Zilt

Зилт е антитромботично лекарство, принадлежи към групата на антитромбоцитните средства.

Показания Zilta

Използва се за предотвратяване на появата на атеротромботични симптоми при хора:

• тези, които са прекарали миокарден инфаркт (терапията трябва да започне в рамките на няколко дни до 35 дни след развитието му);
• тези, които са претърпели исхемичен инсулт (курсът трябва да започне в рамките на 7 дни, но не по-късно от шест месеца след развитието му);
• при които е поставена диагноза патология в областта на периферните артерии (артериална лезия, както и съдова атеротромбоза в краката).

За превенция и за хора с ACS:

• без елевация на ST сегмента (при развитие на нестабилна ангина или миокарден инфаркт без наличие на Q вълна). Тази категория включва и лица, на които е поставен стент по време на перкутанна коронарна ангиопластика; заедно с аспирин;
• при остър миокарден инфаркт, когато има повишаване на нивото на ST сегмента - заедно с аспирин; хора, които получават терапия със стандартни лекарства и които се нуждаят от тромболитично лечение.

Лекарството се използва и за предотвратяване на тромбоемболични и атеротромботични прояви по време на предсърдно мъждене.

За горепосочената цел, клопидогрел в комбинация с аспирин се предписва на лица с предсърдно мъждене, които имат поне 1 рисков фактор за съдови нарушения. Освен това, такива лица имат противопоказания за употребата на антагонисти на филохинона и същевременно имат нисък риск от кървене.

Формуляр за освобождаване

Произвежда се в таблетки, по 7 броя в блистерна клетка. В отделна опаковка - 4 такива блистера.

Фармакодинамика

Веществото клопидогрел селективно инхибира процеса на синтез на ADP с рецептор, разположен върху тромбоцитите, както и последващото активиране на GP IIb/IIIa комплекса (в резултат на ефекта на ADP), като по този начин инхибира възможността за тромбоцитна агрегация.

За да се получи активен инхибитор на процеса на тромбоцитна агрегация, е необходима биотрансформация на веществото клопидогрел. Този компонент също инхибира тромбоцитната агрегация, причинена от други агонисти - чрез блокиране на повишаването на тромбоцитната активност под въздействието на освободения ADP елемент. Осъществява се необратимо свързване на активния компонент на лекарството с тромбоцитните ADP рецептори. В резултат на това тромбоцитите, които са били изложени на клопидогрел, се увреждат преди края на жизнения си цикъл. В същото време възстановяването на нормалната тромбоцитна функция протича със скорост, подобна на скоростта, с която се обновяват тромбоцитите.

От първия ден на употреба на лекарството в многократни дневни дози (75 mg) се наблюдава забележимо инхибиране на ADP-индуцираната тромбоцитна агрегация. Този ефект прогресивно се увеличава и след това се стабилизира в периода от 3-7 дни. В равновесно състояние средната скорост на потискане на процеса на агрегация под влияние на дневна доза от 75 mg е в рамките на 40-60%. Времето на кървене, както и тромбоцитната агрегация, се връщат към първоначалните си стойности средно 5 дни след края на терапията.

Фармакокинетика

След многократно перорално приложение на Zilt в дневна доза от 75 mg, клопидогрел се абсорбира бързо. Пиковите плазмени нива на непромененото лекарство (приблизително 2,2-2,5 ng/mL след единична перорална доза от 75 mg) се достигат приблизително 45 минути след приложение. Скоростта на абсорбция е най-малко 50%, въз основа на нивото на продуктите от разграждането на лекарството, екскретирани в урината.

Клопидогрел, заедно с неактивния основен продукт на разграждане, циркулира в кръвния поток. Те се синтезират обратимо (in vitro) с плазмените протеини - съответно с 98% и 94%. Тази връзка остава ненаситена по време на действие in vitro в широк диапазон от различни концентрации.

Клопидогрел претърпява екстензивен чернодробен метаболизъм. In vitro и in vivo има 2 основни метаболитни пътя на веществото: единият се медиира от естерази и причинява хидролиза, в резултат на което се образува неактивно производно на карбоксилна киселина (то представлява 85% от всички продукти на разграждане в циркулиращата плазма). Вторият път е действие с участието на ензими от хемопротеин P450 системата. Първоначално клопидогрел се превръща в междинен продукт на разграждане: 2-оксо-клопидогрел. С продължаването на метаболизма си този елемент се превръща в тиолов производно, което е активен продукт на разграждане. In vitro този метаболитен път се медиира от ензимите CYP3A4 с CYP2C19 и CYP1A2 с CYP2B6. Тиоловият производен, изолиран in vitro, се синтезира необратимо и сравнително бързо с рецептори, разположени върху тромбоцитите, предотвратявайки агрегацията с тях.

След перорално приложение на единична доза Zilt (75 mg), полуживотът на активния компонент е приблизително 6 часа. Основният циркулиращ разпаден продукт има 8-часов полуживот (при еднократен или многократен прием).

Когато доза от лекарство с 14C индекс се приема перорално, приблизително 50% от веществото се екскретира с урината, а други 46% с изпражненията в рамките на 120 часа след приложение.

[ 1 ]

Дозиране и администриране

Клопидогрел се приема веднъж дневно в доза от 75 mg, независимо от приема на храна.

За хора с ОКС:

• При липса на елевация на ST сегмента, терапията започва с единична натоварваща доза от 300 mg, последвана от 75 mg веднъж дневно (в комбинация с аспирин в доза 75-325 mg дневно). Тъй като употребата на аспирин в по-високи дози увеличава вероятността от кървене, не превишавайте 100 mg при дозирането му. Няма информация за оптималната продължителност на терапията. Резултатите от клиничните изпитвания показват, че най-подходящият режим е този с курс не по-дълъг от 1 година. Максималният ефект на лекарството се наблюдава след 3 месеца лечение;
• Лица с остър пристъп на миокарден инфаркт, при който се наблюдава увеличение на ST сегмента: необходимо е лекарството да се приема 75 mg веднъж дневно, като се започне с натоварваща доза от 300 mg, в комбинация с аспирин и тромболитици или без тях. В същото време лица над 75-годишна възраст трябва да започнат лечение без използване на натоварваща доза. Комплексното лечение трябва да започне възможно най-скоро след появата на признаци на заболяването и да продължи поне 1 месец. При тази категория пациенти ползите от употребата на Zilt в комбинация с аспирин за период по-дълъг от 4 седмици не са проучени.

Хората с предсърдно мъждене трябва да приемат лекарството в количество от 75 mg веднъж дневно. Аспиринът също се използва заедно с лекарството (в дневна доза от 75-100 mg).

Ако се пропусне доза:

• ако са изминали по-малко от 12 часа от обичайното време за прием на лекарството, пропуснатата доза трябва да се приеме незабавно, а следващата доза да се приеме в стандартното време;
• Ако е изминал интервал от повече от 12 часа, пациентът трябва да приеме следващата таблетка по ред в стандартното време. Удвояването на дозата за компенсиране на пропуснатата е забранено.

[ 3 ]

Употреба Zilta по време на бременност

Тъй като няма информация за ефектите на клопидогрел върху бременни жени, лекарството е противопоказано през този период от време.

Няма информация за преминаването на клопидогрел в кърмата, следователно кърменето трябва да се преустанови, докато се използва лекарството.

Не е установено отрицателно въздействие на Zilt върху нивото на плодовитост на лабораторни животни.

Противопоказания

Сред противопоказанията:

• свръхчувствителност към активния компонент на лекарството или други негови помощни елементи;
• тежка чернодробна дисфункция;
• остра форма на кървене (например, вътречерепен кръвоизлив или язва);
• Няма информация за употребата на лекарството в детска или юношеска възраст.

Странични ефекти Zilta

Употребата на лекарството може да провокира появата на определени странични ефекти:

• нарушения на лимфния и системния кръвен поток: развитие на левкопения, неутро- (включително тежки форми), гранулоцито-, панцито- или тромбоцитопения (също тежка), както и еозинофилия. Освен това могат да се наблюдават ТТП, анемия (нормална и апластична), агранулоцитоза и придобита хемофилия;
• имунни прояви: развитие на серумна болест, както и анафилактоидни симптоми. Може да се развие и кръстосана непоносимост между тиенопиридини (напр. празугрел или тиклопидин);
• психични разстройства: чувство на объркване, както и поява на халюцинации;
• реакции от страна на нервната система: кървене в черепа (понякога водещо до смърт), парестезия, замаяност, нарушения на вкусовите рецептори и главоболие;
• проблеми със зрителните органи: кръвоизлив в очите (в конюнктивата, както и кръвоизлив в ретината или очите);
• прояви в съдовата система: тежък кръвоизлив, поява на васкулит, хематом, кървене от хирургическа рана, както и понижаване на кръвното налягане;
• нарушения на дихателната система, органите на гръдната кост и медиастинума: кървене от носа, както и кървене в областта на дихателните пътища (кървене в белите дробове, както и хемоптиза), бронхиални спазми, фиброзен алвеолит и еозинофилна пневмония;
• прояви в стомашно-чревния тракт: кървене в тази област, коремна болка, диария, диспептични прояви, гастрит, подуване на корема, както и повръщане и улцерозни заболявания в стомаха или дванадесетопръстника. Освен това се развиват гадене, ретроперитонеални кръвоизливи, стомашно-чревно и ретроперитонеално кървене (фатално), както и стоматит и панкреатит с колит (това включва неговата лимфоцитна или улцерозна форма);
• прояви от жлъчните пътища и черния дроб: остра чернодробна дисфункция, хепатит, както и анормални нива на функционалните чернодробни параметри;
• прояви в подкожния слой и кожата: обриви, подкожни кръвоизливи, сърбеж, пурпура и булозен дерматит (ТЕН, еритема мултиформе и синдром на Стивънс-Джонсън). Освен това се развиват оток на Куинке, еритематозен обрив, уртикария, синдром на лекарствена непоносимост, лекарствен обрив, придружен от еозинофилия, както и общи симптоми (т.нар. DRESS синдром) и лихен планус или екзема;
• съединителни тъкани и костна структура с мускули: развитие на миалгия, хемартроза, артралгия или артрит;
• нарушения на отделителната система и бъбреците: развитие на гломерулонефрит или хематурия, както и повишаване на нивата на креатинина;
• системни нарушения: трескаво състояние;
• промени в резултатите от инструментални и лабораторни изследвания: намаляване на броя на тромбоцитите с неутрофили, както и удължаване на времето на кървене.

[ 2 ]

Свръх доза

В резултат на предозиране, периодът на кървене може да се удължи с по-нататъшно развитие на усложнения.

Лечението е насочено към елиминиране на проявите на разстройството. Лекарството няма антидот. Ако е необходима незабавна корекция на продължително кървене, ефектите на лекарството могат да бъдат елиминирани чрез преливане на тромбоцитна маса.

Взаимодействия с други лекарства

Перорални антикоагуланти.

Комбинацията с тези лекарства не се препоръчва, тъй като подобна комбинация може да провокира повишаване на интензивността на кървенето. Въпреки че употребата на клопидогрел в дневна доза от 75 mg не повлиява фармакокинетиката на S-варфарин или INR при хора, лекувани с варфарин дълго време, комбинираната употреба на тези лекарства увеличава вероятността от кървене поради наличието на независими ефекти върху процеса на хемостаза.

Лекарства, които инхибират активността на гликопротеин IIb/IIIa.

Клопидогрел трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с повишен риск от кървене поради операция, травма или други заболявания, заедно със средства, които инхибират гликопротеин IIb/IIIa.

Аспирин.

Аспиринът не повлиява АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация, дължаща се на клопидогрел, но клопидогрел потенцира ефекта на аспирина върху колаген-индуцираната тромбоцитна агрегация. Въпреки че комбинираната употреба на 500 mg аспирин два пъти дневно през първия ден не е довела до значително удължаване на времето на кървене, което се увеличава при употребата на клопидогрел. Тъй като аспиринът и клопидогрел могат да взаимодействат, увеличавайки вероятността от кървене, комбинираната употреба на тези лекарства трябва да се извършва с повишено внимание. Има обаче данни за паралелната употреба на Зилт с аспирин до 12 месеца.

Хепарин.

Тъй като лекарственото взаимодействие с хепарин увеличава вероятността от кървене, тези лекарства трябва да се комбинират с повишено внимание.

Тромболитични лекарства.

Безопасността на комбинираната употреба на клопидогрел, както и на хепарин и фибрин-специфични или нефибрин-специфични тромболитици, е оценена при хора с остър миокарден инфаркт. Честотата на кървене, свързано с лекарството, е подобна на наблюдаваната при комбинираната употреба на тромболитични лекарства и аспирин с хепарин.

НСПВС.

Комбинацията на лекарството с напроксен увеличава честотата на скрито кървене в стомашно-чревния тракт. Въпреки това, все още не е възможно да се определи дали вероятността от стомашно-чревно кървене се увеличава при употребата на някое от НСПВС. Поради тази причина е необходимо повишено внимание при комбиниране на лекарството с НСПВС (това включва и COX-2 инхибитори).

Комбинация с други лекарства.

Тъй като клопидогрел се трансформира в активния си продукт на разграждане и това се случва отчасти чрез действието на CYP2C19 елемента, следователно употребата на лекарства, които намаляват активността на този ензим, вероятно ще намали и плазмените стойности на метаболита. За да се предотврати такъв ефект, е необходимо да се избягва едновременната употреба на лекарството със силни или умерени инхибитори на CYP2C19 елемента.

Лекарствата, които намаляват ефективността на CYP2C19, включват езомепразол, вориконазол с омепразол, флуоксетин, флуконазол с флувоксамин, както и тиклопидин с моклобемид, циметидин с хлорамфеникол, ципрофлоксацин и окскарбазепин с карбамазепин.

Лекарства с инхибитори на протонната помпа (ИПП).

Единична дневна доза омепразол 80 mg, в комбинация с клопидогрел или когато тези лекарства се приемат в рамките на 12 часа, нивото на активния продукт на разпад намалява с 45% (с натоварваща доза) и 40% (с поддържаща доза). На фона на такова намаление, инхибирането на тромбоцитната агрегация също намалява - с 39% (с натоварваща доза) и с 21% (с поддържаща доза). Може да се очаква, че лекарството ще има подобно взаимодействие с езомепразол. Поради това, приемът на горните лекарства в комбинация не се препоръчва.

По-малко забележимо намаление на нивото на метаболита в кръвта е наблюдавано в случай на комбинация с лансопразол или пантопразол. Напълно възможно е да се използва Zilt и пантопразол в комбинация.

Комбинирана терапия с други лекарства.

Антиацидите не повлияват степента на абсорбция на клопидогрел. Продуктите от карбоксилното разграждане на веществото са способни да инхибират активността на хемопротеин P450 2C9. В резултат на това плазмените стойности на следните лекарства могат да се повишат - толбутамид, фенитоин, както и НСПВС, метаболизирани с участието на хемопротеин P450 2C9. Толбутамид с фенитоин е разрешено да се комбинира с клопидогрел.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Условия за съхранение

Зилт трябва да се съхранява на място, защитено от влага и слънчева светлина, и недостъпно за малки деца.

[ 9 ], [ 10 ]

Специални инструкции

Отзиви

Зилт се счита за много ефективно лекарство. Негово предимство е и сравнително ниската цена (в сравнение с други аналози). Отзивите показват, че лекарството е високоефективно в случай на употреба след поставяне на стент, както и след инфаркт. Отбелязват се подобрение в здравето, изчезване на пристъпи на ангина пекторис и тромбоза във вените с артерии.

Сред недостатъците - отделни пациенти съобщават за развитие на странични ефекти (като тежка диспнея и уртикария). Но при продължаване на терапията тези негативни прояви изчезват сами след кратък период от време.

[ 11 ], [ 12 ]

Срок на годност

Зилт може да се използва в продължение на 3 години от датата на производство на лекарствения продукт.