както и лекарства блокиращи слабо или умерено NT2a - 5 и 5-НТ1А рецептори (. Флупентиксол, флуфеназин, цуклопентиксол и др), т.е. Главно пиперазинови производни на фенотиазин или тиоксантени близо до тях в стереохимичната структура. Тъй като първата група от лекарства, невролептиците имат, на първо място, изразен антипсихотично (Впечатляваща) действие, както и предизвикват екстрапирамидни ефекти и peochnye prolactinemia. В малки дози те имат умерено активиращ (психостимулиращ) ефект.

Третата група е съставена; многовалентни седативни невролептици, недиференцирани по-голямата част от неврорецепторите. Тези лекарства са ясно изразени блокиране действие върху допаминовите рецептори, и индуцират силни и cholinolytic адренолитичната ефекти. Те включват повечето невролептици седативни предимно алифатни и пиперидинови производни на фенотиазин, и в близост до тях, стереохимични структура тиоксантени (хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен и др.). В спектър психотропна активност на тези лекарства е доминиран главно изразени седация първичен че развива независимо от приложената доза и лека антипсихотичен ефект. Освен това, тази група лекарства се дължи на силно изразена holinoliticheskogo причини леки до умерени екстрапирамидни странични ефекти и невроендокринен, но често води до развитието на ортостатична хипотония и други автономни реакции поради изразено а1-адреноцептор блокада.

Четвъртата група включва невролептици, балансиран, т.е. Еднакво блокиране D2- и 5-НТ2А рецептори (последните са по-малко) и умерено - .. A1-адренорецепторите. Тази група включва представители на новото поколение на атипични антипсихотици (рисперидон, зипразидон, сертиндол), имащи различна химична структура. В неврохимичен механизъм на действие се определя техния селективен ефект предимно върху мезолимбичната областта на мозъка и мезокортикалната. Заедно с отделна антипсихотичен ефект или липса на слаби екстрапирамидални странични ефекти (при използване на терапевтични дози), леки до умерени, и умерено prolactinemia адренолитичната свойства (хипотензивно реакция), тази група е в състояние да коригира невролептици негативни симптоми, зависими от стимулиране на допаминергичната трансмисия в мозъчната кора.

Петата група се състои от поливалентни атипични антипсихотици, трициклични dibenzodiazepinovoy или близо до структурата (клозапин, оланзапин и кветиапин). Точно като лекарствата от третата група, те безразборно блокират повечето от неврорецепторите. Все пак, 5-НТ2а рецепторите блокират по-силно от D2 и D4 рецепторите, особено намиращи се в нигрозния регион. Това определя практическата липса или слаби екстрапирамидални ефекти и липсата на свързани с повишени пролактин невроендокринни странични ефекти, когато ясно антипсихотично действие и способността да се намали тежестта на негативните симптоми. В допълнение, всички лекарства от тази група имат подчертани адренолитични и антихистаминови свойства, които определят седативни и хипотензивни ефекти. Клозапин и оланзапин имат доста изразен блокиращ ефект и върху мускариновите рецептори и водят до развитие на холинолитични странични ефекти.

По този начин способността да се блокират постсинаптичните допаминергични рецептори с компенсаторно усилване на синтеза и метаболизма на допамина е единственото общо биохимично свойство за всички изследвани невролептици в тези групи.

Шестата група включва досега единствения атипичен антипсихотичен арипипразол, който сравнително наскоро се появи на вътрешния психофармакологичен пазар. Това лекарство - частичен агонист на допамин D2 рецептора, освен това действа като функционален антагонист при условие giperdofaminergicheskom и като функционална агонист gipodofaminergicheskom профил. Този уникален рецепторен профил на арипипразол прави възможно намаляването на риска от екстрапирамидни нарушения и хиперпролактинемия, когато се използва. В допълнение, арипипразол действа като частичен агонист на 5-НТ1а рецептори и в същото време е антагонист на 5-НТ2а рецептори. Смята се, че това взаимодействие с рецептори води като цяло до балансиран функциониране на серотонин и допамин системи обаче механизмът на действие на арипипразол може да бъде определен като стабилизиращ допамин-серотониновата система.

Така, сегашното ниво на познания за неврохимичните механизми на действие на невролептиците ни позволява да предложим нова патогенетично по-обоснована фармакодинамична класификация на тази група от психотропни лекарства. Използването на тази класификация дава възможност да се предвиди до голяма степен спектърът на психотропната активност, поносимостта и вероятните лекарствени взаимодействия на дадено лекарство. С други думи, характеристиките на неврохимичната активност на препарата до голяма степен определят характеристиките на неговата клинична активност, която трябва да ръководи избора на антипсихотично лекарство за конкретен пациент.

Ефективността на всички глобални антипсихотични ефекти на невролептиците се оценява чрез т.нар еквивалент хлорпромазин, което се приема като 1. Например, халоперидол, хлорпромазин еквивалент = 50. Това означава, че 1 мг антипсихотична ефикасност сравнима с халоперидол 50 мг хлорпромазин. Въз основа на тази класификация индекс разработен който предвижда разпределението на невролептици, имат висока (еквивалентно хлорпромазин> 10.0), умерен (еквивалентно хлорпромазин = 1,0-10,0) и ниска (еквивалентно хлорпромазин = 1.0) антипсихотична активност, наречена патент. Типични антипсихотици от първо поколение (антипсихотици) за почти половин век, е широко използван в клиничната фармакотерапията. Спектърът на тяхната терапевтична активност включва:

• глобално антипсихотично действие под формата на способност за диференциално и диференциално намаляване на различните прояви на психоза:
• първично седативно (инхибиторно) действие - способността на лекарствата бързо да спрат психомоторната агитация;
• селективен, селективен антипсихотичен ефект, проявяващ се в способността да се повлияват отделните симптоми: делириум, халюцинации, разрушаване на движенията и т.н .;
• активиращо (дезинхибиращо, дезинхибиращо, антиауретично) невротропно действие, което се проявява чрез развитие на екстрапирамидни симптоми;
• соматотропно действие под формата на развитие на невроендокринни и вегетативни странични ефекти;
• депресиращ ефект, изразен в способността на някои антипсихотици да причинят депресивни симптоми.

Ефективността на първото поколение антипсихотици при лечението не само на психотични разстройства, но и на нарушения в рамките на граничната психиатрия, е многократно доказана и неоспорима. Ето защо, въпреки голямата честота на нежеланите реакции на терапията, когато са предписани, те продължават да се използват в медицинската практика.

Атипичные антипсихотики

Съвременните указания съдържат данни за ползите от използването на второ поколение антипсихотици във фармакотерапията. Терминът "атипичен" (синоним - антипсихотиците от второ поколение) е условен и го използва главно за удобство при определянето на ново поколение. Препаратите от тази група в сравнение с традиционните невролептици са по-ефективни при коригирането на негативните, афективни и когнитивни разстройства, което се комбинира с по-добра поносимост и по-малък риск от екстрапирамидни симптоми. Разликите в естеството на терапевтичния ефект на това или онзи лек от редица атипични антипсихотици обясняват, както в групата на типичните невролептици, неговия индивидуален профил на фармакологичните ефекти.

За да се изяснят възможностите на психофармакотерапията атипични антипсихотици, е препоръчително да се съсредоточи върху подготовката на тази група, регистрирана в Русия.

[29], [30], [31], [32], [33], [34],

Клосапин (дизинзодиазепин)

Предшественик на група от атипични антипсихотици. Механизмът на действие на клозапин характеризиращ малка D2 рецепторна блокада с едновременно високо антагонизъм на 5-НТ2А рецептори, А1, А2-адренергични и хистамин Н1 рецептори. Това е доказано, че е ефективен антипсихотик в случаи на резистентност към други антипсихотици (резервната групата на лекарството) и е показан за лечение на хроничен мания, психотично възбуда, агресия. В домашната практика клозапин често се предписва за постигане на седация и като хипнотик при психотични пациенти. Трябва да се признае, че такова използване на клозапин не съответства на основния му профил на показания за употреба в терапията. Вероятно отношението към този антипсихотик като препарат от второстепенно значение трябва да бъде преосмислено, защото днес то е единственото лекарство с доказана ефикасност при резистентни пациенти.

Клозапинът, за разлика от типичните невролептици, не причинява сериозни нарушения на екстапирамида поради ниския афинитет, отбелязан по-горе за 02-рецепторите. Също така се оказало, че може да се използва за лечение на късна дистония и тежка акатизия. С оглед на малкия риск от развитие на ZNS, клозапин може да се счита за предпочитано лекарство при пациенти, които преди това са претърпели това усложнение.

Въпреки това при лечението с клозапин може да се развият редица сериозни нежелани реакции. Най-опасната от тях (дори при назначаването на малки дози) е агранулоцитозата, която се среща при 0.5-1.0% от пациентите. Други важни нежелани реакции, които могат да възникнат при използване на лекарството, трябва да се отбележи сънливост, повишено отделяне на слюнка и увеличаване на теглото, което често се увеличава с времето, за назначаването на клозапин под влиянието на предходната антипсихотично лечение. Трябва да обръща внимание и на възможността за развитие с приема на тахикардия, артериална хипотония и епилептични припадъци. Вероятността от възникване на гърчове зависи от дозата. Техният риск значително се увеличава, ако дозата на клозапин надхвърля 600 mg / дневно. Развитието на гърчове не е противопоказание за по-нататъшното приложение на лекарството, но изисква намаляване на половината доза и приложението на антиконвулсанти, като валпроева киселина. Предотвратяването на страничните ефекти на лечението с клозапин включва внимателно проследяване на белите кръвни картини, както и параметрите на ЕКГ и ендокринната система.

В предозиране клозапин възможно депресия на съзнанието, докато развитието на комата, и симптомите, свързани с антихолинергични ефекти (тахикардия, делириум), припадъци, респираторна депресия, екстрапирамидални синдроми. Летален изход може да възникне при приемане на доза над 2500 mg от лекарството.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42],

Рисперидон

Бензизоксазолово производно с висок афинитет към серотонинови и допаминови Dj рецептори с преобладаващ ефект върху серотониновата система. Лекарството има широки индикации за употреба, включително обостряне на облекчение, терапия против релапс, терапия на първия психотичен епизод, корекция на отрицателни симптоми на шизофрения. Способността на лекарството да подобри когнитивното функциониране на пациентите с шизофрения се отбелязва. Предварителни данни са получени, че рисперидон също така намалява съпътстващите афективни симптоми при пациенти с шизофрения и може да бъде избраното лекарство при лечението на биполярни афективни разстройства.

Страничните ефекти на терапията с рисперидон, особено екстрапирамидни нарушения, са дозозависими и се появяват по-често при доза, надвишаваща 6 mg / дневно. Другите нежелани реакции включват гадене, повръщане, тревожност, сънливост, повишени серумни нива на пролактин. Дългосрочната употреба на рисперидон може да доведе до повишаване на телесното тегло и развитие на диабет тип 2, но по-малко вероятно от клозапин, оланзапин.

В случай на предозиране, сънливост, епилептични припадъци, удължаване на QT интервала и разширяване на QRS комплекса, възможно е артериална хипотония. Случаи на смъртоносен изход в случай на предозиране с рисперидон са описани.

Несъмнено предимството на лекарството - наличието на течни и бързо разтварящи се (сублингвални) форми, чието използване ускорява приемането на лекарството в тялото на пациента и улеснява контрола върху приема му. Съществува и удължена форма на лекарството - прах за приготвяне на суспензия за интрамускулно инжектиране (констаприперперидон в микросфери). Препоръчва се за поддържащо лечение на шизофренични пациенти, особено при пациенти с лошо съответствие. Необходимо е да се вземе под внимание факта, че за получаване на лекарството в кръвния поток отнема около три седмици, така че в началото на терапията CONSTA-рисперидон пациент трябва допълнително да бъде под формата на перорален рисперидон в продължение на най-малко 3 седмици след първата инжекция.

Оланзапин

Чрез фармакологично действие, подобен на клозапин като pleyomorfnym рецепторен профил има значителен афинитет към серотонин, мускаринови, а1-адренергични, хистаминови рецептори. Терапевтична активност на оланзапин има прилики с ефективността на клозапин и рисперидон на въздействието на положителни, отрицателни и депресивни симптоми на шизофрения. Въпреки това, данните са получени по-голяма ефективност на оланзапин в сравнение с други атипични антипсихотици при пациенти с първи психотичен епизод и корекция когнитивните функции. Имайте предвид, че в началото на терапия с формата на таблетка от лекарството може да dezingibiruyuschego бърза поява на ефекта с по-голяма възбуда и тревога. Следователно, при лечението на гърчове, придружени от тежко психомоторно възбуждане, е посочено използването на инжекционната форма на лекарството.

Оланзапин рядко предизвика екстрапирамидни нарушения или тардивна дискинезия, и най-честите странични ефекти, когато се използват - метаболитни нарушения и наддаване на тегло. Установено е, че при пациенти, получаващи оланзапин често повишени нива на холестерола, плазмените липиди и има предразположение към диабет тип 2, но подобни ефекти се появяват с еднаква честота при пациенти, лекувани с оланзапин и клозапин. Въпреки това, данните за получения че повишената телесна маса корелира с положителен отговор на приемането на оланзапин (т.е. Служи като важен предиктор за лечение) и се превръща в затлъстяване - само 20-30% от пациентите, които са отбелязани с наднормено тегло в лечение.

В случай на предозиране, са възможни седативен ефект, токсично холинолитично действие, епилептични припадъци, артериална хипотония. Досега няма убедителни доказателства за оценка на риска от смърт при предозиране на лекарството.

Кветиапин

Обърнете се към дибензотиазепиновите съединения. Неговият рецепторен профил е подобен по много начини на този на клозапина. Нивото на свързване на кветиапин с D2 рецепторите е ниско (по-малко от 50%) и краткосрочно, дори когато се използват високи дози. Лекарството е ефективно за лечение на положителни, отрицателни и общи симптоми на шизофрения. Има доказателства за успеха на прилагането му в случаите на висока устойчивост на терапия, както и да се подобри ефективността на когнитивното функциониране на пациентите, което дава право да го препоръчвам като първа линия на антипсихотици за поддържащо лечение на шизофрения. И накрая, кветиапин има умерен антидепресант, активиращ ефект. Поради това е показано при терапията на депресивни деликатни атаки и нарушения на сенсто-хипохондрианалния кръг.

Установената висока тимотропна активност на кветиапин обяснява факта, че е регистрирана като лекарство за облекчаване и вторична профилактика на депресивни разстройства. За лечение на манийни епизоди в рамките на биполярни разстройства от тип I и II, кветиапин се използва като допълнителен агент. Липсата на инжекционни форми донякъде ограничава употребата му при пациенти с възбуда и агресивно поведение.

Кветиапин има сравнително добра толерантност, практически не предизвиква екстрапирамидни синдроми, освен когато се използват максималните дози. Кветиапин не причинява хиперпролактинемия, по-рядко от оланзапин и клозапин, води до повишаване на телесното тегло и нарушен глюкозен толеранс.

Зипразидон

Има уникален профил на рецепторна активност. Като мощен антагонист на 5НТ2а рецепторите и D2 рецепторите, той също е активен инхибитор на повторното поемане на серотонин и норепинефрин. Клиничните проучвания показват значително превъзходство на зипразидон в неговия ефект върху психотичните симптоми и проявите на агресия в сравнение с халоперидол. Също така са получени данни за положителния ефект на зипразидон върху когнитивните функции на шизофреничните пациенти, както и върху коморбидни афективни симптоми, показатели за социално функциониране. Зипразидон обикновено се понася добре и изключително рядко причинява екстрапирамидни синдроми, повишаване на теглото и метаболитни нарушения. Често има удължаване на QT интервала над 460 ms, така че пациентите, получаващи това лекарство, е препоръчително да се проведе изследване на ЕКГ преди назначаването на лекарството и мониторинг на мониторинга по време на лечението. Тя трябва да обърнат специално внимание на съпътстваща терапия (рецепция антиаритмични средства), способен да QT интервала удължение влоши и да причини сърдечна аритмия, камерно мъждене.

Sertindol

Виж производните на фенилиндол. Той има висок функционален антагонизъм по отношение на D2-, серотонин (особено 5-НТ2а рецептори) и а1-адренергични рецептори. Според електронурохимични проучвания, сертиндолът селективно инхибира допаминовите рецептори във вентралния сегмент. Тази селективност, по всяка вероятност, осигурява нисък риск от екстрапирамидни синдроми и хиперпролактинемия, когато се използва лекарството. Резултатите от сравнителните проучвания показват, че сертиндол е сравним с халоперидол по отношение на антипсихотичната активност. Лекарството има подчертан деинхибиращ ефект при пациенти с отрицателни и депресивни симптоми, което надхвърля сходния ефект на rispolept. Съществуват данни, потвърждаващи ефективността на сертидол за коригиране на когнитивното увреждане при пациенти с шизофрения. Сертидол, като правило, се понася добре от пациентите, рядко причинява седиране и следователно се препоръчва като заместващо лекарство за появата на странични ефекти по време на терапия с други съвременни антипсихотици.

От сериозните нежелани реакции се отбелязва способността на лекарството да удължи интервала на Q-T, което може да доведе до сърдечна аритмия. При анализа на постмаркетинговите проучвания стана ясно, че кардиологичният профил на сертиндола не се различава от този на другите антипсихотици от новото поколение.

Арипипразол

Съвместим с други атипични средства антипсихотична активност, но има по-голямо въздействие върху параметрите на когнитивното функциониране на шизофреничните пациенти. Уникалното фармакологично действие на лекарството, частичен агонист на D2 рецепторите, отбелязано по-горе, прави възможно намаляването на риска от екстрапирамидни синдроми и хиперпролактинемия, когато се използва.

[43], [44], [45], [46], [47], [48]

Амисулприд

Те се отнасят до класа на заместени бензамиди. Лекарството се свързва селективно към подтип D2-и D3-допаминергични рецептори няма афинитет за подтипове D1-, D4- и D5-, както и серотонин, хистамин Н1 и адренергични а1-холинергични рецептори. Когато се използва във високи дози, той блокира постсинаптичните D2 рецептори. При ниски дози изглежда dezingibiruyuschy ефект се дължи на блокиране на пресинаптични D2-, D3-рецептор и следователно неговата употреба е ефективен при лечение на негативни симптоми, въпреки че е - не комбинирана D2 рецепторен антагонист и серотонинови рецептори. Редица изследвания предполагат, изразен антипсихотична активност на лекарството във високи дози, което е по-добър от конвенционалните лекарства.

[49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56],

Странични ефекти на антипсихотичната терапия

Таблицата показва основните нежелани ефекти на терапията с атипични антипсихотици.

Наркотикът	Екстрапирамидни синдроми	Нарушение на проводимостта на ЕКГ	Метаболитни нарушения (повишаване на теглото, повишаване на глюкозата, холестерола, триглицеридите в кръвта)
Клозапин	,	++		++	++ -
Рисперидон	++	+/-	++	+/-
Оланзапин	+	+/-	+++	++	+++
Кветиапин		+/-	+	+/-	---
Зипразидон	+	++	+/-	+/-	+/-
Sertindol		++	-	+/-	-
Ariliprazol	-	---	+/-	-	-
Амисулприд	++				+/-

Забележка. Тежест на страничните ефекти: "+++" - висока: "++" - средна; "+" - ниско; "+/-" - съмнително; "-" - отсъства.

Екстрапирамидни синдроми

Една от основните характеристики на атипичните антипсихотици, за разлика от традиционните, е ниската им способност да причиняват екстрапирамидни синдроми, което е пробив в подпомагането на фармакотерапията на шизофренията. Въпреки това, както се вижда от данните в таблицата, при употребата на определени лекарства от тази серия (рисперидон, амисулприд), такива симптоми могат да възникнат, което изисква специално внимание, когато се назначават.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

Нарушения на ЕКГ

Възможността за развитие на кардиологични странични ефекти е сериозен проблем при използването на някои съвременни антипсихотици в терапията. В тези случаи това е продължение на Q-T интервала, което може да доведе до аритмия. Прекъсването на проводимостта, особено удължаването на Q-T интервала, най-често се наблюдава при клозапин, сертиндол, зипразидон. Съпътстващата патология под формата на брадикардия, атриовентрикуларна блокада, хипотиреоидизъм може да допринесе за появата на това усложнение при лечението на горепосочените лекарства. Понастоящем ЕКГ мониторирането се препоръчва приблизително на всеки 3 месеца при пациенти, получаващи поддържаща терапия с атипични антипсихотици.

[11], [12], [13], [14], [15]

Ендокринни разстройства

Понастоящем най-голямо притеснение е способността на атипичните антипсихотици да причинят наддаване на тегло. Повишеното телесно тегло, глюкозата, триглицеридите в кръвта може да доведе до метаболитни нарушения и развитието на диабет тип 2. Особено внимателно и ежеседмично наблюдение на биохимичните параметри по време на терапията с клозапин и оланзапин е необходимо. Според J. Geddes et al. (2000), R.V. Джоунс, PF Бъкли (2006), той трябва да бъде признато препоръчително да се проведе задълбочено проучване на пациентите, преди да ги предписва на конкретен антипсихотично модерно поколение, тъй като е известно, че метаболитни нарушения са по-чести при пациенти, които са имали семейна история, с наднормено тегло, липиден спектър и хипергликемия преди започване на лечението. Алгоритъмът за мониторинг, предложен от П. В. Джоунс, PF Buckley (2006), включва няколко елемента.

• Събиране на анамнеза и фамилни фактори за риска от метаболитни нарушения.
• Регистриране на индекс на телесна маса, ЕКГ, кръвно налягане и пулс преди лечението.
• Събиране на лабораторни данни (глюкоза, липиден спектър, холестерол) преди началото на лечението.
• Редовно наблюдение на индекса на телесна маса, жизненоважни признаци по време на лечението.
• Контрол на лабораторните данни по време на лечението.

Появата при лечението на хиперпролактинемия поради антипсихотици централната блокадата на допаминовите рецептори в хипоталамуса, което води до освобождаването на пролактин предния дял на хипофизата. Най-честата хиперпролактинемия се появява, когато се лекува с оланзапин, рисперидон и амисулприд.

[16], [17], [18], [19], [20]

Агранулоцитоз

Друго сериозно усложнение на антипсихотичната терапия. Може да се наблюдава при клозапин и оланзапин. Според J. Geddes et al. (2000 г.), той е диагностициран през първите 3 месеца при 1-2% от пациентите, приемащи тези лекарства. В тази връзка препоръчваме седмичен кръвен тест при пациенти, приемащи тези лекарства през първите 18 седмици от лечението и месечен мониторинг в бъдеще. Показано е, че когато дозата на посочените по-горе невролептици намалее, клиничният кръвен тест отново се нормализира. В същото време трябва да се признае, че понастоящем няма ясна стратегия за пациентите, които изпитват страничните ефекти, свързани с метаболитно разстройство. Най-често замества един атипичен антипсихотик на друг. Друга обещаваща област трябва да бъде назначаването на специална коригираща терапия, по-специално употребата на лекарството бромокриптин за корекция на хиперпролактинемията. Идеална трябва да се разглежда като ситуация, при която пациент с такива заболявания се лекува с периодично участие на интернисти, по-специално ендокринолози, кардиолози и други специалисти.

В заключение трябва да се отбележи, че в съответствие с горните алгоритми за назначаване и наблюдение не само на умственото, но и на физическото състояние на пациентите, лекарствата от второ поколение са по-безопасни от типичните невролептици.

Понастоящем се разработват редица антипсихотици. Следващото поколение на лекарства е вероятно да имат различен механизъм на действие (например, имат профил ОАВАергични) и ще бъде в състояние да повлияе на различни прояви на шизофрения, включително действителните разстройства на дефицита.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28],