Синтез, секреция и метаболизъм на тиреоидни хормони

Прекурсор T ₄ и Т ₃ е амино киселина L-тирозин. Добавянето на йод към фенолния пръстен на тирозин осигурява образуването на моно- или дийодотирозини. Ако вторият фенолов пръстен е прикрепен към тирозина с помощта на етерна връзка, тогава се образува тиронин. На всеки от двата или едновременно към двата фенолни пръстена на тиронина един или два йодни атома в мета позиция спрямо аминокиселинен остатък могат да се прикрепят. T4predstavlyaet на 3,5,3 ', 5'-tetraiodothyronine и Т ₃ - .. 3,5,3'-трийодотиронин, т.е., съдържа по-малко от един йоден атом в "външната" (лишени от амино групи) пръстен. При отстраняване на йоден атом от "вътрешен" пръстен T ₄ се превръща в 3,3'.5'-трийодотиронин или в обратна посока (обратна) T ₃ (PT ₃ ). Дийодотиронин може да съществува в три форми (3 ', 5'-Т ₂ 3.5 Т ₂ или Т-3,3' ₂ ). След разцепване на Т ₄ или Т ₃ аминогрупи са образувани, съответно, и tetrayod- triiodothyroacetic киселина. Голямата гъвкавост на пространствената структура на молекулата на хормони на щитовидната жлеза, и определени от въртене на двете тиронин пръстен по отношение на аланин страна, играе важна роля във взаимодействието на тези хормони от свързване с плазмени протеини и клетъчни рецептори.

Основният естествен източник на йод са морските продукти. Минимална дневно изискване на йод (въз основа на йодида) за човешкото - около 80 мкг, но в някои области, където е приложимо профилактично сол, йодид консумация може да достигне 500 мг / ден. Йодид съдържание се определя не само от неговия номер, който се доставя в стомашно-чревния тракт, но също така и "изтичане" на щитовидната жлеза (обикновено около 100 мг / ден) и периферното дейодиране на йодотиронини.

Тироидната жлеза има способността да концентрира йодида от кръвната плазма. Други тъкани имат подобна способност, например, стомашната лигавица и слюнчените жлези. Метод трансфер йодид в фоликуларен епител energozavisim, наситен и интерфейси с обратна на мембранен транспорт на натрий, натриево-калиев-аденозин трифосфатаза (ATPase). Йодид система изместване не са строго специфични и определя доставка клетка на редица други аниони (перхлорат и тиоцианат пертехнетат), които са конкурентни инхибитори на процеса на натрупване на йодид на щитовидната жлеза.

Както вече беше отбелязано, в допълнение към йода, компонентът на тиреоидните хормони е тиронин, който се образува във вътрешността на протеиновата молекула - тиреоглобулин. Неговият синтез се среща в тироидните клетки. Тиреоглобулинът представлява 75% от всички съдържащи се и 50% синтезирани във всеки един момент от времето на протеина в щитовидната жлеза.

Йодидът, който влиза в клетката, се окислява и ковалентно се прикрепя към тирозиновите остатъци в молекулата на тиреоглобулина. Както окисляването, така и йодирането на тирозилните остатъци се катализират от наличната пероксидаза в клетката. Въпреки че активната форма на йода, йодирания протеин, не е точно известна, но преди да настъпи такава йодиция (т.е. Процесът на йодно добавяне), трябва да се образува водороден пероксид. По всяка вероятност той се произвежда от NADH-цитохром В- или NADPH-цитохром С-редуктаза. Двата тирозилови и монойодо-тироидни остатъци в молекулата на тиреоглобулина преминават през йодизация. Този процес се влияе от природата на редица разположени аминокиселини, както и от третичната конформация на тиреоглобулина. Пероксидазата е мембранно-свързан ензимен комплекс, протезната група от която образува хема. Хемаматичното групиране е абсолютно необходимо за проявата на ензимна активност.

Йодирането на аминокиселини предхожда тяхната кондензация, т.е. Образуването на тиронинови структури. Последната реакция изисква наличието на кислород и може да се осъществи чрез междинно образуване на активен метаболит на йодотирозин, например пирогроздена киселина, която след това се свързва с йодотирозиловия остатък в тиреоглобулиновия състав. Независимо от това кой кондензационен механизъм съществува, тази реакция се катализира и от тироидна пероксидаза.

Молекулното тегло на зрелия тиреоглобулин е 660 000 далтона (коефициентът на утаяване е 19). Очевидно има уникална терциерна структура, която кондензира кондензацията на йодотирозилови остатъци. В действителност, съдържанието на тирозин в този протеин се различава малко от това в други протеини, и йодирането на тирозилови остатъци може да се появи във всяко от тях. Кондензационната реакция обаче се провежда с достатъчно висока ефикасност, вероятно само при тиреоглобулин.

Съдържанието на йодни киселини в естествения тиреоглобулин зависи от наличието на йод. Обикновено тиреоглобулин съдържа 0,5% от йод, състояща се от 6 остатъци monoiodotyrosine (MIT), 4 - дийодтирозин (дитрет), 2 - T ₄ и 0.2 - Ts протеинова молекула. Обратните T ₃ и дийодотиронин присъства в много малки количества. Въпреки това, от гледна точка на недостиг на йод са нарушени следните съотношения: увеличение съотношение на MIT / ДИ и Т ₃ / T ₄, които се считат като активно gormogeneza устройство в щитовидната жлеза недостиг на йод, като Т ₃ има по-висока метаболитна активност от Т ₄.

Преглед процес тиреоглобулин синтез в клетки на фоликуларен щитовидната насочени в една посока, от апикално до базалната мембрана и след това - в колоиден пространство. Формирането на свободни хормони на щитовидната жлеза и влизането им в кръвта предполага съществуването на обратен процес. Последният се състои от няколко етапа. Първоначално тиреоглобулинът, съдържащ се в колоида, се улавя чрез процеси на микровили на апикалната мембрана, образуващи мехурчета пиноцитоза. Те се движат в цитоплазмата на фоликулярната клетка, където се наричат колоидни капки. На свой ред те се сливат с микрозоми, образуващи фаголизозоми и в своя състав мигрират към основната клетъчна мембрана. По време на този процес, тироглобулин протеолиза, през който образуването на Т ₄ и Т ₃. Последният дифундира от фоликуларните клетки в кръвта. В клетката се също частично дейодиране на Т ₄ за образуване T ₃. Някои йодотирозини, йод и малко количество тироглобулин влизат и в кръвния поток. Последното обстоятелство е от съществено значение за разбирането на патогенезата на автоимунните заболявания на щитовидната жлеза, които се характеризират с наличие на антитела срещу тиреоглобулин в кръвта. За разлика от предишни концепции, съгласно която образуването на такива автоантитела, свързани с увреждане на тироглобулин на тъкан и щитовидната удари кръвта, сега се оказа, че има пристига и тиреоглобулин в нормално.

В процеса на вътреклетъчно протеолиза на тироглобулин в цитоплазмата на фоликуларни клетки проникнат не само iodtironiny, но съдържа протеин в големи количества iodotyrosines. Въпреки това, за разлика от Т ₄ и Т ₃, те бързо се дейодиран ензим присъства в микрозомалната фракция, за да се образува йодид. По-голямата част от нея е изложена в щитовидната жлеза на повторна употреба, но част от нея все още оставя клетката в кръвта. Дейодиране iodotyrosines осигурява 2-3 пъти по-йодид за нов синтез на тиреоидни хормони от транспорта на този анион от кръвната плазма в щитовидната жлеза, и следователно играе важна роля в поддържането на синтез yodt-ironinov.

На ден щитовидната жлеза произвежда около 80-100 микрограма Т ₄. Полуживотът на това съединение в кръвта е 6-7 дни. Всеки ден, тялото разгражда около 10% от секретира Т ₄. Скоростта на неговото разграждане, както и Т ₃ зависи от тяхното свързване със серумните протеини и тъкани. При нормални обстоятелства, повече от 99.95% присъства в кръвта Т ₄ и Ts 99.5% с плазмените протеини. Последните действат като буфер на нивото на свободните хормони на щитовидната жлеза и в същото време служат като място за тяхното съхранение. Разпределението на Т ₄ и Т ₃ включва различни свързващи протеини влияят на рН и йонна състава на плазмата. В плазмата, приблизително 80% Т ₄ skompleksirovano със свързващ тироксин глобулин (TBG), 15% - от свързване тироксин преалбумин (LSPA), а останалата част - с серумен албумин. TSH свързва и 90% от Т ₃ и LSPA - 5% от този хормон. Общоприето е, че само незначителна част от хормоните на щитовидната жлеза, които не са прикрепени към протеините и са способни да дифузират през клетъчната мембрана, са метаболитно активни. В абсолютни стойности, количеството свободен T ₄ в серума е около 2 нг%, и Т ₃ - 0.2% нг. Наскоро обаче са получени редица данни за възможната метаболитна активност и тази част от тиреоидните хормони, която е свързана с ТРАА. Не е изключено, че TSPA е незаменим посредник при прехвърлянето на хормоналния сигнал от кръвта към клетките.

ХТСГ има молекулно тегло 63 000 далтона и е гликопротеин, синтезиран в черния дроб. Неговият афинитет към T ₄ е около 10 пъти по-висока от Т ₃. Въглехидратният компонент на ХТСХ е представен от сиалова киселина и играе съществена роля в комплексообразуването на хормоните. Чернодробното производство на TSH се стимулира от естрогени и се инхибира от андрогени и големи дози глюкокортикоиди. В допълнение, в производството на този протеин има вродени аномалии, които могат да повлияят на общата концентрация на тиреоидни хормони в кръвния серум.

Молекулното тегло на ТРАА е 55 000 далтона. Понастоящем се установява пълната първична структура на този протеин. Неговата пространствена конфигурация определя съществуването на канална молекула, минаваща през центъра, в която са разположени две идентични свързващи места. Интегриране на Т ₄ с един от тях значително намалява афинитета на втората хормона. Както TSH, LSPA има много висок афинитет към Т ₄, отколкото към Т ₃. Интересно какво други области LSPA може да се свърже малък размер (21 000), белтък, който специфично взаимодейства с витамин А. Обединяване на този протеин стабилизира комплекс LSPA с Т ₄. Важно е да се отбележи, че тежките не-щитовидните заболявания, както и гладуването, са съпроводени с бърз и значителен спад на серумното ниво на ТБА.

Серумен албумин има най-малък от посочения протеинов афинитет към тиреоидни хормони. Тъй като нормалното с албумина е свързано с не повече от 5% от общото количество тироидни хормони, присъстващи в серума, промяната в нивото му само има много малък ефект върху концентрацията на последния.

Както вече бе споменато, съединението с хормони със серумните протеини позволява не само биологичните ефекти на Т ₃ и Т ₄, но и значително се забавя скоростта на разграждане. До 80% от Т4 _се метаболизира чрез монодеидиране. В случай на отделяне на йодния атом на 5-та позиция, се образува ТЗ, което има много по-голяма биологична активност; когато йодът се разцепва на позиция 5, _{се образува} рТЗ , чиято биологична активност е изключително незначителна. Monodeyodirovanie T ₄ в определена позиция не е случаен процес и се регулира от няколко фактора. Обикновено обаче, девиодацията в двете позиции обикновено се извършва с еднаква скорост. Малки количества от Т ₄ претърпяват деаминиране и декарбоксилиране до образуване tetrayodtirouksusnoy киселина, както и сярна киселина и конюгиран с глюкуронова киселина (в черния дроб) конюгати с последваща екскреция в жлъчката.

Monodeyodirovanie T ₄ е щитовидната жлеза е основен източник на Т ₃ в тялото. Този процес осигурява почти 80% от 20-30 грама T ₃ произвежда дневно. Така делът на секрецията на Т ₃ от щитовидната жлеза не е повече от 20% от дневния си изискване. Vnetireoidnoe Ts образуването на Т ₄ катализирана T ₄ 5'-дейодиназа. Ензимът се локализира в клетъчните микрозоми и изисква като кофактор намалените сулфхидрилни групи. Смята се, че основният Превръщането на Т ₄ до Ts се среща в чернодробни и бъбречни тъкани. Т ₃ е по-слаба от Т ₄, свързана със серумни протеини, поради това е предмет на по-бързото разграждане. Неговата полуживот в кръвта период е около 30 часа се превръща главно в Т-3,3. ₂ и 3,5 Т ₂; се образуват малки количества трийодотироцетна и трийодотиропропионова киселина, както и конюгати със сярна и глюкуронова киселина. Всички тези съединения практически са лишени от биологична активност. Различните дийодотиронини след това се превръщат в монойодотиронини и накрая освобождават тиронина, който се намира в урината.

Концентрацията на различните йодотиронини в човешки серум на здрави, мкг%: T ₄ - 5-11; нг%: T ₃ - 75-200, tetrayodtirouksusnaya киселина - 100-150, PT ₃ - 20-60, 3,3'-T ₂ - 4-20, 3,5-T ₂ - 2-10, triiodothyroacetic киселина - 5-15, 3 ', 5'-Т ₂ - 2-10, T-3, - 2.5.