Лекарства, които предпазват биологичните мембрани от увреждане

Патогенните фактори, които причиняват увреждане на клетките при шок и исхемия, са многобройни. Клетки от различни органи и тъкани не са еднакво чувствителни към тези фактори, и по същата тъкан (органи) нараняване често са фокусни в природата, което отразява пространственото разпределение на разстройства местни микроциркулацията и въздействие tsitoagressivnyh вещества обмен и разстройства синтеза на АТФ прибиране "шлака" и рН смени, други трудни за промяна промени. В резултат на сложните структурни и функционални нарушения (ранно - обратим) е оформен състояние, което се нарича "шок клетки".

Сред многото взаимосвързани фактори патогенеза "шок клетки" са методологично полезно да се разпредели известна степен изкуствени такива, които се поддават на положителен фармакологични ефекти и ни позволи да се формулират редица допълнителни подходи за фармакотерапия шок. Тези подходи са широко изследвани експериментално, но са само частично реализирани в клиничната практика. Необходимостта от допълнителни подходи, тъй като от решаващо значение за предотвратяване на преход клетки в "шок" принадлежи мерки и средства, разстройства коригиращи системи и регионално притока на кръв, дишане и кръвно кислород, кръвосъсирването, алкално-киселинното състояние и други ниво система терапевтични интервенции. С оглед на тази ситуация са следните известни и бъдещи насоки основно клетъчно ниво на фармакологична профилактика и лечение на заболявания в шок:

Разработване и изследване на лекарства, които предпазват биологичните мембрани от увреждане:

1. антиоксиданти (естествени и синтетични);
2. инхибитори на протеолитични ензими;
3. глюкокортикоиди и препарати от други фармакологични групи.

Разработване и изследване на лекарства, които увеличават енергийния потенциал на клетките :

1. антихипоксични лекарства (антихипоксични лекарства);
2. окислителни субстрати и макроенергични съединения.

Различна структура и функционално значение клетъчната мембрана (плазма, цитоплазмен, митохондриална, микрозомален, лизозомна неразделна с или твърдо адсорбира към тях протеини) представлява повече от 80% на суха клетъчна маса. Те създават структурна основа за правилното разположение и оптимална работа ензими в дихателните електронна верига транспорт и окислително фосфорилиране, адаптивни и репаративна синтез на различни функции на протеини и нуклеотиди, ензими (различен АТР-аза), ангажирани летливи транспортни електролити (Na йони, Ca, K , Cl, водни и хидроксилни, фосфатни и други йони) и редица метаболити. Специфичната функционална активност на различни типове клетки е тясно свързана с клетъчните мембрани.

Разбира се, нарушенията на целостта и функционалния капацитет на мембраните при шок и хипоксия от различно естество водят до сериозно нарушаване на активността и жизнеспособността на клетките, по-специално:

• по-нататъшно влошаване на енергийното състояние на клетките, дължащо се на разделянето на дишането и фосфорилирането и намаляването на производството на АТР на единица консумирана 02;
• електролит развитие дисбаланс поради дисфункция на мембраната АТР-аза (различни йонни помпи) и изместване на йоните се губи през полупропускливата мембрана в съответствие с йонен градиент (претоварване цитоплазмени йони на Na, Са, K йони изчерпване и други по-фини промени в микроелемент състав);
• нарушения на функционирането на биосинтетичния апарат и намаляване на капацитета за ремонт на клетката в периода след шока;
• повишена пропускливост на лизозомни мембрани с достъп до цитоплазмата, органели затворени в протеолитично и други хидролитични ензими, известни да се свързват обратимо към автолиза процеси на увредените клетки и преминаването в необратимо увреждане.

Това, далеч от пълния списък на нарушенията, ярко илюстрира значението на проблема с фармакологичната защита на биологичните мембрани в шок. Въпреки това, целенасоченото развитие на проблема е започнало сравнително наскоро и практическият успех досега е възможно да се оцени като много скромен.

Факторите на патогенезата на мембранното увреждане при исхемия и шок, чието образуване и действие са потенциално насочени към фармакологичните агенти, са различни. Съответно лекарствата, които имат защитен ефект, могат условно да бъдат разделени на няколко групи.

[1], [2], [3], [4], [5]

Антиоксиданти

Липидната пероксидация (LPO) различни мембрани наскоро придават голямо значение в механизма на необратими увреждания на клетките с некроза в граничните зони на намален приток на кръв и тъкан по време на реперфузия. LPO се извършва неензимно, предимно железни комплекси, включващи кислород и химически агресивни свободни радикали, които могат да се образуват по време на метаболитно нарушение. В интактна тъкан съществува достатъчно мощен антиоксидант система, съдържаща редица ензими (супероксид дисмутаза, каталаза, пероксидаза) и redokssistem високо намаляване активност прихващане на свободни радикали (глутатион, токоферол, и т.н.). Кофакторът в доста сложна система на ендогенна антиоксидантна защита е селен. Между комплекса LPO фактори и антиоксидантната система на тялото има динамичен баланс.

Екзогенните фармакологични антиоксиданти могат да действат синтетично вещество (ВНТ, производни на 3-хидроксипиридин, натриев Selin и др.) И естествени антиоксиданти (токофероли, растително катехини група на витамин F, редуциран глутатион и т.н.). Лекарства от втората група имат по-ниска токсичност, способността да се включи в ендогенни реакции антиоксидантни системи и очевидно, дори когато относително продължителна употреба не намаляват активността на антиоксидантни ензими. Синтетични антиоксиданти са не само по-токсични, но също така постепенно инхибират активността на тъкан антиоксидантни ензими, ограничаване на способността на физиологичен защита. Следователно, те могат да бъдат приложени само на кратък курс на височината на активиране на LPO.

Има много публикации, експериментално потвърждаване на уместността на потискане на липидната пероксидация в моделиране остра миокардна исхемия последвано от реперфузия, в септичен, ендотоксичен, хеморагичен и травматичен шок. Тъй като използването на естествени антиоксиданти (в допълнение към редуциран глутатион) при остри ситуации е технически невъзможно поради тяхната неразтворимост във вода, в експерименти на различни автори обикновено се използват синтетични наркотици, които имат също по-висока антиоксидант потенциал. Резултатите от тези сравнително многобройни експерименти могат да бъдат оценени положително: наблюдава намаляване на размера на некроза площ в миокардна исхемия поради запазване на граничните зони, намаляване на честотата на тежки аритмии, и в шок - удължаване на живота при лабораторни животни, и увеличаване на срочна оцеляване. По този начин, тази посока фармакологична защита на биологични мембрани от повреда при удар и инфаркт на миокарда (двете възможни причини за кардиогенен шок) трябва да се признае обещаващо. Въпреки добра теоретична обосновка за използването на антиоксиданти като хидроксилни радикали капани, опитът на тяхното клинично приложение е твърде малък и резултатите до голяма степен са противоречиви.

[6], [7], [8], [9], [10]

Инхибитори на протеолитични ензими

В смисъла на използването на лекарства в тази група (trasilol, contrycal, Halidorum и др.), Се състои в инхибиране на вторично увреждане автолитичното действието на лизозомни протеолитични ензими, които се отделят поради повишената пропускливост на мембраната на лизозоми кръвни клетки и елементи тъкан поради хипоксия, ацидоза, в нарушение на тяхната цялост и под влияние на редица локално образувани биологично активни вещества (автомобикоиди). Изходи на протеолитични ензими, от своя страна, започват да унищожи комплекси протеин и мембранни да улесни транслация на "шок клетка" в състояние на необратими увреждания.

Положителният ефект на инхибитори на протеолитични ензими върху хода на шок с различен произход, инфаркт на миокарда е показан от много автори в различни експерименти. Това предостави основа за практическото прилагане на протеолизни инхибитори при шок и миокарден инфаркт със задоволителни резултати. Не решаването, разбира се, на проблема като цяло, тези средства са полезни допълнителни фактори за шокова терапия.

Глюкокортикоиди и препарати от други фармакологични групи

Глюкокортикоидите упражняват разнообразни ефекти върху тялото, както и на тяхната ефективност в септична и анафилактичен шок предизвиква никакво съмнение днес. Що се отнася глюкокортикоиди прилагането шок makrodoz (метилпреднизолон, дексаметазон и т.н.), инфаркт на миокарда и церебрална исхемия, първата прекалено оптимистично клиничната оценка бяха заменени и ограничени съотношение дори отрицание полезни препарати. От гъвкав действието на глюкокортикоиди в тялото в този раздел, е препоръчително да се изолира защитния ефект на биологични мембрани. Този ефект до голяма степен (или един), поради способността на глюкокортикоиди чрез генетичния апарат на клетки за активиране синтеза на специфични протеини - lipokortinov инхибиране действието на лизозомна фосфолипаза. Други предполагаеми механизми на действието на глюкокортикоидите, стабилизиращи мембраната, все още нямат достатъчно сериозна обосновка.

Фосфолипаза (А и В) лизозомна атакува основните компоненти на биологичните мембрани (плазмената мембрана и органели) - фосфолипиди, причинявайки тяхното унищожаване, структурни и функционални разпадане различни мембрани. Инхибиране на фосфолипаза А също инхибира освобождаването на арахидонова киселина от мембраната и неговото участие в каскада метаболитен да образуват левкотриени, простагландини и техните вторични продукти (тромбоксани, простациклин). По този начин едновременно се възпрепятства функцията на тези химични посредници при алергични, възпалителни и тромботични процеси.

Трябва да се подчертае обаче, че дефицитът на енергия е много синтез енергоемко lipokortinov може да бъде трудно и механизма, медиирано от инхибиране на фосфолипаза може да бъде ненадеждни. Това доведе изследователите до търсене на прости синтетични вещества, които са способни да селективно инхибират хидролитичните ефекти на фосфолипазите. Първите успехи в тази посока ни позволяват да направим оптимистична оценка на перспективите за такъв подход за защита на "ударните клетки" от автолитично увреждане на мембранните структури.

Друг фактор в мембрана вредни удар и инфаркт на миокарда не са естерифицирани мастни киселини (NEFA) дълга (С12-С22) въглеродна верига, която има върху биологични мембрани детергент ефект. С стрес, съпътстващ тази патология, има доста благоприятни условия - изхвърлянето на катехоламини и ACTH. Тези хормони на стреса извършени (катехоламини - чрез бета-АР), активиране на аденилат циклаза в адипоцити за прехвърляне на активните липази форма разделяне мастните депа и достъп до значителни количества кръв NEFA. Последните не само имат вредно въздействие върху мембраните, но и конкурентно възпрепятстват използването на глюкоза от клетките. Най-важно инхибиторен ефект върху добива на NEFA имат stressprotektivnye агенти и бета-adrenolytics (пропранолол или пропранолол и др.). Използването на бета-адренорецептори е ограничено до началния стадий на миокарден инфаркт, ако за тях няма противопоказания. В този случай техният принос може да бъде значителен, но средствата за защита от стреса са по-чести.

Друг начин да се намали излишъкът от NLC е да се увеличи тяхното използване от клетките в общия краен път на окисление в митохондриите. Един от етапите, които ограничават използването на NEFIC, е транспортирането му през вътрешната мембрана на митохондриите. Процесът се осъществява с помощта на трансфераза и нискомолекулен транспортен носител - карнитин. Синтез карнитин е много прост и използването му в експериментални и клинични в миокардна исхемия и удар намалява нивото на NEFA в кръвта, поради тяхната по-интензивно използване в тъканите и некроза допринася за намаляване на размера на сърцето, по-благоприятно курс на шок.

Мембраностабилизираща действие и разполага с група от лекарства с антихипоксичен свойства, които подобряват по някакъв начин на енергийния потенциал на клетките. Тъй като за поддържане на полу-пропускливостта на биологични мембрани и различните транспортни АТР-аза (йон помпата) изисква постоянен поток на спестяване функционална структура мембрана АТР енергия, заредете тяхната повърхност, способността на мембранни рецептори отговори на невротрансмитери и хормони и митохондрии - провеждане на окислително фосфорилиране са пряко свързани с енергийния потенциал на клетката. Следователно, специфични антихипоксичен ефект на лекарства в тази група, както и на високи екзогенни съединения вече присъщо допринася за стабилизиране на мембраната при хипоксични условия, придружаващи всеки тип шок. В допълнение, някои лекарства антихипоксично (Gutimine, amtizol, etamerzol др.), Присъщи антихипоксично активност значително превъзхожда токоферол - един вид стандартни антиоксиданти. За разлика антихипоксични агенти (antigipoksantov), за които антиоксидантни свойства са по избор и са полезни допълнение към тяхната основна активност, типични антиоксиданти (ВНТ, oksimetatsin, токоферол и т.н.), напълно лишен антихипоксичен ефект.