Лечение на шизофрения

Невролептиците са основният клас лекарства за лечение на шизофрения. Те са разделени на две основни категории: типични невролептици и атипични антипсихотици. По-долу се считат фармакологичните свойства, включително страничните ефекти, за всяка от тези категории лекарства.

Лечение на шизофрения с типични невролептици

Лечението на шизофрения започва през 1952 г. С откриването на антипсихотични свойства на хлорпромазин (Delay and Deniker, 1952). След като ефикасността на хлорпромазин е доказана в многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване, започват да се появяват нови лекарства за лечение на шизофрения. Тези вещества, свързани с типичните (традиционните) невролептици, са разделени на пет групи.

Съществуват следните типични невролептици:

• Фенотиазины
• Алифатни (например хлорпромазин)
• Пиперазиновые (например, лерфеназин, трифлуопераэин, флуфеназин)
• Пиперидиновото (например тиоридазин)
• Бупропеноните (например, халоперидол)
• Тиоксантени (например тиотиксен)
• Дибензоксазепините (например, локсапин)
• Дихидроиндолони (например, молидин)

Механизъм на действие

Антипсихотичен ефект на невролептиците всички с изключение на клозапин, тясно свързана с тяхната способност да блокират допамин D2 рецепторите. Допамин D2 рецептор локализиран в базалните ганглии, нуклеус акумбенс и фронталния кортекс, където те играят водеща роля в регулирането на потока от информация между кората на главния мозък и таламуса. По този начин типичните невролептици могат да помогнат за възстановяване на хомеостазата на тази система. Предполага се, че на клетъчно ниво, типичните антипсихотици действат чрез блокиране на деполяризация нигростриатална (А9 клетка група) и мезолимбичните (А10 клетки група) на допаминергични неврони. Но терапевтичния ефект се появява преди блокадата на деполяризация се случи, защото това показва, че физиологичния ефект, може да попречи на развитието на толерантност към антипсихотици. Възможност dofaminomimeticheskih средства, като амфетамини, метилфенидат, L-DOPA, индуцират параноидна психоза, подобен на симптомите на шизофрения, е допълнителен аргумент в полза на предположението, че ключовата роля на допаминергичната система в механизма на действие на антипсихотичните лекарства. Но като се има предвид липсата на връзка между метаболизма на допамина и отговор на антипсихотични лекарства, както и съпротивата на редица пациенти с типични невролептици, може да се заключи, че активността на допаминергичните - само един от факторите, участващи в патогенезата на шизофренията.

Типичните невролептици в известна степен и за въздействие върху други рецептори: серотонин (5-NT1S и 5-НТ2А), мускаринови, алфа-и бета-адренорецептори и допамин D1-, D3- и D4-рецептори. Клозапин и нови антипсихотици поколение имат висок афинитет към някои от тези рецептори от допамин D2 рецептор.

Странични ефекти на типичните невролептици

Типичните антипсихотици причиняват широк спектър от странични ефекти. Когато се използва голям потенциал невролептици като халоперидол и флуфеназин, по-вероятно поява на екстрапирамидални разстройства, докато ниско потенциал невролептици, като хлорпромазин и тиоридазин, често причиняват сънливост и ортостатична хипотония.

Спектърът на нежелани реакции във всяка от лекарства зависи от характеристиките на фармакологичното си действие. Така че, невролептици със силен антихолинергично действие по-вероятно да доведат до нарушаване на настаняване, запек, сухота в устата, задръжка на урина. Седация повече специфични препарати с изразена антихистаминов ефект и ортостатична хипотония - лекарства блокиращи алфа1-адренорецепторите. Чрез ефекти, свързани с блокирането на хистамин и алфа 1-адренергичните рецептори, обикновено се развива толерантност. Блокадата от невролептици холинергичната, норадренергични и допаминергичната трансмисия може да доведе до редица заболявания в областта на гениталиите, включително аменорея или дисменорея, аноргазмия, нарушена смазване, галакторея, подуване и болезненост на гърдите, намалена ефикасност. Нежеланите реакции в областта на гениталиите главно обяснени holino- адреноцептор блокиращи свойства и тези препарати, както и повишена секреция на пролактин поради блокадата на допаминовите рецептори.

Най-сериозните странични ефекти са свързани с ефекта на типичните невролептици върху моторните функции. Те са най-честата причина да откажете да приемате лекарството. Трите основни нежелани реакции, свързани с въздействието върху моторната сфера, включват ранни екстрапирамидни нарушения, тардивна дискинезия и злокачествен невролептичен синдром.

Основни странични ефекти

Централна нервна система

• Нарушаване на терморегулацията
• Екстрапирамидни нарушения
• Злокачествен невролептичен синдром
• сънливост
• Епилептични припадъци

Сърдечно-съдова система

• Промени в ЕКГ
• Ортостатична хипотония
• тахикардия
• "Пирует" тахикардия

Кожа

• Алергични реакции
• Повишена фоточувствителност на кожата

Жлези с вътрешна секреция

• Аменорея
• галакторея
• Сексуална дисфункция
• Нарастване на теглото

Стомашно-чревен тракт

• Cholestatic жълтеница
• запек

Кръвна система

• Агранулоцитоз
• левкопения

Очи

• Нарушение на настаняването
• Пигментиран ретинит

Уринарна система

• Задържане на урината

Ранни екстрапирамидни синдроми

Ранните екстрапирамидни синдроми включват паркинсонизъм, дистония и акатизия. Паркинсоновите симптоми (лицево лице, акинезия, неспокоен тремор, скованост) се свързват, смята се с блокадата на допамин D2-рецепторите в базалните ганглии. Тези симптоми се появяват скоро след началото на приема на невролептиците и при отсъствието на корекция може да продължи дълго. Те са важни за разграничаване от външно подобни негативни симптоми на шизофрения, като емоционално отчуждение, смущаващо въздействие и апатия. За корекция на Паркинсон симптоми предпише антихолинергично (например benzotropin или трихексифенидил), да се намали дозата на невролептик, или да го замени с нова генерация на лекарството.

Остра дистингова реакция обикновено се проявява чрез рязко свиване на мускулите на лицето, шията или багажника, например, тортиколис, окулозна криза или опистотен. Подобно на паркинсонизма, остра дисторна реакция обикновено се появява за първи път в дни на лечение. Като правило, той се лекува добре чрез интрамускулно инжектиране на дифенилхидрамин или бензотропин. Късната дистония обикновено включва мускулите на шията и, за разлика от острата дисторна реакция, се лекува по-малко от антихолинергиците.

Акатизията се характеризира с чувство за вътрешна тревожност и необходимост от движение (например, върви напред и назад) и обикновено се появява в началото на лечението. Въпреки че акатизията може да се развие заедно с други екстрапирамидни нарушения, тя често се проявява изолирано. Акатизията е трудно да се толерира от пациентите и може да бъде причина за агресивно поведение или опити за самоубийство.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Късна дискинезия

Късна дискинезия (PD) проявява неволни движения, които могат да включват всяка мускулна група, но най-често мускулите на езика и устата. През първите 8 години на лечение с невролептичен PD се появява при около 3-5% от пациентите. Установено е, че най-малко 20-25% от пациентите на млада и средна възраст, лекувани с типични невролептици, развиват поне леки прояви на ПД, а при възрастните хора тяхното разпространение е дори по-високо. Късната дискинезия по правило е усложнение при продължителна употреба на типични невролептици и продължителността на терапията е основният рисков фактор за неговото развитие. Въпреки това са описани случаи, при които са настъпили прояви на ПП при пациенти, които не са лекувани за шизофрения. PD често се развива при възрастни жени и пациенти с афективни разстройства. Това предполага, че PD е причинена от увеличаване на броя на рецептори на допамин в ивичестото тяло, въпреки че патогенеза може да включва ОАВАергични и други невротрансмитерни системи. Степента на изразяване PD е променлива, но в повечето случаи е лесно. При тежки случаи PD може да деактивира пациента и често е необратим.

Въпреки че са предложени редица методи и методи за лечение на ПД, няма универсално ефективна терапия за PD. Предполага се, че витамин Е може да има умерен ефект при това състояние. Най-ефективната мярка с PD е намаляването на дозата на невролептиците, но това не винаги е възможно. Поради това умерено или тежко ПД може да служи като индикация за преминаване към употребата на клозапин или друг атипичен антипсихотик.

Злокачествен невролептичен синдром

Злокачественият невролептичен синдром (ЦНС) е рядко животозастрашаващо усложнение на невролептичната терапия. Това се проявява чрез скованост на мускулите, хипертермия, вегетативни разстройства, промени в психическото състояние. При ZNS се откриват левкоцитози и повишена активност на креатин фосфокиназа (CKF) в серума. Това състояние може да доведе до рабдомиолиза и остра бъбречна недостатъчност. Рисковите фактори за НСА включват инфекции, дехидратация, физическо изтощение, детска или възрастна възраст, бърза промяна в дозата на невролептиците. Честотата на ZNS е 0,5-1,0%.

Патогенезата на този синдром не е ясна, но се предполага, че се развива в резултат на прекомерна блокада на допаминови рецептори и намаляване на активността на допаминергичната система. ZNS трябва да се диференцира с инсулт, фебрилна кататония и злокачествена хипертермия.

Злокачественият невролептичен синдром е остра аварийна ситуация, която изисква спешна хоспитализация и инфузионна терапия. Всяко антипсихотично лекарство, предписано на пациента, трябва да бъде отменено. В някои случаи, положителният ефект е агонисти на допаминов рецептор (като бромокриптин), амантадин, или мускулни релаксанти (например, дантролен), но тяхната ефективност не е систематично изследвани. При лечението на НСА най-важните са адекватната хидратация и симптоматичната терапия. След разрешаването на епизода NSA не трябва да възобновява приема на невролептици в продължение на поне две седмици. В бъдеще е възможно да се предпише ниско-потенциално невролептично или ново поколение лекарство, което е по-малко вероятно да причини екстрапирамидални странични ефекти. Дозата на новороденото лекарство трябва да се увеличава постепенно, редовно да се проследява състоянието на жизнените функции, нивото на левкоцитите и кръвната картина CK.

Токсичност на типичните антипсихотици

Типичните невролептици относително рядко причиняват смъртоносни усложнения. Проявите на предозиране с лекарства зависят главно от тяхното анти-адренергично и антихолинергично действие. Тъй като невролептиците имат силен антиеметичен ефект, за да се отстрани лекарството от тялото, препоръчително е да се измие стомаха, а не да се назначава еметика. Хипотонията обикновено е следствие от блокадата на алфа 1-адренергичните рецептори, тя трябва да се коригира въвеждането на допамин и норепинефрин. Ако сърдечната честота е нарушена, целта на лидокаин е показана. Предозирането на антипсихотик с продължително действие изисква кардиомониторинг в продължение на няколко дни.

Лечение на шизофрения с клозапин

Клозапин - дибензодиазепин, първоначално синтезиран през 1959 г. На фармацевтичния пазар в Европа се появява през 60-те години и почти веднага се признава за по-ефективен от типичните антипсихотици. Но през 1975 г. Във Финландия осем пациенти умират поради инфекциозни усложнения, произтичащи от агранулоцитоза, предизвикана от клозапин.

В резултат на това употребата на клозапин е била ограничена и е била предписана само за отделни пациенти, при които други лекарства са били неефективни. Успешното използване на клозапин в този пациент спусък за мултицентрово проучване в САЩ, чиято цел е погрешно да се види дали клозапин е наистина по-ефективен от типичните антипсихотици при пациенти, резистентни към лечението. След получаване на положителни резултати през 1990 г., клозапин е приет в FDA (комисията за контрол върху храните и лекарствата) за използване в САЩ е разрешено лекарството да се използва в позитивни симптоми на резистентност към типични невролептици или с непоносимост им. Клозапин - единственият медикамент, чието предимство пред типичните антипсихотици, резистентни на шизофрения, е твърдо установено. Освен това, той улеснява прояви на враждебност и агресивност, забавена дискинезия и също така намалява риска от самоубийство.

Механизмът на действие на клозапин

Клозапин модулира активността на редица невротрансмитерни системи. Той е антагонист както на D1, така и на D2-допаминовите рецептори. Но, за разлика от типични невролептици, клозапин има най-висок афинитет за ем-рецептори и неговия афинитет за D1-рецептора е по-висока, отколкото за D2-рецепторите. Освен това, клозапин - мощен блокери на серотонин рецептори, афинитетна си за 5-НТ2А рецепторите е по-висока, отколкото за всички видове допаминови рецептори. Клозапин също блокове серотонин 5-NT2Sa, 5-NT6- и 5-НТ7 рецепторите, алфа 1 и алфа2-адренергични рецептори, холинергичните рецептори (както никотинови и мускаринови) и хистамин (Н1) рецептор.

От типичните невролептици, клозапинът се отличава с редица други свойства. При лабораторни животни, клозапин не предизвиква каталепсия не блокира причинени от апоморфин или амфетамин стереотипи, не увеличава нивата на пролактин в серума и чувствителността на допаминовите рецептори. В допълнение, клозапин блокира деполапизирането само на А10-допаминови неврони, което е в съответствие с данните, получени при оценката на предизвиканото от клозапин повишаване на експресията на c-fos протеин. Клозапин повишава експресията на с-FOS (нова клетъчна активация маркер) в нуклеус акумбенс, вентралния стриатум, предна поясна и префронтална областта на медиалната мозъчна кора. За разлика от клозапин, халоперидол активира експресирането на С-FOS в структури инервирани допаминергични неврони от група A9, например, в стриатума дорзалната. Но досега не е ясно какво точно са фармакологичните свойства на клозапин поради такава висока антипсихотична активност.

Странични ефекти на клозапин

Въпреки високата си ефективност, клозапин се използва в ограничена степен поради опасността от някои странични ефекти, въпреки че в много отношения това лекарство е по-безопасно от други антипсихотици. В сравнение с типичните невролептици, клозапинът много рядко причинява ранни или късни екстрапирамидни усложнения. Когато се използва клозапин, рядко се наблюдава паркинсонизъм или акатизия, а случаите на остра дистонична реакция изобщо не се описват. В допълнение, се препоръчва клозапин да не причинява забавена дискинезия; въпреки че са описани няколко подобни случая, връзката им с клозапин остава неясна. Освен това имаше връзка между голямо разпространение на лекарството и намаляване на честотата на тардивна дискинезия. Също така се оказа, че клозапин може да се използва за лечение на късна дистония и тежка акатизия. Поради ниския риск от злокачествен невролептичен синдром, клозапин трябва да се счита за предпочитано лекарство при пациенти, които са имали това усложнение преди това.

Въпреки това, при клозапин са възможни редица сериозни нежелани реакции, най-опасната от които е агранулоцитозата, настъпваща при 0.25-1.0% от пациентите. Най-често се развива в рамките на първите 4-18 седмици от лечението, въпреки че са описани случаи на появата му повече от година след началото на лечението. Агранулоцитозата може да се развие бързо или постепенно. Това усложнение е по-често при възрастни жени и хора, приемащи други лекарства, които могат да понижат хемопоезата. Механизмът на развитие на агранулоцитоза не е известен, но се предполага, че се развива поради директни токсични ефекти, имунен отговор или комбиниран токсико-имунен механизъм. Има неконтролирани данни за възможната асоциация на хаплотипа HLA и повишения риск от агранулоцитоза. В допълнение, се предполага, че метаболитът на клапапамина, норклозапин, има токсичен ефект върху клетките на костния мозък. Според препоръките, разработени от FDA, е необходима седмична проверка на броя на левкоцитите в кръвта по време на приема на лекарството. Най-големият риск от агранулоцитоза съществува през първите 6 месеца от лечението, поради което за по-продължително лечение тези препоръки могат да бъдат преразгледани. Пациентите не трябва да предписват едновременно лекарства, които потискат функцията на костния мозък, например карбамазепин. През есента на левкоцити в кръвта на по-малко от 2000 / mm ³ (гранулоцити и под 1000 / mm ³ ), клозапин трябва незабавно да се преустанови и пациентът трябва да бъде приет в изолатора (за предотвратяване на инфекция). По време на хоспитализацията левкоцитната формула трябва да се изследва поне всеки ден. За да се подсили регенерирането на гранулоцитите, можете да използвате филграстрим - колонистимулиращия фактор на гранулоцитите. Пациентите, които развиват агранулоцитоза, не трябва да получават понастоящем клозапин. Няма данни, които да показват повишен риск от агранулоцитоза под въздействието на други лекарства при пациенти с това усложнение на лечението с клозапин.

Други важни нежелани реакции, които могат да възникнат, когато се клозапин Трябва да се отбележи сънливост, повишено отделяне на слюнка, както и увеличаване на теглото, което обикновено е вече повдигнат по време на назначаването на клозапин под влиянието на предходната антипсихотично лечение. Трябва да се споменат и странични ефекти като тахикардия, ортостатична хипотония и епилептични припадъци. Рискът от развитие на генерализирани конвулсивни припадъци с клозапин е сравнително висок (до 10%); в допълнение, тя може да предизвика миоклонични и атонични параксими. Миоклонното потрепване често предхожда развитието на генерализирана конвулсивна форма. Вероятността от промени в електроенцефалографията (ЕЕГ) и появата на пристъпи зависи от дозата. Техният риск значително се увеличава, ако дозата на клозапин надхвърля 600 mg / дневно. Развитието на припадъци не е противопоказание за по-нататъшно използване на клозапин, но изисква намаляване на дозата до половината от последната доза, не предизвикват припадъци. Освен това, трябва да се има предвид употребата на антиепилептични лекарства, като валпроева киселина. Карбамазепин не трябва да се предписва поради риск от агранулоцитоза.

Токсичността на клозапина

В предозиране клозапин възможно депресия на съзнанието, докато развитието на комата, и симптомите, свързани с антихолинергично действие (тахикардия, делириум), припадъци, респираторна депресия, екстрапирамидални разстройства. При прием на доза над 2500 mg може да настъпи фатален изход.

Високата ефикасност на клозапин с нисък риск от екстрапирамидни нарушения е стимул за разработване на ново поколение антипсихотици. Тези лекарства, притежаващи един или повече фармакологични свойства - характеристиките на клозапин, за да се получи еднакво ефективно означава прилагането на които рискът от агранулоцитоза и екстрапирамидални разстройства ще бъде сведен до минимум. Въпреки че новият антипсихотици клозапин надмина в областта на сигурността, до този момент не успя да създаде едно лекарство, което няма да се получи върху ефективността на клозапин (Конли, 1997). Клозапинът и лекарствата от ново поколение се наричат нетипични, като се вземат предвид особеностите на тяхното фармакологично действие и рядкостта на екстрапирамидалните усложнения.

Прояви на предозиране на клозапин

• Тежки екстрапирамидни нарушения (включително динония и тежка мускулна ригидност), сънливост
• Мидриаза, депресия на дълбоките сухожилни рефлекси
• Тахикардия (невролептици с нисък потенциал); артериална хипотония (блокиране на алфа-адренергичните рецептори при отсъствие на действие върху бета-адренергичните рецептори)
• EEP дифузни бавни вълни с ниска амплитуда; епилептични припадъци (невролептици с нисък потенциал)
• Удължаване на интервала QT; атипична вентрикуларна ("пироетна") тахикардия с вторичен проводствен блок или вентрикуларна фибрилация

Лечение на шизофрения с рисперидон

Рисперидон се използва с 1994 грама Рисперидон -. Бензизоксазол производно с висок афинитет към 5-НТ2А и D2-допаминовите рецептори, и е повече блокове серотонин от допаминови рецептори. В допълнение, рисперидон ефективно блокира алфа 1-адренергичните рецептори и хистамин Н1 рецепторите, но е по-малко активен срещу алфа2-адренергичните рецептори. Лекарството няма значителен ефект върху допаминовите D1 рецептори и холинергичните рецептори. Като типични антипсихотици рисперидон блокове деполяризация допаминови неврони, свързани както A9 и A10 до групите, и високата доза причинява каталепсия в експериментални животни и мускулна дистония.

Тези фармакологични свойства на рисперидон се отразяват в спектъра на страничните ефекти. Рискът от развитие на паркинсонизъм зависи от дозата - обикновено се появяват симптоми на паркинсонизъм с доза най-малко 10 mg дневно. Съобщените случаи на PD и ZNS, възникнали по време на лечението с рисперидон, но относителният риск от ПП при приемане на това лекарство (в сравнение с типичните невролептици) не е ясно установено. Други нежелани реакции включват гадене, повръщане, възбуда, безпокойство, безсъние, сънливост, повишени нива на пролактин в серума, повишаване на теглото. Но като цяло, рисперидонът е сравнително добре поносим.

В случай на предозиране, сънливост, епилептични припадъци, удължаване на QT интервала и разширяване на QRS комплекса, артериална хипотония, екстрапирамидни нарушения са възможни. Смъртните случаи, причинени от предозирането на рисперидон, са описани.

Лечение с оланзапин

Оланзапин се използва за лечение на шизофрения от 1996 г. Насам. Чрез фармакологичен спектър на действие е много близо до клозапин - оланзапин ефективно при блокиране на допамин (като D1 и D2) и серотонин (5-НТ2А, 5-НТ2С, 5-НТ6) рецептори, алфа 1-адренергичните рецептори, хистамин (Н1) и мускаринови (М1) рецептори. Но, за разлика от клозапин, е относително слаб ефект върху рецепторите на серотонин, както и а2-адренергичните рецептори и останалата част на холинергичните рецептори. Както клозапин, рисперидон и други атипични невролептици, оланзапин има по-висок афинитет към 5-НТ2А рецептори, отколкото за допамин D2-рецепторите. Подобно на клозапин, той блокира деполяризацията на допаминергични неврони на групата A10, но не и групата A9. Каталепсията и дистонията при експериментални животни причиняват само високи дози от лекарството.

Поради неговите фармакологични свойства, оланзапин, дори когато се използва във високи дози, е много по-малко вероятно да причини екстрапирамидни странични ефекти, отколкото типичните невролептици. В допълнение, оланзапин практически няма ефект върху нивата на пролактин в кръвта и очевидно не предизвиква странични ефекти от сърдечно-съдовата система, включително тахикардия. Въпреки това, оланзапин може да причини сънливост, световъртеж, сухота в устата, запек, умерено наддаване на тегло.

В случай на предозиране, са възможни седативни ефекти, токсично холинергично действие (включително тахикардия и делириум), епилептични припадъци, артериална хипотония, екстрапирамидни нарушения. Досега няма достатъчно данни за оценка на риска от смърт при предозиране.

Лечение с кутапин 

Кветиапин слабо блокове допамин D1- и D2-рецептори и серотонин 5-НТ2А и 5-NT1s рецептори, но афинитет към 5-НТ2А рецептора по-висок от този за допамин D2-рецепторите. В допълнение, той е способен да блокира алфа1 и алфа2-адренергичните рецептори, но не показва антихолинергични свойства. Кветиапин не води до активиране на С-FOS в стриатума дорзалната и в терапевтични дози не причиняват каталепсия и дистония в експериментални животни. На фона на приема на кветиапин няма значими екстрапирамидни нарушения, включително акатизия. Но в същото време тя може да предизвика сънливост, главоболие, преходно повишаване на чернодробните трансаминази, повишаване на телесното тегло. Кветиапин не предизвиква повишаване на нивото на пролактин в плазмата.

Лечение с зипразидон

Зипразидон има уникален профил на фармакологично действие. Като мощен антагонист на 5-НТ2а и допамин D2 рецепторите, зипразидон също е активен инхибитор на повторното поемане на серотонин и норепинефрин. Въпреки че зипразидон блокира деполяризацията не само на А9-, но и на А10-допаминергичните неврони, при експериментални животни той може да произвежда само каталепсия в големи дози. На фона на зипразидон не са имали допълнителни екстрапирамидни странични ефекти.

Понастоящем в ранния етап на развитие все още има редица нови антипсихотици. Следващото поколение лекарства вероятно ще има различен механизъм на действие (например, са частични агонисти на глицин сайт на NMDA-рецепторен комплекс) и ще бъде в състояние да повлияе на различни прояви на шизофрения, включително негативните симптоми.

Лечение на първия психотичен епизод

При първия психотичен епизод, а също и в случаите, когато лечението не е прекарано повече от 1 година терапия, е целесъобразно да се започне с невролептик от ново поколение. Към днешна дата избраните лекарства включват рисперидон, оланзапин, кветиапин и сертиндол. Препоръчва се на рисперидон да определя доза от 1-4 mg веднъж дневно (преди лягане), максималната доза е 6 mg / ден. Лечението с оланзапин трябва да се започне с доза от 10 mg веднъж дневно (преди лягане), след което, ако е необходимо, се повишава до 20-25 mg / ден в продължение на една седмица. Сертидол първоначално се предписва в доза от 12 mg веднъж дневно, след това се увеличава до 20-24 mg (цялата доза се приема само веднъж преди лягане). Лечението с кветиапин започва с доза от 75 mg, след това се повишава до 150-300 mg два пъти дневно (дневната доза е 300-600 mg / ден).

Началният етап на лечението трае три седмици. При добър отговор на лечението и при липса на усложнения, приемането на лекарството при ефективна доза продължава за 6-12 месеца. В този момент трябва да се прецени необходимостта от допълнителна антипсихотична терапия. През това време в новооткрити случаи е възможно да се изясни диагнозата. В хроничния курс на шизофрения, вероятно е необходима дългосрочна поддържаща терапия.

Ако преди това е предписан типичен невролептик на пациента, който е бил ефективен и добре понасян, лекарството трябва да бъде възобновено. От типичните антипсихотици най-често се използват халоперидол (5-15 mg / дневно) и флуфеназин (4-15 mg / дневно), които като правило не предизвикват сериозни странични ефекти. Пациенти, които преди това са помогнали от лекарства със слаб антипсихотичен ефект (например перфеназин или хлорпромазин), можете да ги прехвърлите отново. Поради високия риск от екстрапирамидни странични ефекти, типичните невролептици понастоящем не се считат за лекарства за първи избор при пациенти с ново диагностицирана шизофрения.

Лечение на възбуда и безсъние

Често веднага след хоспитализацията, пациентите са забелязани за възбуда и враждебност. Обикновено възбуждането може да се облекчи чрез поставяне на пациента в спокойна, контролирана среда. В допълнение към успокояването на пациента може да се предписва лоразепам (0,5-2 mg) с анксиолитично и хипнотично действие. Лоразепам обикновено се използва за кратко време, необходимо за нормализиране на поведението на пациента. Повечето пациенти реагират благоприятно на спокойна и измерена ситуация, необходимостта от лоразепам се поддържа само за 1-2 дни. Ако кратко действащ бензодиазепини са противопоказани, невролептиците се използват в относително високи дози за подтискане на възбуждане - например, халоперидол (5.1 мг орално или 1-2 мг интрамускулно) или дроперидол (2.1 мг i.m.). Тези лекарства трябва да се посочат като резервни лекарства, поради възможността за развитие на екстрапирамидни нарушения, включително дистония. Дроперидол трябва да се прилага само при спазване на условията за спешна корекция на възможно сърдечно-съдови смущения, тъй като това лекарство, макар и рядко, но може да причини животозастрашаващи колапс. Точно като лоразепам, тези лекарства се предписват за ограничен период от време (първите 1-2 дни от хоспитализацията).

Второто усложнение на остър психотичен епизод, който често изисква корекция, е нарушение на съня. Лекарството, което е избор в този случай, са бензодиазепините (например лоразепам). Ако те са противопоказани, може да се използва като хипнотик дифенилхидрамин или хлорален хидрат. Употребата на сънотворни хапчета също трябва да бъде ограничена във времето, тъй като в рамките на 1-2 седмици след началото на остър психотичен епизод обикновено сънът се нормализира.

Лечение на екстрапирамидни нарушения

Екстрапирамидните нарушения са едно от най-сериозните усложнения при невролептичната терапия. Те могат да бъдат представени чрез симптомите на паркинсонизъм, акатизия и дистония, които се появяват бързо или постепенно. С използването на невролептици от ново поколение вероятността за развитие на лекарствения паркинсонизъм се свежда до минимум. Въпреки това, само клозапин, който е ефективен антипсихотик, почти никога не предизвиква паркинсонизъм. Въпреки това, поради опасността от агранулоцитоза, не се препоръчва да се използва като лекарство от първия избор. Други атипични антипсихотици (рисперидон, оланзапин, кветиапин и сертиндол), въпреки че по-малко вероятно да предизвикват екстрапирамидни нарушения от типични невролептици, но могат да причинят заболяване на Паркинсон, особено във високи дози. Ето защо при употребата на тези лекарства е важно да не се превишава обичайната препоръчвана доза и редовно да се наблюдава състоянието на пациентите.

Едно от най-важните предимства на атипичните невролептици е, че симптомите на лекарствения паркинсонизъм могат да бъдат елиминирани чрез понижаване на дозата на лекарството без да се жертва антипсихотичният ефект. Ако растящите симптоми на паркинсонизма значително ограничат жизнената активност на пациента, тогава за тяхната корекция трябва да бъдат назначени високоскоростни антипаркинсонови лекарства, например дифенхидрамин или бензотропин. Тяхната употреба също намалява вероятността от остра дисторна реакция. Въпреки това, основният метод за коригиране на симптомите на паркинсонизъм при пациент, приемащ атипичен невролептик, е да се намали дозата на лекарството и антипаркинсоновото лекарство се предписва само за ограничен период от време.

Паркинсонизмът, който се развива на фона на приемането на типични невролептици, обикновено е по-изразен и упорит. В този случай основният метод за корекцията му е и намаляването на дозата на невролептиците, които в повечето случаи носят необходимия ефект. Антипаркинсоновото лекарство може да бъде полезно, но ако е възможно, то трябва да се използва само при остри ситуации. Ако паркинсонизъм или друг екстрапирамиден страничен ефект се разви на фона на дългосрочно използване на типичен невролептик и не намалява с намаляване на дозата му, тогава е необходимо да се премине към атипичния невролептик. Ако при лечение на атипични невролептици се развие персистиращ паркинсонизъм, трябва да преминете към приемането на друго лекарство от същата група. Ако тези мерки се окажат неефективни, тогава можете да определите клозапин.

Лечение на акатизия

Акатизията може да се комбинира с други екстрапирамидни синдроми. Акатизия се причинява от атипични и типични невролептици. Корекцията на това усложнение се извършва чрез понижаване на дозата на невролептиците и допълнително назначаване на бета-блокери. В някои случаи е необходимо да се промени лекарството към невролептик от друг клас. Клозапин може да намали акатизията, резистентен на други методи на лечение.

Поддържащо лечение на шизофрения

След регресия на симптомите и стабилизиране на състоянието на пациента се провежда дългосрочна поддържаща терапия, за да се предотврати интензифицирането на симптомите или развитието на ново обостряне. Лечението на този етап обикновено се извършва на амбулаторна база, затова е важно да се сведат до минимум страничните ефекти и да се постигнат точни проследявания на препоръките за лечение на пациентите. В тази фаза на лечение придобиват особено значение аспекти като качеството на живот и икономическата ефективност на лечението. Постигането на тези цели е възможно само при ефективна психосоциална рехабилитация, съчетана с фармакотерапия.

Дългосрочната антипсихотична терапия отдавна се счита за най-оптималния подход при лечението на повечето пациенти с шизофрения. Контролираните проучвания показват, че с използването на невролептици, екзацербациите се развиват три пъти по-рядко, отколкото при плацебо. В продължение на много години се използват високи дози антипсихотици (еквивалентни на 600-1200 mg хлорпромазин) за поддържащо лечение. На фона на този подход темпът на рецидив и повторно хоспитализация през 60-80-те години на миналия век намалява, но остава много важен. Ефективността на лечението се опитва да се подобри, като се предписват много високи дози. Въпреки това, контролираните проучвания показват липсата на предимства на тази тактика. Освен това назначаването на високи дози увеличава честотата на тардивната дискинезия и намалява желанието на пациентите да сътрудничат (спазване).

За да се подобри спазването на изискванията, се получават депо-препарати с продължително действие флуфеназин и халоперидол, в които активното вещество е свързано с липидния деканоат. Лекарствата се прилагат интрамускулно. Едно инжектиране осигурява стабилно ниво на лекарството в кръвта в продължение на 4 седмици. В клиничните проучвания депо-препаратите осигуряват по-високо ниво на профилактика на рецидивите отколкото пероралните агенти (Davis et al., 1993). В това отношение много експерти смятат, че депата не са широко използвани в САЩ.

Установено е, че ако дозата на невролептиците надхвърли стойността, еквивалентна на 375 mg хлорпромазин, тогава ефективността на поддържащата терапия не се увеличава. При около половината от пациентите минималната ефективна доза е еквивалентна на приблизително 50-150 mg хлорпромазин. Според настоящите препоръки стандартната поддържаща доза трябва да бъде еквивалентна на 300-600 mg хлорпромазин.

През последното десетилетие се опитват да се променят съотношението риск-полза на поддържащата терапия по по-благоприятен начин. Оказа се, че при значително намаляване на поддържащата доза, можете да намалите риска от нежелани реакции, да подобрите съответствието и в същото време да поддържате терапевтичен ефект върху повечето параметри. Резултатите от тези проучвания предизвикаха широк интерес и доведоха до промени в практиката на лечение. При продължително прилагане на антипсихотик при доза от 10% от стандарта, честотата на обострянията се увеличава, но степента на социална адаптация на пациента е по-висока и рискът от странични ефекти е по-нисък. Когато дозата е била 20% от стандарта, честотата на екзацербациите също е била по-висока, но те са били по-слабо изразени. А тези екзацербации биха могли да бъдат лекувани извънболнично, като допълнително се назначава лекарството вътре. В същото време се понижават и други прояви на болестта, включително отрицателни симптоми.

Подобни резултати са получени в случаите, когато пациентите не са подложени на поддържащо лечение и само с първите симптоми на рецидив започва интензивна антипсихотична терапия. Тази схема обаче се оказа по-обременителна както за пациентите, така и за психиатрите, а нейните резултати като цяло не са толкова убедителни, колкото при поддържащата терапия с малки дози. В едно проучване, където директно сравнение на ефективността на поддържащо лечение на стандартни и ниски дози и лечение извършва само в началото на симптомите, беше показано, че при обща доза постоянна ниска доза (на период на проучването) е по-малък, и психотични симптоми повторение скорост под , отколкото при лечението само на обостряния. Обаче и двата режима намалиха въздействието на антипсихотиците върху пациента и тежестта на негативните симптоми в сравнение с поддържащата терапия със стандартни дози. Въпреки това, до края на периода на обучение две години, честотата на обострянията, в групи с алтернативни подходи е по-висока, отколкото при пациенти, които са били на поддържаща терапия със стандартни дози, но не е имало значителна разлика в тежестта на психотични симптоми.

Горните данни ни позволяват да формулираме следните препоръки.

1. За повечето пациенти продължителността на поддържащата терапия с постоянни дози антипсихотични средства е оптимална.
2. Дозите на типичните невролептици трябва да бъдат значително по-ниски от тези, взети по-рано (600-1000 mg хлорпромазин). Понастоящем се приемат дози от 200-400 mg и при много пациенти са ефективни дози от 150-300 mg (в еквивалент на хлорпромазин).
3. Депо препарати подобряват съгласието на пациентите, които се съгласяват с този вид лечение. Най-големият опит от поддържаща терапия с ниски дози е постигнат при използване на депо препарати. Ако е възможно, редовно наблюдение на пациенти, флуфеназин деканоат 12.5 мг се прилага веднъж на всеки 2-3 седмици и 25-50 мг на халоперидол деканоат - веднъж на всеки 4 седмици, resperidon (CONSTA) 25-75 мг - веднъж на 2 седмици , Тези дози осигуряват необходимия ефект при повечето пациенти. При периодично обостряне на психозата е възможно да се предпише допълнително антипсихотично лечение в продължение на няколко седмици.
4. При пациенти, които отказват дългосрочно приложение на антипсихотици, както и при продължителна ремисия след единичен психотичен епизод, терапията се извършва само при обостряне.
5. Продължителните странични ефекти са индикация за намаляване на дозата.
6. Появата на първите симптоми на късна дискинезия - индикация за анулиране на поддържаща терапия (възобновяване получаване невролептик само по време на обостряне психоза), значително намаляване на дозата на невролептици клозапин или замяната му.

Тези препоръки могат да бъдат преразгледани, след като се появят резултатите от проучванията на поддържащо лечение с невролептици от ново поколение. Вече има доказателства за по-висока ефикасност на клозапин при предотвратяване на екзацербации при хронични пациенти, резистентни към типични невролептици. Относителният риск от екстрапирамидни странични ефекти позволява да се очаква, че пациентите ще следват по-добре препоръките на лекаря и това ще подобри ефективността на лечението. Въпреки това, по отношение на невролептиците от новото поколение, не е ясно дали тяхното намаляване на дозата им позволява да оптимизират съотношението риск / ефективност. От друга страна, е важно да се сравнят резултатите от поддържащата терапия с атипични антипсихотици и ниски дози типични невролептици. Лечението с рисперидон в доза от 4 mg / ден ще има несъмнено предимство пред назначаването на халоперидол в доза от 15-20 mg / ден. Въпреки това остава неясно - ще остане дали тези предимства, ако сравнението ще бъде направено с халоперидол в доза от 4-6 мг / ден, или флуфеназин деканоат в доза от 12.5 мг веднъж на всеки три седмици. Изборът на лекарството, разбира се, и съотношението на разходите и ефективността.

Устойчивост на лечение на шизофрения

Частичният или неадекватен ефект на лечението е един от най-трудните проблеми на фармакотерапията на шизофренията. В миналото, за да се преодолее резистентността към лечение, дозата варира или се предписват допълнителни средства като литиеви соли, антиконвулсанти или бензодиазепини. С появата на клозапин, ново поколение антипсихотици започва да се използва по-широко при лечението на такива пациенти. Това се дължи на факта, че атипичните антипсихотици са по-ефективни или по-малко вероятно да причинят странични ефекти от традиционните лекарства.

Чрез резистентност към терапията се разбира запазването на психотичните симптоми (нарушено възприемане на реалността и дезорганизация на поведението) и свързаните с тях нарушения, въпреки адекватната фармакотерапия.

Типични антипсихотици

Типичните невролептици за дълго време остават предпочитаните лекарства за лечение на шизофрения. По тяхната ефективност те се считат за еквивалентни. Само едно от повече от 100 сравнителни проучвания установи разлики в ефикасността. В контролирани проучвания по-малко от 5% от пациентите, които са резистентни на една от типичните антипсихотици, са успели да го заместят с друго традиционно лекарство. Изборът на лекарството се ръководи главно от желанието да се намали рискът от странични ефекти и да се променя дозата. Висококачествени инструменти като kakgaloperidoli флуфеназин, по-вероятно да причинява екстрапирамидни странични ефекти, но са по-малко вероятно да предизвикат сънливост и ортостатична хипотония, отколкото ниските потенциал агенти като хлорпромазин и тиоридазин. Халоперидол и флуфеназин са единствените невролептици, които съществуват във формата на депо препарати за парентерално приложение. Те позволяват да се подобри спазването и понякога - да се постигне по-изразен ефект.

Изборът на антипсихотично средство за определен пациент зависи от ефективността и поносимостта на лекарствата, предписани му по-рано. При липса на клинично подобрение след три седмици лечение е необходимо да се провери дали пациентът трябва да следва предписания режим на лечение чрез измерване на нивото на лекарството в кръвта. Ако пациентът съзнателно взима лекарството, тогава в отсъствието на забележимо подобрение след 4-8 седмици трябва да помисли за промяна на лекарството.

Атипичные нейролептики

С неефективността на типичните невролептици избраните лекарства са атипични антипсихотици. От тази група най-често се използват четири лекарства: клозапин, рисперидон, оланзапин и кветиапин.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Клозапин

Препоръчва се да се използва, когато с помощта на типични невролептици не е възможно да се постигне желания ефект, поради ниската ефективност на лекарството или поради тежки странични ефекти. Клозапин остава единственото лекарство, чиято способност да преодолява резистентността към лечението на шизофрения, установена според строги критерии, се счита за доказана.

Въпреки значителната клинична ефективност на клозапин, не всички пациенти го използват, за да подобрят социалната адаптация и да намалят разходите за поддържане на пациентите, особено през първата година от лечението. Част от това може да се обясни с факта, че клозапинът обикновено се предписва на пациенти, които са трудни за лечение и прекарват дълго време в психиатрични болници. В допълнение, тя се използва от ограничен кръг от психиатри, които са свикнали да работят с него. Други проучвания показват, че продължителното лечение с клозапин е рентабилно по отношение на рентабилността.

Оптималната стратегия за прилагане на клозапин е постепенното увеличаване на дозата. Ефектът може да се очаква при приемане на лекарството в доза от 200-600 mg / ден. Само при добра поносимост на лекарствената доза може да се повиши над 600 mg / дневно. Не се препоръчва да се увеличи дозата на клозапин с появата на миоклонични гърчове, които могат да служат като прекурсори на епилептични припадъци. При пациентите, отговорили на клозапин, подобрението обикновено се проявява в рамките на 8 седмици след достигане на оптималната доза.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Рисперидон

Рисперидонът ефективно потиска положителните симптоми на шизофрения. Освен това, когато се предписва лекарството в доза до 6 mg / дневно, рискът от развитие на екстрапирамидни нарушения не е по-висок от този на плацебо. Въпреки това, в доза от 10 mg / дневно или повече, лекарството причинява екстрапирамидни нарушения и този страничен ефект зависи от дозата. По този начин, ниските и високите дози рисперидон могат да имат различен клиничен ефект. Няма данни, че високи дози рисперидон (8 mg / ден или повече) са по-ефективни, така че за повечето пациенти дозата от 2 до 6 mg / ден се счита за оптимална.

Въпреки че има доказателства, че рисперидонът е по-ефективен от халоперидола, остава въпросът дали той има предимства пред типичните невролептици в резистентността на шизофрения към лечение, установени според ясни критерии. Въпреки че има съобщения за случаи, при които рисперидон подобрява състоянието на пациентите, които преди това не са се повлияли добре от лечението, тези проучвания са били отворени или ретроспективни и не са били наблюдавани.

В едно от тези проучвания е показано, че при лечението на хронични пациенти рисперидон не е по-нисък от ефективността на клозапин. Въпреки това, в тази работа пациентите не бяха разделени на базата на резистентност към терапия, освен това проучването не беше достатъчно обширно, за да може правилно да се сравни ефективността на двете лекарства.

Установено е, че рисперидон е неефективен при пациенти, които са резистентни на клозапин. Но има съобщения за способността му да подобрява качеството на живот и да намали продължителността на хоспитализацията при пациенти, които са резистентни на терапия. Тъй като рисперидон е много по-безопасен от клозапин и по-добре поносим от типичните антипсихотици, препоръчва се на резистентни пациенти да предписват рисперидон преди преминаването към клозапин.

Оланзапин

В близост до клозапин за фармакологично действие и ефективни при шизофрения, подлежащи на лечение с невролептици. Рядко причинява екстрапирамидни нарушения, отколкото типичните невролептици, а акатизия, когато се лекува с лекарството, се проявява при същата честота, както при плацебо. В едно отворено клинично изпитване оланзапин е бил ефективен при част от пациентите, които са били надеждно резистентни към антипсихотична терапия. При двойно сляпо проучване обаче този резултат не може да бъде потвърден; имаше само намаляване на нивото на тревожност и депресия. В най-ефективната доза (15-25 mg / дневно), оланзапин е значително по-добре поносим от хлорпромазин. Оланзапин може да се прилага при пациенти, които са резистентни на типични невролептици, но е малко вероятно той да подобри значително състоянието на пациентите, резистентни към рисперидон.

Кветианин

Има по-висок афинитет към серотонин (5-HT1A), отколкото към допаминовите рецептори. Това е антипсихотик с относително ниска активност. Най-големият ефект е в дозата от 300-450 mg дневно, като клозапин. Лекарството е по-безопасно от типичните невролептици и вероятността от развитие на екстрапирамидни нарушения (включително акатизия), когато се използва, не е по-висока от тази на плацебо.

В случая на Vvedepin, пациенти, резистентни към терапия, следва да се имат предвид следните точки.

1. Устойчивостта на терапия се определя от наличието на персистиращи психотични разстройства или други психопатологични прояви, които са трудно контролируеми.
2. Резистентността към терапия е спектър от състояния, а пациентите, които са абсолютно резистентни (рефракторни) към лечение, представляват най-тежката част от този спектър.
3. Клозапин е най-ефективното антипсихотично лекарство при пациенти, резистентни към терапия.
4. Въпреки че невролептиците от новото поколение са по-безопасни от клозапин и типични антипсихотици, тяхната ефективност при пациенти, които са резистентни на лечение, не е окончателно определена.

Лечение на шизофрения чрез алтернативни методи

Ако традиционното лечение на шизофрения не е успешно, трябва да се лекува с алтернативни терапии. Те включват помощни лекарства, резерпин и електроконвулсивна терапия (ЕКТ). Тъй като ефективността на тези методи не може да се счита за доказана, те могат да се използват само в определени ситуации.

Литиеви препарати

Добавянето на литиевия препарат позволява на някои пациенти с шизофрения да преодолеят резистентността към лечение. За да се оцени ефективността на литий, е достатъчен 4-седмичен пробен курс. Въпреки че литият е по-ефективен при пациенти с афективни разстройства, целта му също дава положителен резултат при други категории пациенти. Според някои съобщения литият намалява враждебността при резистентни пациенти и може да бъде особено полезен при стимулиране.

Въпреки че проучванията за ефективността на литий (като спомагателно лекарство) при пациенти с резистентна шизофрения са довели до положителни резултати, те се провеждат при малки групи пациенти. Ето защо ефективността на литий не може да се счита за доказана. Внимавайте да използвате комбинация от литий с типичен невролептик или клозапин, поради риска от делириум и енцефалопатия.

Антиконвулсанти

Карбамазепин и валпроева киселина са ефективни при биполярно афективно разстройство с психотични прояви. Те обаче често се използват като помощ при шизофрения. Няколко контролирани проучвания са показали неоспоримата ефикасност на карбамазепин като адювант при пациенти с шизофрения, но в тези проучвания е включен малък брой пациенти. Положителните промени като цяло бяха умерени и по-загрижени за области като поведение и социална адаптивност. Карбамазепин не може да служи като алтернатива на невролептиците, тъй като не може да предотврати повторното появяване на шизофрения.

Карбамазепин трябва да се прилага с повишено внимание, тъй като може да причини дезориентация, атаксия и агранулоцитоза. В допълнение, карбамазепин е способен да намали концентрацията на халоперидол в кръвта с около 50%. Предвид опасността от токсичен хепатит, трябва да се внимава при прилагане на валпроева киселина.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]

Бензодиазепины

Има няколко съобщения за употребата на бензодиазепини като адювант при резистентната към лечение шизофрения. Получени са неравномерни резултати: при някои проучвания с двойно-сляп контрол положителният ефект на бензодиазепините е показан, а в други употребата им е неефективна. Тъй като пациентите с шизофрения често имат раздразнителност и тревожност, не е изненадващо, че често се предписват бензодиазепини. Но трябва да се внимава при предписването на тези лекарства, тъй като тяхното използване може да доведе до трайна сънливост, умора, атаксия, зависимост от наркотици, дезинфекция на поведението. В допълнение, бензодиазепините могат да потенцират токсичния ефект на клозапина. Анксиолитиците при шизофрения се използват главно за спиране на възбуждането или лечението на продромални симптоми (симптоми на ранна рецидив) при пациенти, отказващи да приемат антипсихотици.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Антидепресанти

При много пациенти с шизофрения по време на остър епизод се наблюдават прояви на депресия, а в хроничната фаза те често са деморализирани. Невролептиците могат да влошат симптомите на депресия. В миналото антидепресантите рядко се използват при шизофрения, поради страх, че могат да предизвикат психоза. Вероятността от това, очевидно, е незначителна. По принцип ефективността на антидепресантите при повечето пациенти с шизофрения е много умерена, не елиминира състоянието на деморализация. Независимо от това, пациентите с персистираща депресия или депресивен епизод, възникнали отделно от психотични разстройства, трябва да бъдат предписвани антидепресанти в най-ниските ефективни дози. Има доказателства за способността на клозапин да влияе положително върху потиснатото настроение и да намали риска от самоубийство.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]

Други лечения за шизофрения

Въпреки че няколко проучвания, проведени през предходни години, показват положителен ефект на бета-блокери и резерпин в резистентната към лечението шизофрения, не са провеждани контролирани проучвания на тези лекарства, като се използват съвременни диагностични критерии. По този начин няма практически доказателства за ефективността на дългосрочната терапия с поне едно от тези лекарства.

Не са провеждани контролирани проучвания на ЕКТ при резистентна към лечението шизофрения. Преди въвеждането на клозапин са проведени няколко проучвания на ЕКТ, което показа, че може да бъде ефективно при пациенти, които са резистентни към лекарствена терапия, въпреки че този ефект е по-изразен при пациенти с малко предписване на заболяването. Две отворени проучвания показват, че ЕКТ може да има някакъв положителен ефект при пациенти, които са резистентни на клозапин. Въпреки това стабилността на получения резултат и дългосрочната ефективност на ЕКТ не са докладвани.

За да се повиши ефективността на антипсихотичната фармакотерапия, трябва да се следват следните принципи.

1. Точното дефиниране на терапевтичната цел - симптоми, чиято корекция ще бъде насочена към лечение. Невролептиците са по-ефективни при лечението на положителни симптоми на шизофрения, които включват халюцинации, заблуди, мисловни нарушения и неадекватно поведение. Лекарствата от новото поколение могат също така да повлияят на негативните симптоми, като социална изолация, изолиране и потискане на афективността, особено ако са причинени от типични невролептици. Клозапин е особено ефективен при лечението на враждебни, агресивни пациенти с психоза. Изборът на терапевтична цел прави възможно по-ясното оценяване на ефективността на лекарството.
2. Оценката на ефективността на антипсихотиката е възможна само след назначаването й в оптимални дози за достатъчно дълго време. Това правило е особено важно, за да се съобрази с включването на спомагателни лекарства в режима на лечение. В противен случай, в бъдеще може да има непреодолими трудности при избора на оптимална терапия. Типичните антипсихотици често се предписват при твърде висока доза, което отрицателно влияе върху ефективността на лечението (дори при остра психоза), поради странични ефекти и ниска степен на съответствие на пациентите.
3. Трябва да се има предвид, че причината за очевидната резистентност към лечението може да бъде лоша лекарствена толерантност, несъответствие със схемата на лечение (несъответствие). Неадекватната социална подкрепа или липсата на психо-социални грижи могат да създадат появата на резистентност към лечението. Следователно, преди да разпознаете даден лекарствен продукт неефективно, трябва да изключите тези фактори. Въпреки че за повечето антипсихотици терапевтичните дози не са точно установени, измерването на концентрацията на лекарството в кръвта може да бъде полезно, тъй като помага да се провери дали пациентът редовно приема лекарството.
4. Необходимо е да се оцени точно ефективността на монотерапията с едно или друго лекарство, преди да се пристъпи към комбинация от лекарства. Лекарят често се опитва (понякога под външен натиск) да вземе подобно лечение, което бързо ще спаси пациента от всичките му психопатологични прояви. Но трябва да се има предвид, че способността за повишаване на ефективността на терапията с невролептици не е доказана за никоя от помощните средства. Враждебността, раздразнителността, безсънието, изолирането може да са последица от психозата и могат да се понижат само на фона на успешната антипсихотична терапия.
5. Изборът на лекарството се извършва, като се има предвид рискът от екстрапирамидни странични ефекти. Невролептиците от новото поколение са ефективни в дози, които не предизвикват екстрапирамидни усложнения при повечето пациенти. Това избягва постоянни странични ефекти, които са причина за ниската ефективност на лечението.
6. Важно е да се поддържа положително терапевтично отношение. Всяка година изборът на антипсихотици става все по-разпространен. Необходимо е да се подкрепи пациентът с убеждението, че дори при най-тежките психични заболявания, ще бъде намерено ефективно лечение.
7. Тя трябва да обърне максимално внимание на социално-психологическите фактори, предпазвайки пациента от стреса, допринасяйки за адекватното разбиране на болестта и семейната му природа - това значително увеличава ефективността на лечението.

Атипичните антипсихотици имат различен механизъм на действие от типичните лекарства, затова лекарите трябва да се възползват максимално от специалните ефекти на различните групи лекарства, опитвайки се да помогнат на пациентите, които са резистентни на терапията. Към днешна дата клозапинът - единственото лекарство, което може да преодолее терапевтичната резистентност. Определянето на ефективността на други лекарства от ново поколение при лечението на шизофрения, резистентни към терапия, трябва да бъде в добре планирани проучвания с двойно-сляп контрол и прилагането на ясни критерии за избор на пациенти.

Отстраняване на отрицателните симптоми на шизофрения

Въпреки че в повечето случаи на терапевтична резистентност акцентът се поставя върху запазването на положителните симптоми, значението на проблемите, свързани с персистиращите негативни симптоми, все повече се признава. В двойно-слепи изследвания са показали, че клозапин и други антипсихотици ново поколение (рисперидон, оланзапин, кветиапин) са по-ефективни за негативни симптоми от типичните антипсихотици. Но остава неясно дали тези лекарства пряко засягат първичните негативни симптоми на шизофрения или дали този ефект се дължи на отслабването на други симптоми.

[68], [69], [70], [71], [72], [73]

Лечение на комбинирани заболявания

Депресия

Много пациенти с шизофрения, които се лекуват с типични невролептици, развиват персистиращи симптоми на депресия след излизане от обостряне. В тези случаи трябва да се опитате да идентифицирате екстрапирамидалните странични ефекти на пациента, да оцените тежестта на отрицателните симптоми и ефективността на лечението. Ако тези причини за депресивно настроение са изключени, тогава диагностицирайте "постпсихотична депресия" и предписвайте антидепресанти. Лекарства избор в тези случаи са селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI), тъй като, за разлика от трициклични антидепресанти, те нямат holinoliticheskogo което може да усложни възстановяване на пациента и грижи. Освен това при предозиране на SSRI, рискът от смърт е по-нисък от този на традиционните антидепресанти.

[74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]

Пристрастеност

Много хора с дългосрочна шизофрения или шизофрения, подобна на психоза, развиват пристрастяване. Тези пациенти трябва да бъдат признати и лекувани своевременно. Много от тях имат ефективна програма "12 стъпки". Важно е да го комбинирате с употребата на антипсихотици, които спомагат за поддържане на ремисия при пациенти. Тъй като злоупотребата с вещества увеличава риска от развитие на тардивна дискинезия, тези пациенти трябва да предписват нетипични антипсихотици, когато е възможно.

[81], [82]

Психогенна надипипсия

Пациентите с хронични психози често страдат от психогенна полидипсия. Това разстройство изглежда се появява за втори път, поради неизправност в мозъка на механизмите, които потискат усещането за жажда и често не се поддават на поведенческа терапия. Психогенната полидипсия е потенциално опасно усложнение, тъй като може да доведе до нарушена бъбречна и сърдечна функция. В този случай избраното лекарство е невролептик с минимално холинолитично действие, например рисперидон или сертиндол. При отсъствие на ефект е възможно приложението на клозапин, което може да бъде полезно при хронична психогенна полидипсия, намалява, от една страна, психотичните симптоми, а от друга - консумацията на вода.

Неспазване на предписанието на пациента от лекар (некомпетентност на пациентите)

Пациентите с дългосрочна шизофрения и психози, подобни на шизофрения, трудно спазват инструкциите на лекаря. Тъй като много от тях не са в състояние да оценят адекватно състоянието си, с течение на времето те често спират да изпълняват докторски назначения. Причината за неспазване на предписанията може да бъде нежеланите реакции и липсата на очевиден ефект на лечение за пациента. Ако се подозира, че пациентът е престанал да спазва режима на лечение, е необходимо да се подложи на задълбочен преглед, за да се открият дори минимални прояви на екстрапирамидни нарушения и акатизия. Често тези симптоми, които не се наблюдават по време на изследването, могат много да разстроят пациента. Активната им терапия значително увеличава съответствието. За да се избегне развитието на екстрапирамидни нарушения, може да се наложи внимателно коригиране на дозата на антипсихотик, което позволява запазване на антипсихотичния ефект, но минимизиране на страничните ефекти. От лекарствата от ново поколение най-малко рискът от екстрапирамидни усложнения, в допълнение към клозапин, е характерен за сертидол и кветиапин. Оланзапин и рисперидон могат да причинят екстрапирамидни нарушения (въпреки че в по-малка степен от типичните невролептици), което изисква редовно проследяване на състоянието на пациентите. По-специално, вероятността от развитие на екстрапирамидни усложнения при използване на рисперидон става значима, ако дозата му надхвърля 8 mg / ден.

Ако пациентите не спазват препоръките, въпреки липсата на странични ефекти, се препоръчва да се предпише наркотично депо. Понастоящем се използват две такива лекарства: халоперидол деканоат и флуфеназин деканоат. Халоперидол деканоатът се предписва в доза от 25-100 mg интрамускулно веднъж на всеки 4 седмици. Въпреки че лечението понякога започва с по-висока доза, толерансът на лекарството е по-висок, ако дозата му не надвишава 100 mg. Флуфеназин деканоатът се предписва в доза от 25-50 mg интрамускулно веднъж на всеки 3-4 седмици. Когато се използват депо препарати, е необходимо внимателно да се изследва пациентът за екстрапирамидни нарушения и да се опита да се намери минималната ефективна доза (Schooler, 1996).

Устойчиви странични ефекти

Ако пациентът развие персистираща брадикинезия или мускулна ригидност, дозата на невролептиците изглежда твърде висока и трябва да бъде намалена. Ако тези симптоми се запазят след намаляване на дозата, лекарството, което се взема от пациента, трябва да бъде заменено с невролептик от друг клас. Ако пациентът се лекува с типичен невролептик, той препоръчва преминаването към едно от атипичните лекарства. Брадикинезията и мускулната ригидност могат да се понижат в рамките на няколко месеца след оттеглянето на типичен невролептик, тъй като лекарството продължава да се освобождава бавно от "депото". Поради това е важно да се обясни на пациента, че след преминаване към нов медикамент подобренията могат да се очакват само след няколко седмици.

По същия начин, при персистираща акатизия, трябва да се опитате да намалите дозата на взетия невролептик, но преди - за да разберете дали не надвишава минималната ефективна доза. Ако акатизията продължава, добавянето на пропранолол или друг бета-блокер може да помогне. Понякога има смисъл да преминете към антипсихотично лекарство от друг клас, включително от един атипичен невролептик към друг. Ако и така не е възможно да се коригира акатизията, препоръчително е да се прилага клозапин.

Пациентите, приемащи антипсихотици често изпитват проблеми в сексуалната сфера, например, те имат липса на смазване или импотентност. Жените могат да получат аменорея или дисменорея; при мъжете, както и при жените, галактореята, нежността и подуването на млечните жлези са възможни. Намалена ерекция и нарушение на смазване, болезнено сношение може да се дължи и като лекарства с тежка holinoliticheskoy активност - с тези усложнения не могат да се справят чрез намаляване на дозата или да предписват минимум holinoliticheskoy активност. Лекарствата с тежки адреноблокиращи свойства също могат да причинят смущения в гениталната област. Така се съобщава за нарушение на еякулацията на фона на лечението с тиоридазин; може би същото може да бъде причинено от други невролептици. В такива случаи е показано и намаляване на дозата на лекарството и ако тази мярка е неефективна, лекарството се променя. Подуване и болезненост на гърдите, менструални смущения могат да бъдат свързани с повишени нива на пролактин, който се причинява от получаване невролептичен, ефективно блокиране на допаминовите рецептори. Подобни усложнения се наблюдават при използване на типични антипсихотици, особено при високо потенциални лекарства, и при приемане на рисперидон. Въпреки че в този случай намаляването на дозата на лекарството може да помогне, често се оказва, че е необходимо да се премине към друг клас лекарства.