Лекарства, които увеличават енергийния потенциал на клетките

В опростена форма енергийното състояние на клетките (тъканите) може да се характеризира като съотношение на ефективните маси на АТР системата - ATP / ADP. По същество, тя отразява баланса между текущата консумация на енергия да поддържа функцията за жизнеспособност и клетки и производството на АТР в субстрата (гликолитичен) и окислително фосфорилиране. Последна игра, разбира се, решаваща роля и зависи изцяло от запазване на нормалната функционална структура на митохондриите (йонна пропускливост на външната и вътрешната мембрани, тяхното местоположение заряд поръчка и експлоатация на дихателната верига ензими и ADP фосфорилиране и т.н.) на кислород в количество над прага използване митохондриите, от доставката на окислителни субстрати и редица други причини, които се разглеждат подробно от биохимиците. Прекъсванията в механизма на производство на енергия в "ударната клетка" са двусмислени, както и причините, които ги причиняват. Безспорно е, че водещата роля на комплексния характер на хипоксия поради респираторен дистрес, циркулацията на кръвта в белите дробове, на кислород в кръвта, системни заболявания, регионално кръвообращението и микроциркулацията, еендотоксемия. Следователно, контрол на хипоксия при различни нива на етап възстановяване кислород чрез инфузия лечение на различни сърдечно-съдови и антитромботични лекарства остава основен начин за нейното предотвратяване и лечение. Втората причина за значението на разстройства биоенергия до голяма степен вторични хипоксия - повреден мембранни структури, по-специално митохондрии, бяха разгледани по-горе.

Нарушаването на енергийната хомеостаза на клетката и увреждането на нейните мембранни структури поставя задачата на фармаколозите да разработят средства, които да предпазват клетката от шок и да нормализират енергийния си метаболизъм. "Реанимация на клетъчно ниво" при травми и шокове е един от начините за решаване на проблема за предотвратяване на необратими състояния. С развитието на тази посока са свързани с прилагането на нови идеи и надежди за задоволително разрешаване на проблема с фармакологичната защита на организма при травми и шокове. Antihypoxants развитие, лекарства, които могат да се намали или премахне последиците от липсата на кислород може да бъде един от тези обещаващи подходи и играят ключова роля в метаболизма "реанимация клетки" в шок.

Подобрено състояние клетъчна енергия може да бъде постигнато чрез намаляване на разходите АТР за извършване на специфична операция (например, високи дози барбитурати в церебрална исхемия, бета-adrenolytics или калциеви антагонисти в миокардна исхемия) или чрез оптимизиране на използването на ограничените кислородни митохондрии и клетката като цяло и повишаване на производството на АТФ по време гликолиза и накрая, поради попълване вътреклетъчния АТР фонд прилага външно с високо енергийни съединения. Медикаменти, които увеличават по един или друг начин енергийния потенциал на клетката, могат да бъдат разделени на четири категории профилактика и лечение на шок:

1. антихипоксанти на гуатиминовата група (те са обединени от обикновените защитни свойства, установени или постулирани механизми на действие);
2. екзогенни високоенергийни съединения;
3. оксидационни субстрати, ензими и коензими от респираторната верига;
4. препарати от други фармакологични групи.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Субстрати от окисление, ензими и коензими от дихателната верига

Масивната освобождаването на катехоламини в шок придружени от намаляване на глюкозен толеранс на организма, което се дължи не само гликогенолизата, но също така, особено в началната фаза на шок, намалено съдържание на инсулин, поради стимулиране на алфа рецептори на панкреатични В-клетки. Следователно, фармакологично регулиране на метаболизма на клетката по време на удар и исхемия да осигури подобрено доставяне на глюкоза към клетката и включването му в метаболизма на енергия. Като пример за този терапевтичен подход е насочен ефект на миокарда "repolyarizuyuschego разтвор" метаболизъм (глюкоза + инсулин + калий), превключване инфаркт метаболизъм с мастна киселина окисление на глюкоза енергично по-благоприятна. Тази комбинация се използва успешно за лечение на шок с инфаркт на миокарда и със сърдечносъдова недостатъчност с друга етиология. Използването на "repolyarizuyuschego разтвор" миокарден инфаркт сърцата стимулирани поемане на глюкоза, NEFA инхибира окисляване допринася калиев priniknoveniyu в миокардиоцити, стимулира окислително фосфорилиране и АТР синтеза. Подобен ефект в присъствието на инсулин, но не на глюкоза, се упражнява от гуатимин.

При анаеробни условия, освен гликолиза, АТР синтеза е възможно при работа реакции дикарбоксилна част от цикъла на трикарбоксилови киселини за образуване на сукцинат като краен продукт. Освен това, по време на редукцията на фумарат към сукцинат, в допълнение към АТР, се образува окислен NAD, обаче ацидозата, акумулирането на сукцинат и дефицитът на хексозата ограничават тази реакция. Опитите да се използват фосфорилирани хексози, като например Coryi етер (глюкоза-1-фосфат, фруктоза-1,6-дифосфат) в клиниката се оказаха практически неуспешни.

Една от причините за суровото гладуване в шок е появата на един вид блок по пътя на пируват, навлизайки в цикъла на трикарбоксилните киселини. Следователно, един от начините за увеличаване на енергийния потенциал на клетката може да бъде използването на субстрати от цикъла на трикарбоксилните киселини и, преди всичко, сукцинат и фумарат. Използването на сукцинат за различни форми на гладуване с кислород е теоретично обосновано от MN Kondrashova и съавтори. (1973). При гладуването с кислород клетката използва главно янтърна киселина, тъй като нейното окисление не е свързано с NAD +. Това е несъмнено предимството на сукцинат в NAD-зависими субстрати (напр. Алфа-кетоглутарат). Окислителната реакция в сукцинатната клетка към фумарата е "страничен вход" в дихателната верига и не зависи от конкуренцията с други субстрати за NAD +. Образуването на сукцинат също е възможно в Robertson цикъл, междинните метаболити на които са GABA, GHB и кехлибарен полу-алдехид. Стимулирането на образуването на сукцинат също се свързва с антихипоксичния ефект на натриев оксибутират. Включването на антисоцитни плазмени заместителни разтвори на сукцинат и фумарат във формулировките прави възможно значително увеличаване на техните хемодинамични ефекти и терапевтичен ефект с хеморагичен и горящ шок.

Нарушаването на електронен транспорт на дихателната верига шок силно диктува необходимостта от средства за селективно повлияване на редокс процеси в клетката. Смята се, че използването antigipoksantov elektronaktseptornymi свойства с естествен тип електронен носител цитохром С или синтетични носители, позволява до известна степен компенсира липсата на крайния акцептор на електрони - частично възстановяване на кислород и окислително фосфорилиране. В тази конкретна цел преследваната: "изтегляне" на електрони от междинните съединения на дихателната верига и окисляването на пиридинови нуклеотиди в цитозола; Warning натрупване на високи концентрации на лактат и инхибиране на гликолиза, създаване на условия за допълнително освен гликолиза, субстрат фосфорилиране реакции доставящи АТР.

Препаратите, способни да образуват изкуствени редокси системи, трябва да отговарят на следните изисквания:

1. имат оптимален редукционен потенциал;
2. да имат конформационна достъпност за взаимодействие с дихателните ензими;
3. имат способността да извършват едновременно и двойно-електронен трансфер.

Такива свойства присъстват в някои ортобензохинони и 1,4-нафтохинони.

Така, представителни орто-бензохиноните anilo-метил-орто-бензохинон е способен да реагира както с митохондриалната пиридин нуклеотидната фонд и екзогенен NAD и NADH. Установено е, че това лекарство има способността да прехвърля електрони от коензим Q или метадион редуктаза не само до цитохром С, но и директно до кислород. Способността на бензохиноните да извършват извънметохондриалното окисление на NADH, образувана по време на гликолип, предотвратява натрупването на високи концентрации на лактат и инхибиране на гликолизата. Положителните характеристики на изкуствените електроносители са тяхната способност да инхибират производството на лактат, които са по-изразени от тези на гуатиминовата група и да повишат рН на клетките. Заедно с това производните на ортобензохиноните са в състояние да осъществят функционални връзки между комплексите на респираторната верига, включително точките на конюгиране, докато изпълняват "совалкови функции", подобно на убихинона.

Убихинон или коензим Q е мастноразтворим хинон, структурно свързани с вътрешната мембрана на митохондриите, изпълнява функция събиране в клетка, събиране еквивалента възстановени не само от NADH дехидрогеназа, но също така и на няколко други flavinzavisimyh дехидрогенази. Използването на ендогенен убихинон в експеримент, при остра миокардна исхемия намалява размера на инфаркта на миокарда зона понижен кръвен лактат и креатин киназа активност в серум и lakgatdegidrogenazy. Убихинон "омекна" в изчерпване зона на исхемичен миокард склад CK и LDH и fosfokreltina съдържание в миокарда. Положителният ефект на убихинона е отбелязан при случаи на чернодробна исхемия.

Антихипоксанти на гуатиминовата група

Механизмът на антихипоксично действие на препаратите от тази група е многовалентен и на молекулярно ниво не е изяснен. В голям брой експериментални и по-малки клинични проучвания доказателствата за доста висока ефикасност на лекарствата имат феноменологичен характер. В тази група защитният ефект на гуатимин и амтизол е по-добър от други при шок, миокардна и мозъчна исхемия, бъбреци, черен дроб, вътрематочна фетална хипоксия. Гутимин и неговите аналози намаляват потреблението на кислород в тъканите и това намаление е лесно обратимо и се постига в резултат на икономичното използване на кислород, а не на намаляване на функционалната активност на органите.

Когато шок е известно, че се натрупват гликолизните продукти (главно лактат) в комбинация с дефицит на окисление субстрати и увеличаване на интензивността на намаляване пиридин ограничи гликолизата инхибиране на активността на лактат дехидрогеназа. При тези условия е възможно да се постигне прехвърляне на гликолиза alaktatny път или мобилизация на глюконеогенезата, цикъла на Кребс или преминаване към окисляването на пируват вместо мастни киселини. Използването на гуаматин и неговите аналози ни позволява да осъществим основно първия фармакологичен подход. Препаратите от тази група увеличават транспорта на глюкоза към клетките при хипоксични условия, активират гликолизата в мозъка, сърцето, черния дроб и тънките черва. В същото време, те намаляват натрупването на лактат в органите и дълбочината на метаболитната ацидоза. В условията на достатъчно препарати за доставка на кислород и черния дроб бъбречни gutiminovoy група стимулира глюконеогенезата, инхибират липолизата, индуцирана от АСТН и катехоламините.

Gutimine и нейни аналози стабилизирани биологични мембрани, като запазват своята електрически потенциал и осмотична устойчивост, намаляване на добива на клетките на някои ензими (LDH, СРК, трансферази, фосфатази, катепсин). Един от основните прояви на защитните действия antigipoksantov gutimine групи на мембранната структура е да се запази структурната цялост и функционалната активност на митохондрии в кислород глад. Гутимин инхибира разрушаването на калциевата транспортна функция на митохондриалните мембрани, като по този начин се стимулира поддържането на конюгацията и фосфорилирането.

[7], [8], [9]

Екзогенни високоенергийни съединения

Бяха направени множество опити за използване на парентерално приложение на АТР, за да се регулират метаболитните процеси в клетката по време на шок и исхемия. Изчисляването на значителния енергиен принос на екзогенния АТР към енергията на клетката е нисък, тъй като когато лекарството се инжектира в съдовия слой, той бързо се хидролизира. Включването на АТР в липозоми позволи да се удължи ефектът на лекарството и да се повиши неговата антихипоксична активност.

Голям брой изследвания, посветени на използването на комплекс АТР-M5S12 с различни форми на остри "енергия krisiza" клетки: в хеморагичен шок и тежки изгаряния, сепсис, перитонит, ендотоксичен шок и исхемично увреждане на черния дроб. Доказано убедително, че когато удар и исхемия на различни органи (сърце, черен дроб, бъбреци) на АТР-М ^ С ^ нормализира енергийната хомеостаза и клетъчната функция, korrigiruya нарушения на метаболизма чрез стимулиране на процесите на синтез на ендогенен АТФ, но информация за неговото клинично приложение не. Механизмът на действие на АТР-М5С12 на ниво клетка не е напълно ясен. Известно е, че в цитоплазмата, която се характеризира с високо съдържание на йони Mg2 +, АТР и ADP се намират предимно под формата на комплекси с магнезий - М5-ATF2 MgADF ~ И ~. В много ензимни реакции, в които АТР се състоеше като донор на фосфатната група, активната форма на АТР е точно неговия комплекс с магнезий - M5ATF2 ~. Следователно, може да се приеме, че екзогенният комплекс ATP-M5C12 е способен да достигне клетката.

Друг представител на високоенергийни фосфати - фосфокреатин (Neoton) - се използва успешно за терапевтични цели в миокардна исхемия. Защитният ефект на фосфокреатин с миокардна исхемия на миокарда поради натрупване, Устойчивост adeninnukleotidnogo басейн и стабилизиране на клетъчните мембрани. Смята се, че по-слабо изразени повреди сарколемата на кардиомиоцитите и по-слабо изразена хидролиза на аденин нуклеотиди в исхемична миокарда след прилагане фосфокреатин свързани, очевидно с инхибираща активност и 5-нуклеотидаза фосфатаза. Подобни ефекти с миокардна исхемия са причинени от фосфокреатин.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Приготвяне на други фармакологични групи

Към тази група лекарства се включват натриев оусхибутират и пирацетам.

Натриев хидроксибутират (Гамахидроксибутират, GHB) притежава подчертано антихипоксично активност и повишава устойчивостта на организма, включително мозъчна тъкан, сърце и ретината на хипоксия, и осигурява анти-шок ефект, когато тежка травма и загуба на кръв. Спектърът на неговите ефекти върху метаболизма на клетката е много голям.

Регулиращият ефект на GHB върху клетъчния метаболизъм се осъществява чрез активиране на контролираното дишане на митохондриите и повишаване на скоростта на фосфорилиране. Когато този състав е в състояние да активира цитохром оксидаза, за защита extramitochondrial Фондация АТР хидролиза с АТРаза, да инхибира натрупването на лактат в тъканите. Механизмът на антихипоксичен ефект на GHB не се ограничава до стимулиране на окислителния метаболизъм. GHB и намаляване продукт - янтарна семиалдехид - предотврати развитието на характерните нарушения хипоксия азотни метаболизъм, предотвратяване на натрупването в мозъка тъканите на сърцето и амоняк, аланин, и нарастващи концентрации на глутамат.

Пиретактам (ноотропил) е циклична форма на GABA, но неговите фармакологични свойства не са свързани с ефекта върху GABA рецепторите. Лекарството стимулира редукционните процеси в мозъка и повишава неговата устойчивост към хипоксия. Опитът от използването на лекарството в експеримент и в клиника с церебрална исхемия показва, че най-добрият ефект се наблюдава при ранното му приложение в комбинация с протеазни инхибитори (трасилол или гадокс).