Медикаменти и черен дроб

Взаимодействието между лекарствата и черния дроб може да бъде разделено на три аспекта:

1. ефекта на чернодробното заболяване върху метаболизма на лекарствата,
2. токсичните ефекти на лекарствата върху черния дроб и
3. метаболизма на лекарствата в черния дроб. Броят на възможните взаимодействия е огромен.

[1], [2], [3], [4]

Ефектът на чернодробното заболяване върху метаболизма на лекарствата

Чернодробните заболявания могат да повлияят комплексно върху екскрецията, биотрансформацията и фармакокинетиката на лекарствените вещества. Тези ефекти са включени различни патогенетични фактори: чревната абсорбция, свързване с плазмени протеини, коефициент отстраняване на черния дроб и интрахепаталните порто маневриране на кръвния поток, секреция на жлъчката, циркулация gepatoenteralnaya и бъбречен клирънс. Крайният резултат от действието на лекарството е непредсказуемо и не е свързана с естеството на увреждане на черния дроб и неговата тежест или резултатите от лабораторните тестове на черния дроб. По този начин няма общи правила, регулиращи промяната в дозировката на лекарства при пациенти с чернодробно заболяване.

Клиничният ефект може да се промени независимо от бионаличността на лекарството, особено при хронично чернодробно заболяване; например, чувствителността на мозъка към опиати и седативи често се увеличава при пациенти с хронично чернодробно заболяване; така че достатъчно ниски дози от тези лекарства могат да ускорят развитието на енцефалопатия при пациенти с цироза. Механизмът на този ефект може да бъде причинен от промени в рецепторите на лекарства в мозъка.

Поражения на черния дроб, причинени от наркотици

В сърцето на увреждането на черния дроб, причинено от наркотиците, съществуват различни механизми, сложни и често не достатъчно ясни. Някои лекарства имат директен токсичен ефект, когато се прилагат, често се появяват токсични ефекти, ефектът им започва в рамките на няколко часа след поглъщането и зависи от дозата. Други лекарства рядко водят до увреждане, а само при податливи индивиди; като правило увреждането на черния дроб се случва в рамките на няколко седмици след приемането на лекарството, но понякога може да се забави в продължение на няколко месеца. Тези лезии не зависят от дозата. Такива реакции рядко са алергични; по-точно, те съответстват на феномена на идиосинкразията. Разликата между пряката токсичност и идиосинкразията може да не е винаги ясна; например, някои лекарства, чийто токсичен ефект първо се свързва с повишена чувствителност, могат да увредят клетъчните мембрани поради директните токсични ефекти на междинните метаболити.

Въпреки че понастоящем няма класификационна система за увреждане на черния дроб, причинено от лекарства, могат да бъдат идентифицирани остри реакции (хепатоцелуларна некроза), холестаза (със или без възпаление) и смесени реакции. Някои лекарства могат да причинят хронично увреждане, което в редки случаи води до растеж на тумора.

Чести реакции на хепатотоксични лекарства

Наркотикът	Реакция
Парацетамол	Остра директна хепатоцелуларна токсичност; хронична токсичност
Алопуринол	Разнообразие от остри реакции
Гъба бяла грудка (Amanita)	Остра директна хепатоцелуларна токсичност
Аминосалицилова киселина	Разнообразие от остри реакции
Амиодарон	Хронична токсичност
Антибиотици	Разнообразие от остри реакции
Антинеопластични средства	Смесени остри реакции
Деривати на арсен	Хронична токсичност
Аспирин	Разнообразие от остри реакции
С-17-алкилирани стероиди	Остра холестаза, стероиден тип
Khlorpropamid	Остра холестаза, тип фенотиазин
Диклофенак	Остра идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност
Еритомицин естолат	Остра холестаза, тип фенотиазин
Халотан (анестезиращ агент)	Остра идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност
Хепатитни противотуморни лекарства за интраартериално приложение	Хронична токсичност
Инхибитори на HMGCOoA редуктаза	Разнообразие от остри реакции
Хидрокарбонатно	Остра директна хепатоцелуларна токсичност
Индометацин	Остра идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност
Желязо	Остра директна хепатоцелуларна токсичност
Изониазид	Остра идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност; хронична токсичност
Метотрексат	Хронична токсичност
Metildopa	Остра идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност; хронична токсичност
Metïltestosteron	Остра холестаза, стероиден тип
Инхибитори на моноамино оксидаза	Остра идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност; хронична токсичност
Никотинова киселина	Хронична токсичност
Нитрофурантоин	Хронична токсичност
Фенотиазините (напр. Хлорпромазин)	Остра холестаза, фенотиазинов тип; хронична токсичност
Fenilbutazon	Остра холестаза, тип фенотиазин
Фенитоин	Остра идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност
Фосфор	Остра директна хепатоцелуларна токсичност
Пропилтиоурацил	Остра идиосинкратична хепатоцелуларна токсичност
Хинидин	Смесени остри реакции
Сулфонами	Смесени остри реакции
Тетрациклин, високи дози в / ин	Остра директна хепатоцелуларна токсичност
Трициклични антидепресанти	Остра холестаза, тип фенотиазин
Валпроат	Разнообразие от остри реакции
Витамин А	Хронична токсичност
Перорални контрацептиви	Остра холестаза, стероиден тип

Хепатоцелуларна некроза

Според механизма на развитие, хепатоцелуларната некроза може да бъде свързана с директно токсично действие и идиосинкразия, въпреки че тази разлика е до известна степен изкуствена. Основната характеристика е повишаване на нивото на аминотрансферазите, често до изключително високи стойности. Пациенти с лека или умерена хепатоцелуларна некроза могат да развият клинични прояви на хепатит (напр. Жълтеница, неразположение). Тежка некроза може да възникне като фулминантен хепатит (напр. Чернодробна недостатъчност, портосистемна енцефалопатия).

Директна токсичност. Повечето лекарства, които имат директен хепатотоксичен ефект, причиняват зависима от дозата некроза на черния дроб; други органи (например бъбреците) често са засегнати.

Директното хепатотоксично увреждане при прилагане на предписани лекарства може да бъде предотвратено или сведено до минимум, ако препоръките относно максималните дози на лекарството са строго наблюдавани и състоянието на пациента е наблюдавано. Отравянето с директни хепатотоксини (напр. Парацетамол, железни препарати, блестяща гърба) често води до гастроентерит в продължение на няколко часа. Въпреки това, чернодробното увреждане може да настъпи след 1-4 дни. Употребата на кокаин понякога причинява остра хепатоцелуларна некроза - вероятно поради развитието на хепатоцелуларна исхемия.

Своеобразие. Лекарствата могат да причинят остра хепатоцелуларна некроза, което дори е хистологично трудно да се разграничи от вирусния хепатит. Механизмите на неговото развитие не са напълно ясни и вероятно се различават при различните подготовки. Най-добре проучен изониазид и халотан.

Механизмът на развитие на рядко индуциран от халотан хепатит е неясен, но може да включва образуване на активни междинни продукти, клетъчна хипоксия, липидна пероксидация и автоимунни увреждания. Рисковите фактори включват затлъстяване (вероятно поради отлагането на халотан метаболити в мастната тъкан) и повторна анестезия в относително кратки периоди от време. Хепатитът обикновено се развива след няколко дни (до 2 седмици) след прилагането на лекарството, проявяван от треска; ходът на хепатита често е тежък. Понякога има еозинофилия или обрив по кожата. Смъртността достига 20-40% в случай на тежка жълтеница, но оцелелите пациенти обикновено се възстановяват напълно. Метоксифлуран и енфлуран - подобни на халотан-анестетици - могат да причинят същия синдром.

Холестазия

Много лекарства причиняват главно реакцията на холестаза. Патогенезата не е напълно разбрана, но поне клинично и хистологично се различават две форми на холестаза: фенотиазинови и стероидни. Диагностичният преглед обикновено включва неинвазивно инструментално изследване, за да се изключи обструкцията на жлъчните пътища. Допълнителни изследвания (например магнитно резонансна холангиопанкреатография, ERCPH, чернодробна биопсия) са необходими само при запазване на холестазата, въпреки оттеглянето на лекарството.

Фенотиазиновият тип холестаза е перипортална възпалителна реакция. Имунологичните механизми се потвърждават от такива промени като периодична еозинофилия или други прояви на свръхчувствителност, но също така и възможни токсични увреждания на чернодробните канали. Този тип холестаза се среща при приблизително 1% от пациентите, приемащи хлорпромазин и по-рядко при употребата на други фенотиазини. Холестазата като правило е остра и е придружена от висока температура и високи нива на аминотрансферази и алкална фосфатаза. Диференциалната диагноза на холестазата и екстрахепаталната обструкция може да бъде трудна, дори на базата на чернодробна биопсия. Премахването на лекарството обикновено води до пълно разграничаване на процеса, въпреки че в редки случаи е възможна прогресията на хронична холестаза с фиброза. Подобни при клиничните прояви на холестаза са трициклични антидепресанти, хлорпропамид, фенилбутазон, еритромицин естолат и много други; но възможността за хронично увреждане на черния дроб не е напълно установена.

Стероидният тип холестаза е по-скоро резултат от подобряването на физиологичния ефект на половите хормони върху образуването на жлъчката, отколкото имунната чувствителност или цитотоксичното действие върху клетъчните мембрани. Ще бъдат важни уврежданията на отделителните канали, микрофиламентната дисфункция, промените в мембранната течливост и генетичните фактори. Хепатоцелуларното възпаление може да е незначително или несъществуващо. Честотата варира в отделните страни, средно 1-2% сред жените, приемащи орални контрацептиви. Характерно постепенно асимптоматично начало на развитие на холестаза. Нивото на алкална фосфатаза, аминотрансферази но нивата обикновено не са много високи, и чернодробна биопсия показва само жлъчен застой в централните зони с малък портал или хепатоцелуларен лезия. В повечето случаи, след преустановяване на лечението, възниква пълно обратно развитие на холестаза, но може да се появи по-продължителна продължителност.

Холестазата по време на бременност е тясно свързана с холестазата, причинена от стероидни лекарства. Жените с холестаза на бременност могат впоследствие да развият холестаза при използване на перорални контрацептиви и обратно.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Разнообразие от остри реакции

Някои лекарства причиняват смесени форми на чернодробна дисфункция, грануломатозни реакции (напр. Хинидин, алопуринол, сулфонамиди) или различни чернодробни увреждания, които трудно могат да бъдат класифицирани. Инхибиторите на HMGCoA редуктазата (статини) причиняват субклинично повишение на нивата на аминотрансферазите при 1-2% от пациентите, въпреки че клинично тежко чернодробно увреждане е рядко. Много антинеопластични средства също причиняват увреждане на черния дроб; механизмите на увреждане на черния дроб са различни.

[12], [13], [14], [15], [16],

Хронично чернодробно заболяване

Някои лекарства могат да причинят хронично чернодробно увреждане. Изониазид, метилдопа и нитрофурантоин могат да причинят хроничен хепатит. При отсъствие на фиброза обикновено се случва обратното развитие. Болестта може да започне остро или неусетно. Може да има прогресия с развитието на цироза на черния дроб. В редки случаи се наблюдава хистологичен модел подобен на хроничен хепатит със склероза при пациенти, приемащи дългосрочен парацетамол при ниски дози, например 3 g дневно, въпреки че обикновено се използват по-високи дози. Хората, които злоупотребяват с алкохол са по-податливи на хронично чернодробно увреждане, възможността за което трябва да се има предвид, когато случайно разкриване на необичайно високо ниво на трансаминази, особено ACT (повишаване рядко надхвърля 300 ME само с алкохолен хепатит). Амиодарон понякога причинява хронично увреждане на черния дроб с телата на Малори и хистологични признаци, наподобяващи алкохолно чернодробно заболяване; патогенезата се основава на фосфолипидозата на клетъчните мембрани.

Синдром, подобен на склерозиращ холангит, може да се развие с интраартериална чернодробна химиотерапия, особено с флоксиридин. Пациентите, получаващи дългосрочно MTX (обикновено в псориазис или ревматоиден артрит) може неусетно развиват прогресивна чернодробна фиброза, особено при злоупотреба с алкохол или дневен прием на лекарството; функционалните чернодробни тестове често са неинформативни и е необходима чернодробна биопсия. Въпреки фиброза, предизвикана от метотрексат, клинично рядкост, повечето власти препоръчват чернодробна биопсия, ако общата доза достига 1,5-2 г, а понякога и след лечение на първично заболяване. Чернодробната фиброза без цироза, че може да доведе до портална хипертония може да се дължи на използването на препарати, съдържащи арсен, прекомерни дози на витамин А (например, повече от 15 000 IU / ден в продължение на няколко месеца) или никотинова киселина. В много тропически и субтропични страни се смята, че хроничното чернодробно заболяване и хепатоцелуларният карцином произтичат от яденето на храни, съдържащи афлатоксини.

В допълнение към появата на холестаза, оралните контрацептиви могат понякога да причинят образуването на доброкачествени аденоми на черния дроб; в много редки случаи се появява хепатоцелуларен карцином. Аденомите обикновено се появяват субклинично, но могат да бъдат усложнени от внезапна интраперитонеална руптура и кървене, което изисква спешна лапаротомия. Повечето аденоми са асимптоматични и се диагностицират случайно по време на инструментално изследване. Тъй като пероралните контрацептиви причиняват хиперкоагулация, те повишават риска от тромбоза на чернодробната вена (синдром на Badd-Chiari). Употребата на тези лекарства увеличава и риска от камъни в жлъчката, тъй като литогенността на жлъчката се увеличава.

[17], [18], [19], [20]

Диагностика и лечение на ефекта на лекарствата върху черния дроб

Може да се приеме хепатотоксичност, причинена от лекарства, ако пациентът има необичайни клинични прояви на чернодробно заболяване (например смесени или атипични признаци на холестаза и хепатит); с хепатит или холестаза, ако се изключат основните причини; когато се лекува с лекарство с известна хепатотоксичност, дори при липса на симптоми или признаци; или ако хистологични промени, които показват етиология на лекарството, се откриват в чернодробната биопсия. Развитие на хемолитична жълтеница, причинена от наркотици може да означава, чернодробна токсичност, но в такива случаи има хипербилирубинемия поради индиректния билирубин с нормални резултати от други изследвания на чернодробната функция.

Няма диагностични тестове, които да потвърждават, че увреждането на черния дроб е причинено от лекарство. Диагноза изисква изключването на други възможни причини (например, инструментална изследване за изключване на жлъчна обструкция за симптоми на холестаза; серологичната диагностика за откриване на хепатит) и временната връзка между прилагане на лекарството и развитието на хепатотоксичност. Повторна поява на клинични прояви на чернодробна токсичност след възобновяване на лекарството е най-важното признание, но тъй като има опасност от тежко увреждане на черния дроб в случай на съмнение наркотици хепатотоксичност обикновено не се задават отново. Понякога е необходима биопсия за изключване на други лечими състояния. Ако диагнозата след изследването остане неясна, можете да отмените лекарството, което ще помогне да се установи диагнозата и ще има терапевтичен ефект.

За някои лекарства, които имат директна хепатотоксичност (напр. Парацетамол), концентрацията на лекарството в кръвта може да бъде определена, за да се прецени вероятността от увреждане на черния дроб. Ако обаче тестовете не се извършват незабавно, концентрацията на лекарството може да намалее. Многобройни препарати от растителен произход, които са извън рецепцията, причиняват токсично увреждане на черния дроб; при пациенти с чернодробно заболяване с неясна етиология, трябва да се събере анамнеза относно употребата на такива лекарства.

Лечението на лекарствени увреждания на черния дроб е главно при оттеглянето на лекарството и мерките за поддържаща терапия.

[21], [22], [23], [24]