Зидовудин

Зидовудин е директно действащо антивирусно лекарство. Принадлежи към групата на нуклеотидните и нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза.

Показания Zidovudina

Показан за комбинирана терапия с други антиретровирусни лекарства, използвани при HIV терапия при възрастни и деца.

Използва се и в случай на ХИВ-положителен тест при бременна жена (в 14+ гестационна седмица) – за да се предотврати предаването на патологията на плода и да се осигури първична превенция на заболяването при новороденото.

[ 1 ]

Формуляр за освобождаване

Предлага се в капсули от 100 или 250 мг. Блистерната опаковка съдържа 10 капсули. Опаковката съдържа 10 ленти (обем на капсулите 100 мг) или 4 ленти (обем на капсулите 250 мг).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Фармакодинамика

Зидовудин е селективен инхибитор на процесите на репликация на вирусна ДНК.

След навлизане в клетката (инфектирана или неувредена), с участието на елементи като тимидилат киназа и тимидин киназа, както и неспецифична киназа, протича процесът на фосфорилиране, в резултат на което се образуват моно-, както и ди- и трифосфатни съединения.

Веществото зидовудин трифосфат е субстрат на вирусната обратна транскриптаза. То косвено влияе върху образуването на вирусна ДНК в матрицата на зидовудин ДНК носителя. Веществото има сходства с тимидин трифосфата по структура и е негов конкурент за синтез с ензима. Компонентът се интегрира във веригата на провируса на вирусната ДНК, като по този начин блокира по-нататъшния ѝ растеж. Също така увеличава броя на Т4 клетките и засилва имунния отговор на организма към инфекциозни процеси.

Инхибиторните свойства на зидовудин срещу обратната транскриптаза на HIV са приблизително 100-300 пъти по-големи от инхибиторните му свойства срещу човешка ДНК полимераза.

In vitro тестовете показват, че употребата на комбинация от 3 нуклеозидни аналози или 2 нуклеозидни аналога заедно с протеазен инхибитор е по-ефективна за потискане на HIV-индуцираните цитопатични свойства, отколкото монотерапията или комбинацията от 2 лекарства.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Фармакокинетика

Активната съставка се абсорбира добре от стомашно-чревния тракт, с бионаличност от 60-70%. Пиковите плазмени нива след прием на капсула от 5 mg/kg на всеки 4 часа са 1,9 μg/l. Лекарството се нуждае от 0,5-1,5 часа, за да достигне пикова серумна концентрация.

Веществото преминава през кръвно-мозъчната бариера (КМБ), като средните му стойности в цереброспиналната течност са приблизително 24% от плазмената концентрация. То преминава също през плацентата и се наблюдава във феталната кръв и околоплодната течност. Синтезът с протеини е 30-38%.

Процесът на конюгация с глюкуронова киселина протича вътре в черния дроб. Основният продукт на разграждане е 5-глюкуронил азидотимидин, който се екскретира през бъбреците и няма антивирусни свойства. Зидовудин се екскретира през бъбреците - 30% от веществото се екскретира непроменено, а други 50-80% се екскретират под формата на глюкурониди.

Полуживотът на активната съставка от серума, при условие на здрава бъбречна функция, е около 1 час (за възрастни), а при бъбречна дисфункция (със стойност на креатинина под 30 ml/минута) е 1,4-2,9 часа. При деца на възраст 2 седмици/13 години този период е около 1-1,8 часа, а при юноши на възраст 13-14 години е около 3 часа. При новородени, чиито майки са приемали лекарството, този показател е приблизително 13 часа.

Лекарството не се натрупва в организма. При хора, страдащи от чернодробна недостатъчност или цироза, може да се наблюдава натрупване поради намаляване на интензивността на процеса на синтез с глюкуронова киселина. При пациенти с бъбречна недостатъчност може да се натрупат продукти от разпад (конюгати с глюкуронова киселина), което увеличава вероятността от развитие на токсичен ефект.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Дозиране и администриране

Курсът на лечение трябва да се наблюдава от лекар с опит в лечението на ХИВ.

Деца с тегло 30+ кг, както и възрастни, трябва да приемат 500-600 мг (в 2 дози) от лекарството на ден. Лекарството трябва да се комбинира с други антиретровирусни лекарства.

За да се осигури употребата на цяла доза от лекарството, е необходимо капсулата да се погълне цяла, без да се дъвче или отваря. Ако пациентът не е в състояние да погълне цялата капсула, е позволено да я отвори и след това да смеси съдържанието с храна или течност (тази порция трябва да се изяде/изпие веднага след отваряне на капсулата).

За деца с тегло 21-30 kg дозата е 200 mg два пъти дневно (също и в комбинация с други антиретровирусни лекарства).

За деца с тегло 14-21 kg дозата е 100 mg сутрин, след това 200 mg преди лягане.

За деца с тегло 8-14 кг се предписва 100 мг от лекарството два пъти дневно.

За деца с тегло под 8 кг, които не могат да преглътнат цяла капсула, лекарството се предписва под формата на перорален разтвор.

За предотвратяване на прехвърлянето на вируса от майката на плода - за бременни жени (над 14 седмици), дневната доза е 500 mg (100 mg 5 пъти дневно) от лекарството перорално (лечението в този режим продължава до раждането). По време на раждането зидовудин под формата на инфузионен разтвор се прилага със скорост 2 mg/kg за 1 час, а след това със скорост 1 mg/kg/час през цялото време до момента на прерязване на пъпната връв.

За новородени лекарството се предписва като перорален разтвор в количество от 2 mg/kg на всеки 6 часа (започва се 12 часа след раждането и се продължава, докато детето навърши 6 седмици). Ако пероралното приложение на лекарството е невъзможно, на детето се прилага инфузионен разтвор интравенозно в рамките на половин час - 1,5 mg/kg на всеки 6 часа.

Ако се планира цезарово сечение, инфузията трябва да започне 4 часа преди операцията. Ако започне фалшиво раждане, инфузията на лекарството трябва да се спре.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Употреба Zidovudina по време на бременност

Доказано е, че лекарството може да проникне през човешката плацента. Тъй като има ограничена информация за употребата на зидовудин при бременни жени, приемът му по време на бременност до 14-та седмица е разрешен само ако потенциалната полза за жената надвишава вероятността от нежелани реакции върху плода.

Има съобщения за умерено преходно повишаване на серумните нива на лактат. Това може да се дължи на митохондриална дисфункция, която се наблюдава при кърмачета и новородени, изложени на нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза in utero или при раждане. Няма обаче данни за клиничното значение на това откритие.

Съществуват и отделни данни за забавяне на развитието и различни неврологични патологии. Връзката между тези нарушения и действието на нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза по време на вътрематочно развитие или при раждане обаче не е установена. Тази информация не засяга настоящите препоръки за употреба на антиретровирусни лекарства при бременни жени (за предотвратяване на вертикално предаване на HIV инфекция).

Противопоказания

Сред противопоказанията на лекарството:

• наличие на свръхчувствителност към зидовудин или други компоненти на лекарството;
• прекомерно нисък брой неутрофили (по-малко от 0,75 x 10 9/L) или необичайно ниски нива на хемоглобин в кръвта (по-малко от 7,5 g/dL или 4,65 mmol/L);
• наличието на хипербилирубинемия при новородено, изискваща допълнителни методи на лечение, различни от фототерапия, или когато нивото на трансаминазите се повиши 5+ пъти над нормата.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Странични ефекти Zidovudina

В резултат на употребата на лекарството могат да се развият следните странични ефекти:

• сърдечно-съдова система: болка в гърдите, силно сърцебиене и развитие на кардиомиопатия;
• органи на лимфната и хематопоетичната системи: развитие на тромбоцитопения, левкопения, неутро- или панцитопения (с хипоплазия на костния мозък);
• органи на нервната система: замаяност с главоболие, чувство на сънливост или, напротив, безсъние, влошаване на умствената дейност, развитие на гърчове, парестезия или тремор. Освен това, появата на халюцинации, объркване, психомоторна възбуда и проблеми с дикцията, развитие на енцефалопатия или атаксия, както и коматозно състояние;
• психични разстройства: развитие на депресия или тревожност;
• органи на гръдната кост с медиастинум и дихателна система: поява на кашлица или диспнея;
• Стомашно-чревни органи: коремна болка, гадене, диария, повръщане и подуване на корема. Освен това, диспептични симптоми, пигментация на устната лигавица, проблеми с преглъщането, нарушения на вкусовите рецептори и развитие на гастрит или панкреатит;
• органи на храносмилателната система: преходно повишаване на активността на чернодробните ензими, развитие на жълтеница, хипербилирубинемия, хепатит, както и чернодробна дисфункция (например тежка хепатомегалия със стеатоза);
• органи на пикочната система: повишена концентрация на креатинин и урея в кръвта и освен това, повишено уриниране;
• опорно-двигателния апарат и съединителните тъкани: развитие на миопатия или миалгия;
• метаболитни процеси: развитие на анорексия, лактатна ацидоза или хиперлактатемия, а освен това, натрупване/преразпределение на мастните запаси в тялото;
• млечни жлези и органи на репродуктивната система: развитие на гинекомастия;
• органи на имунната система, подкожна тъкан и кожа: прояви на непоносимост - сърбеж, обриви, ангиоедем, плешивост, хиперемия и фоточувствителност, както и уртикария, силно изпотяване, както и пигментация на ноктите и кожата;
• други: повишена умора, чувство на неразположение, развитие на треска, втрисане, астения и освен това грипоподобен синдром, както и поява на обща болка.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Свръх доза

Няма специфични прояви на предозиране с лекарства - то обикновено се проявява под формата на симптоми на нежелана реакция (главоболие, силна умора, повръщане; понякога настъпват хематологични промени). Има информация за употребата на лекарства в неизвестни количества, при които нивото на активното вещество в кръвта е надвишавало необходимите терапевтични концентрации с 16+ пъти, но това не е причинило никакви биохимични, лекарствени или хематологични усложнения.

В случай на предозиране с лекарство е необходим обстоен преглед на пациента, за да се установят възможни симптоми на отравяне и след това да се предпише необходимото поддържащо лечение.

Перитонеалната диализа и хемодиализните процедури имат малък ефект върху екскрецията на зидовудин, но те увеличават екскрецията на неговия глюкуронид.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Взаимодействия с други лекарства

Екскрецията на зидовудин се осъществява предимно чрез процеса на конюгация в черния дроб, превръщайки го в неактивен продукт от разграждането на глюкурониди. Активните компоненти, елиминирани чрез чернодробен метаболизъм, са способни да инхибират метаболизма на зидовудин.

Няма данни за ефекта на зидовудин върху фармакокинетичните свойства на атоваквона, но трябва да се има предвид, че последният е способен да намали скоростта на метаболизъм на зидовудин спрямо неговия глюкуронид (AUC на компонента се увеличава с 33%, но максималната плазмена концентрация на глюкуронид намалява с 19%). При дневна доза атоваквон от 500 или 600 mg, приемана в продължение на 3 седмици, при лечение на остра пневмония, причинена от Pneumocystis carinii, честотата на нежеланите реакции се увеличава индивидуално. Това се дължи на повишеното ниво на зидовудин в кръвната плазма. При продължителен курс на лечение с атоваквон е необходимо внимателно наблюдение на състоянието на пациента.

Кларитромицинът може да намали абсорбцията на зидовудин, поради което е необходим 2-часов интервал между приема на тези лекарства.

При комбинирано приложение с ламивудин се наблюдава умерено повишаване на пиковите нива на зидовудин (с 28%), но без значителни промени в стойностите на AUC. Зидовудин не повлиява фармакокинетичните свойства на ламивудин.

Има информация за понижени нива на фенитоин в кръвта при отделни пациенти (когато се използва в комбинация със зидовудин), въпреки че има и информация, че един пациент е имал, напротив, повишени стойности. В резултат на това, в случай на едновременно приложение на тези лекарства, е необходимо внимателно проследяване на стойностите на фенитоина.

Когато се комбинира с метадон, валпроева киселина или флуконазол, AUC (площта под кривата) на зидовудин се увеличава със съответно намаляване на коефициента му на клирънс. Тъй като информацията е ограничена, клиничното значение на този факт е неизвестно. Пациентът трябва да бъде внимателно наблюдаван, за да се открие своевременно наличието на симптоми на токсичност на зидовудин.

Когато зидовудин се използва като част от комбинирана терапия за ХИВ, е наблюдавано обостряне на симптомите на анемия, което е свързано с употребата на рибавирин (въпреки че точният механизъм на този факт все още не е ясен). В резултат на това не се препоръчва комбинирането на тези лекарства. Лекарят ще трябва да предпише алтернативен аналог за комбинирано антиретровирусно лечение (ако такова вече е започнато) вместо зидовудин. Тази мярка е особено важна за хора с анамнеза за анемия, причинена от прием на зидовудин.

Ограничени данни показват, че пробенецид може да удължи полуживота и AUC на зидовудин, а също така може да намали глюкуронирането. Бъбречната екскреция на глюкуронид (и евентуално зидовудин) се намалява от пробенецид.

Според ограничени данни, комбинацията с рифампицин намалява AUC на зидовудин с приблизително 48%±34%, но клиничното значение на този факт не може да бъде установено.

Когато се използва в комбинация със ставудин, е възможно инхибиране на процесите на фосфорилиране на това вещество вътре в клетките. Поради тази причина не се препоръчва употребата на тези лекарства в комбинация.

Други взаимодействия: Много активни съставки (включително морфин с кодеин и метадон, кетопрофен, аспирин и напроксен с индометацин, както и лоразепам, дапсон, оксазепам, клофибрат и циметидин с изопринозин (и други лекарства)) могат да повлияят на метаболизма на зидовудин чрез конкурентно инхибиране на глюкуронирането или директно инхибиране на микрозомния метаболизъм в черния дроб. Следователно, възможният ефект от комбинираната употреба на тези лекарства трябва да се вземе предвид, особено по време на хронично лечение.

Едновременната употреба (главно в остри случаи) с миелосупресивни или нефротоксични лекарства (например дапсон, бисептол и системен пентамидин, както и флуцитозин, интерферон и амфотерицин с винкристин, както и ганцикловир и доксорубицин с винбластин) може да доведе до засилване на отрицателните свойства на зидовудин. Ако тези лекарства трябва да се използват едновременно, е необходимо внимателно проследяване на бъбречната функция и хематологичните параметри. Ако е необходимо, дозата и на двете лекарства или на едното от тях трябва да се намали.

Тъй като пациентите, приемащи зидовудин, могат да развият опортюнистични инфекции, понякога за профилактика се предписват антимикробни лекарства. Те включват пириметамин, ко-тримоксазол и ацикловир с пентамидин (под формата на аерозол). Ограничени данни от клинични проучвания показват, че комбинацията от тези лекарства не увеличава честотата на нежелани реакции към зидовудин.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Условия за съхранение

Лекарството трябва да се съхранява на място, подходящо за лекарства, недостъпно за деца. Температурата не може да надвишава 25 ^° C.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Срок на годност

Зидовудин е разрешен за употреба в продължение на 2 години от датата на освобождаване на лекарството.

[ 38 ]