Адювантна химиотерапия и имунотерапия при рак на пикочния мехур

Лечение на рак на пикочния мехур (стадии Ta, T1, Cis)

Адювантна химиотерапия и имунотерапия

Въпреки факта, че радикалната TUR обикновено позволява пълното отстраняване на повърхностните тумори на пикочния мехур, те въпреки това често (в 30-80% от случаите) рецидивират, а при някои пациенти заболяването прогресира.

Въз основа на резултатите от 24 рандомизирани проучвания, обхващащи 4863 пациенти с повърхностни тумори на пикочния мехур, Европейската организация за изследване и лечение на рак на пикочния мехур разработи през 2007 г. метод за проспективна оценка на риска от рецидив и прогресия на тумора. Методът се основава на 6-точкова система за оценка на няколко рискови фактора: брой тумори, максимален размер на тумора, анамнеза за рецидив, стадий на заболяването, наличие на CIS и степен на диференциация на тумора. Сумата от тези точки определя риска от рецидив или прогресия на заболяването в %.

Система за изчисляване на рискови фактори за рецидив и прогресия на повърхностни тумори на пикочния мехур

Рисков фактор	Рецидив	Прогресия
Брой тумори
Единственият	0	0
От 2 до 7	3	3
28	Б	3
Диаметър на тумора
<3 см	0	0
23 см	3	3
Преди това отбелязан рецидив
Първичен рецидив	0	0
По-малко от 1 рецидив годишно	2	2
Повече от 1 рецидив годишно	4	2
Стадий на заболяването
Да	0	0
Т1	1	4
ОНД
Не	0	0
Яжте	1	6
Степен на диференциация
Г1	0	0
Г2	1	0
Г3	2	5
Общо точки	0-17	0-23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Групи повърхностни тумори на пикочния мехур според рисковите фактори

• Тумори с нисък риск:
  • единствените;
  • Това;
  • силно диференциран;
  • размер <3 см.
• Високорискови тумори:
  • Т1;
  • слабо диференциран;
  • множествен;
  • силно повтарящ се;
  • ОНД.
• Тумори със среден риск:
  • Ta-T1;
  • умерено диференциран;
  • множествен;
  • размер >3 см.

От горните данни става ясно, че адювантната химио- или имунотерапия е необходима след TUR на пикочния мехур при почти всички пациенти с повърхностен рак.

Целите и хипотетичните механизми на локалната химио- и имунотерапия са да се предотврати имплантирането на ракови клетки рано след трансуретрална резекция (TUR), да се намали възможността за рецидив или прогресия на заболяването и да се аблатира остатъчната туморна тъкан, ако не е напълно отстранена („хемирекция“).

Интравезикална химиотерапия

Съществуват две схеми за интравезикална химиотерапия след TUR на пикочния мехур при повърхностен рак: еднократно вливане в ранните стадии след операцията (в рамките на първите 24 часа) и адювантно многократно приложение на химиотерапевтичното лекарство.

Еднократно вливане в ранните етапи след операцията

Митомицин, епирубицин и доксорубицин се използват с еднакъв успех за интравезикална химиотерапия. Интравезикалното приложение на химиотерапевтични лекарства се извършва с помощта на уретрален катетър. Лекарството се разрежда в 30-50 ml 0,9% разтвор на натриев хлорид (или дестилирана вода) и се инжектира в пикочния мехур за 1-2 часа. Обичайните дози за митомицин са 20-40 mg, за епирубицин - 50-80 mg, за доксорубицин - 50 mg. За да се предотврати разреждането на лекарството с урината, пациентите рязко ограничават приема на течности в деня на вливането. За по-добър контакт на химиотерапевтичното лекарство с лигавицата на пикочния мехур се препоръчва честа смяна на положението на тялото преди уриниране.

При употреба на митомицин трябва да се вземе предвид възможността за алергична реакция със зачервяване на кожата на дланите и гениталиите (при 6% от пациентите), която може лесно да се предотврати чрез внимателно измиване на ръцете и гениталиите веднага след първото уриниране след инстилация на лекарството. Сериозни локални и дори системни усложнения обикновено възникват при екстравазация на лекарството, така че ранното инстилиране (в рамките на 24 часа след TUR) е противопоказано, ако има съмнение за екстра- или интраперитонеална перфорация на пикочния мехур, която обикновено може да възникне при агресивна TUR на пикочния мехур.

Поради риска от системно (хематогенно) разпространение, локалната химиотерапия и имунотерапия също са противопоказани при макрохематурия. Еднократното вливане на химиотерапевтично лекарство намалява риска от рецидив с 40-50%, въз основа на което се провежда при почти всички пациенти. Еднократното приложение на химиотерапевтично лекарство на по-късна дата намалява ефективността на метода 2 пъти.

Намаляването на честотата на рецидивите настъпва в рамките на 2 години, което е от особено значение при пациенти с нисък онкологичен риск, за които еднократната инсталация се е превърнала в основен метод за метафилаксия. Еднократната инсталация обаче е недостатъчна за пациенти със среден и особено висок онкологичен риск и такива пациенти, поради високата вероятност за рецидив и прогресия на заболяването, се нуждаят от допълнителна адювантна химио- или имунотерапия.

Адювантно многократно химиотерапевтично приложение

Лечението на рак на пикочния мехур включва многократно интравезикално приложение на едни и същи химиотерапевтични лекарства. Химиотерапията е ефективна за намаляване на риска от рецидив, но не е достатъчно ефективна, за да предотврати прогресията на тумора. Данните за оптималната продължителност и честота на интравезикалната химиотерапия са противоречиви. Според рандомизирано проучване

Според Европейската организация за изследване и лечение на рак на пикочния мехур, месечното вливане в продължение на 12 месеца не е подобрило резултатите от лечението в сравнение с 6 месеца, при условие че първото вливане е извършено веднага след трансуретралната резекция (TUR). Според други рандомизирани проучвания, честотата на рецидиви при едногодишен курс на лечение (19 вливания) е по-ниска в сравнение с 3-месечен курс (9 вливания) на епирубицин.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Интравезикална имунотерапия

При пациенти с повърхностен рак на пикочния мехур с висок риск от рецидив и прогресия, най-ефективният метод за метафилаксия е интравезикалната имунотерапия с BCG ваксината, чието въвеждане води до изразен имунен отговор: цитокини (интерферон γ, интерлевкин-2 и др.) се експресират в урината и стената на пикочния мехур. Стимулиране на клетъчните имунни фактори. Този имунен отговор активира цитотоксични механизми, които са в основата на ефективността на BCG за предотвратяване на рецидив и прогресия на заболяването.

Ваксината БЦЖ се състои от отслабени микобактерии. Тя е разработена като ваксина срещу туберкулоза, но има и противотуморна активност. Ваксината БЦЖ е лиофилизиран прах, който се съхранява замразен. Произвежда се от различни компании, но всички производители използват микобактериална култура, получена в Института Пастьор във Франция.

BCG ваксината се разрежда в 50 ml 0,9% разтвор на натриев хлорид и незабавно се инжектира в пикочния мехур през уретрален катетър под силата на гравитацията на разтвора. Адювантното лечение на рак на пикочния мехур започва 2-4 седмици след TUR на пикочния мехур (времето, необходимо за реепителизация), за да се намали рискът от хематогенно разпространение на живи бактерии. В случай на травматична катетеризация, процедурата по инстилация се отлага с няколко дни. След инстилация пациентът не трябва да уринира в продължение на 2 часа, необходимо е често да сменя позицията на тялото за пълно взаимодействие на лекарството с лигавицата на пикочния мехур (обръщане от едната страна на другата). В деня на инстилацията приемът на течности и диуретици трябва да се спре, за да се намали разреждането на лекарството в урината.

Пациентите трябва да бъдат предупредени за необходимостта от миене на тоалетната след уриниране, въпреки че рискът от битово замърсяване се счита за хипотетичен. Въпреки предимствата на BCG в сравнение с адювантната химиотерапия, общоприето е, че имунотерапията се препоръчва само при пациенти с висок онкологичен риск. Това се дължи на вероятността от развитие на различни, включително сериозни, усложнения (цистит, треска, простатит, орхит, хепатит, сепсис и дори смърт). Поради развитието на усложнения, адювантната терапия често се налага да бъде прекратена. Ето защо прилагането ѝ при пациенти с нисък онкологичен риск не е оправдано.

Основните показания за предписване на BCG ваксина:

• ОНД;
• наличие на остатъчна туморна тъкан след TUR;
• метафилаксия на туморен рецидив при пациенти с висок онкологичен риск.

Голямо значение се отдава на употребата на BCG ваксината при пациенти с висок риск от прогресия на заболяването, тъй като е доказано, че само това лекарство може да намали риска или да забави прогресията на тумора.

Абсолютни противопоказания за BCG терапия:

• имунодефицит (например, поради прием на цитостатици);
• веднага след трансуретралната резекция (ТУР);
• макрохематурия (риск от хематогенна генерализация на инфекцията, сепсис и смърт);
• травматична катетеризация.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Относителни противопоказания за BCG терапия:

• инфекция на пикочните пътища;
• чернодробни заболявания, които изключват употребата на изониазид при туберкулозен сепсис;
• анамнеза за туберкулоза;
• тежки съпътстващи заболявания.

Класическият режим на адювантна BCG терапия е емпирично разработен от Моралес преди повече от 30 години (седмично вливане в продължение на 6 седмици). По-късно обаче е установено, че 6-седмичен курс на лечение е недостатъчен. Съществуват няколко варианта на този режим: от 10 вливания в продължение на 18 седмици до 30 вливания в продължение на 3 години. Въпреки че все още не е разработен оптимален, общоприет BCG режим, повечето експерти са съгласни, че ако се понася добре, продължителността на лечението трябва
да бъде поне 1 година (след първия 6-седмичен курс се прилагат повторни 3-седмични курсове след 3, 6 и 12 месеца).

Препоръки за интравезикална химиотерапия или BCG терапия

• В случаи на нисък или умерен риск от рецидив и много нисък риск от прогресия е необходимо да се извърши еднократно вливане на химичния препарат.
• В случай на нисък или умерен риск от прогресия, независимо от степента на риск от рецидив, след еднократно приложение на химиотерапевтичния препарат е необходима поддържаща адювантна интравезикална химиотерапия (6-12 месеца) или имунотерапия (BCG за 1 година).
• В случай на висок риск от прогресия е показана интравезикална имунотерапия (BCG за поне 1 година) или незабавна радикална цистектомия.
• При избора на една или друга терапия е необходимо да се оценят възможните усложнения.

Лечение на рак на пикочния мехур (стадии T2, T3, T4)

Лечение на рак на пикочния мехур (стадии T2, T3, T4) - системна химиотерапия на рак на пикочния мехур.

Приблизително 15% от пациентите, диагностицирани с рак на пикочния мехур, имат и регионални или отдалечени метастази, а почти половината от пациентите развиват метастази след радикална цистектомия или лъчетерапия. Без допълнително лечение тези пациенти имат ниски нива на преживяемост.

Основното химиотерапевтично лекарство при системната химиотерапия е цисплатин, но под формата на монотерапия резултатите от лечението са значително по-лоши от тези в комбинация с метотрексат, виноластин и доксорубицин (MVAC). Лечението на рак на пикочния мехур с MVAC обаче е съпроводено с тежка токсичност (смъртността по време на лечението е 3-4%).

През последните години беше предложено използването на ново химиотерапевтично лекарство, гемцитабин, в комбинация с цисплатин, което позволи постигането на резултати, подобни на MVAC, със значително по-малка токсичност.

Комбинираната химиотерапия е частично или напълно ефективна при 40-70% от пациентите, което е послужило като основа за използването ѝ в комбинация с цистектомия или лъчетерапия при неоадювантна или адювантна терапия.

Неоадювантната комбинирана химиотерапия е показана при пациенти със стадий T2-T4a преди радикална цистектомия или лъчетерапия и е насочена към лечение на рак на пикочния мехур и евентуални микрометастази, намалявайки вероятността от рецидив. А при някои пациенти и към запазване на пикочния мехур. Пациентите я понасят по-добре преди основното лечение (цистектомия или лъчетерапия), но рандомизирани проучвания показват нейната незначителна ефективност или липса на такава. При някои пациенти (малък тумор, липса на хидронефроза, папиларна структура на тумора, възможност за пълно визуално отстраняване на тумора чрез TUR) в 40% от случаите, адювантната химиотерапия в комбинация с лъчетерапия е направила възможно избягването на цистектомия, но за такава препоръка са необходими рандомизирани проучвания.

Адювантна системна химиотерапия

Различните му схеми (стандартен MVAC режим, същите лекарства във високи дози, гемцитабин в комбинация с цисплатин) са в процес на проучване в рандомизирано проучване на Европейската организация за изследване и лечение на рак на пикочния мехур, което все още не ни позволява да препоръчаме една от неговите опции.

Режимът MVAC за метастатично заболяване е бил ефективен само при > 15-20% от пациентите (удължаване на живота само с 13 месеца). Резултатите са били по-добри при пациенти с метастази в регионални лимфни възли в сравнение с метастази в отдалечени органи. Когато комбинацията MVAC е била неефективна, е установена висока ефективност при заместване на режима с гемцитабин и паклитаксел. Като първична терапия, добри резултати са получени с комбинация от цисплатин, гемцитабин и паклитаксел.

В заключение, трябва да се отбележи, че системната химиотерапия не е показана за инвазивен рак на пикочния мехур без метастази. Оптималните показания за нейното приложение могат да бъдат определени само след завършване на рандомизирани проучвания.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]