Зидовудин

Зидовудин е антивирусно лекарство с директен ефект. Той е включен в групата на нуклеотидите, както и нуклеозидните инхибитори на ревертазата.

Показания Зидовудина

Показано е при комбинирана терапия с други антиретровирусни лекарства, използвани при ХИВ терапия при възрастни и деца.

Той се използва и при тест за бременност, положителен за ХИВ (с период от 14 и повече седмици), за да се предотврати предаването на патологията на плода и да се осигури първична превенция на заболяването при новороденото.

[1]

Формуляр за освобождаване

Произвежда се под формата на капсули с обем от 100 или 250 mg. В блистера - 10 капсули. В опаковката - 10 таблетки (обема на капсулите 100 mg) или 4 плаки (обемът на капсулите 250 mg).

[2], [3], [4], [5]

Фармакодинамика

Зидовудин е селективен инхибитор на ДНК репликацията на вируса.

След преминаване (заразени или непокътнати) в клетката с помощта на елементи като тимидин киназа и тимидилат киназа, и също така процеса на неспецифично киназа foforilirovaniya случи, в които се образуват от моно-, ди- и трифосфатни съединения.

Съдържанието на зидовудин-трифосфат е субстрат на вирусната ревертаза. Той индиректно влияе върху образуването на ДНК вирус в матрицата на зидовудин ДНК носител. Веществото има сходства с тимидин трифосфата в структурата, той е конкурент за синтеза с ензима. Компонентът е вграден във вирусната верига на провирус на ДНК, като по този начин блокира по-нататъшното му развитие. Той също така увеличава броя на Т4 клетките и подобрява имунния отговор на организма към инфекциозните процеси.

Забавените свойства на зидовудин по отношение на HIV ревертазата са приблизително 100-300 пъти по-високи от инхибиторните му свойства по отношение на човешката ДНК полимераза.

Тест ин витро показват, че използването на 3-солна комбинации на нуклеозидни аналози PM или 2-нуклеозидни аналози с протеазен инхибитор ефективно инхибира HIV-индуцирани цитопатични свойства от монотерапия или комбинация от 2 лекарства.

[6], [7], [8],

Фармакокинетика

Активната съставка се абсорбира добре от храносмилателния тракт, показателят за бионаличност е 60-70%. Пикът на плазмените индекси след употребата на капсулата в количество от 5 mg / kg на всеки 4 часа е 1,9 μg / l. За да се постигне пикова серумна концентрация, лекарството отнема 0.5-1.5 часа.

Субстанцията преминава през ВВВ и средните му стойности в CSF са приблизително 24% от плазмената концентрация. Той също преминава през плацентата и се наблюдава в кръвта на плода и амниотичната течност. Синтезът с протеин е 30-38%.

Вътре в черния дроб процесът на конюгиране се осъществява с участието на глюкуронова киселина. Основният продукт от дезинтегрирането е 5-глюкуронилидотимимидин, който се екскретира през бъбреците и няма антивирусни свойства. Екскрецията на зидовудин се извършва от бъбреците - 30% от веществото се отстранява непроменено и около 50-80% - под формата на глюкурониди.

Полуживотът на активната съставка от серума на здрав субект на бъбречната функция е приблизително 1 час (за възрастни) и при условие, разстройство в бъбреците (за експонента CC-малко от 30 мл / мин) - е 1,4-2,9 часа. При деца на възраст 2 седмици / 13 години този период е около 1-1.8 часа, а при юноши 13-14 години е около 3 часа. При новородени, чиито майки са приемали наркотици, тази цифра е приблизително 13 часа.

Лекарството не се кумулира вътре в тялото. При лица, страдащи от недостатъчност или цироза на черния дроб, може да се наблюдава кумулация поради намаляване на интензивността на синтезния процес с глюкуронова киселина. При пациенти с бъбречна недостатъчност могат да се натрупват продукти на гниене (конюгати заедно с глюкуронова киселина), което увеличава вероятността от развитие на токсичен ефект.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Дозиране и администриране

Лечебният курс трябва да бъде наблюдаван от лекар с опит в областта на ХИВ.

Децата с тегло над 30 кг, както и възрастните, трябва да приемат 500-600 мг на ден (на 2 напитки) на ден. Лекарството трябва да се комбинира с други антиретровирусни лекарства.

За да се гарантира използването на една доза лекарства, трябва да поглъщате капсулата цяла, да не дъвчете и да не я отваряте. Ако пациентът не може да погълне цялата капсула, може да я отвори и след това да размесете съдържанието с храна или течност (яжте / изпийте тази част веднага след отваряне на капсулата).

При деца с телесно тегло 21-30 kg дозата е 200 mg два пъти дневно (също в комбинация с други антиретровирусни лекарства).

За деца с тегло 14-21 kg дозата е 100 mg сутрин, а след това 200 mg преди лягане.

За деца с тегло 8-14 kg се предписват 100 mg лекарства два пъти дневно.

Деца с тегло под 8 кг, които не могат да преглъщат цялата капсула, получават лекарства под формата на перорален разтвор.

Чрез предотвратяване на движение на вируса от майката на плода - за бременни жени (със срок повече от 14 седмици) дневна доза е 500 мг (100 мг 5 пъти на ден) перорална терапия (лечение в този режим ще продължи до раждането). При раждането Зидовудин като инфузионен разтвор се въвежда със скорост от 2 мг / кг в продължение на 1 час и след това при скорост от 1 мг / кг / ч по всяко време преди рязане на пъпната връв.

За новородени лекарството се прилага като перорален разтвор в количество от 2 mg / kg на всеки 6 часа (започвайки 12 часа след раждането и продължава, докато детето достигне 6-седмична възраст). Ако пероралната употреба на наркотици не е възможна, бебето се инжектира с инфузионен разтвор в / на пътя за 1,5 часа / на всеки 6 часа след половин час.

Ако се планира цезарово сечение, инфузията трябва да започне 4 часа преди операцията. Ако фалшивото раждане е започнало, трябва да отмените инфузията на лекарството.

[23], [24], [25], [26]

Употреба Зидовудина по време на бременност

Установено е, че лекарството е в състояние да проникне в човешката плацента. Тъй като има ограничена информация относно употребата на зидовудин при бременни жени, възможно е да се приема до 14 седмици само в случаите, когато възможните ползи за жените надвишават вероятността от негативни признаци в плода.

Има данни за умерено преходно повишаване на нивата на лактат в серума. Причината за това може да бъде митохондриална дисфункция, която възниква при кърмачета и новородени, изложени на нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза по време на вътрематочно развитие или по време на раждане. Няма данни за клиничното значение на този факт.

Съществуват и отделни данни за забавянето на развитието и различни неврологични патологии. Но връзката между тези нарушения и ефекта на нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза по време на вътрематочното развитие или по време на раждането не е установена. Тази информация не влияе върху настоящите препоръки относно употребата на антиретровирусни лекарства при бременни жени (за предотвратяване на вертикалното предаване на HIV инфекция).

Противопоказания

Сред противопоказанията на лекарствата:

• наличието на свръхчувствителност към зидовудин или други елементи на лекарството;
• твърде ниско количество неутрофили (по-малко от 0,75 × 10 9 / L) или ненормално нисък хемоглобин в кръвта (по-малко от 7,5 g / dl или 4,65 mmol / l);
• наличието на хипербилирубинемия в новороденото, изискващо допълнителни методи на лечение, различни от метода на фототерапия или с повишаване на индекса на трансаминазите, е 5 пъти по-високо от нормалното.

[15], [16], [17], [18], [19]

Странични ефекти Зидовудина

Поради употребата на наркотици е възможно да се развият такива нежелани реакции:

• органи на сърдечно-съдовата система: болка в гръдната кост, силна сърдечна дейност и развитие на кардиомиопатия;
• органите на лимфната и хематопоетичната системи: развитие на тромбоцито-, левко-, неутропа- и панцитопения (с хипоплазия на костния мозък);
• органи на Народното събрание: замайване с главоболие, усещане за сънливост или обратно безсъние, нарушение на умствената активност, развитие на гърчове, парестезия или тремор. В допълнение, появата на халюцинации, объркване, психомоторно възбуждане и проблеми с дикцията, развитието на енцефалопатия или атаксия, както и кома;
• умствени разстройства: развитие на депресия или тревожност;
• органи на гръдната кост с медиастинума и дихателната система: появата на кашлица или диспнея;
• Стомашно-чревни органи: коремна болка, гадене, диария, повръщане и подуване на корема. Освен това, диспепсия, пигментация на устната лигавица, проблеми с преглъщането, нарушение на вкусовите пъпки и развитие на гастрит или панкреатит;
• органи на храносмилателната система: преходно повишаване на чернодробните ензими, развитие жълтеница, хипербилирубинемия, хепатит, и в допълнение чернодробно нарушение (например, тежка форма на хепатомегалия със стеатоза);
• органите на системата за уриниране: повишаване на концентрацията на креатинин в кръвта, както и урея, както и често уриниране;
• органи на ОПР и съединителната тъкан: развитие на миопатия или миалгия;
• метаболитни процеси: развитие на анорексия, лактатна ацидоза или хиперлактатемия и освен натрупване / преразпределение в тялото на мастните запаси;
• млечни жлези и органи на репродуктивната система: развитие на гинекомастия;
• органи на имунната система, подкожната тъкан и кожата: прояви на непоносимост - сърбеж, обрив, ангиоедем, алопеция, фоточувствителност и зачервяване, копривна треска и в допълнение, тежки изпотяване и пигментацията на ноктите и кожата;
• Други: повишена умора, чувство на неразположение, развитие на треска, студени тръпки, астения и в допълнение грипоподобен синдром и появата на обща болка.

[20], [21], [22]

Свръх доза

Няма специфични прояви на предозиране с лекарства - обикновено се проявяват като симптоми на нежелана реакция (главоболие, тежка умора, повръщане и понякога хематологични промени). Има информация за употребата на лекарства в неизвестно количество, при които активното вещество в кръвта надвишава изискваните терапевтични концентрации 16 пъти, но това не причинява никакви биохимични, медицински или хематологични усложнения.

Когато предозирането на лекарството изисква задълбочено изследване на пациента, за да се идентифицират възможните симптоми на отравяне, и след това да се назначи необходимото поддържащо лечение.

Процедури за перитонеална диализа и хемодиализа слабо засягат екскрецията на зидовудин, но повишаване на екскрецията на глюкуронид неговите продукти от разпада.

[27], [28], [29],

Взаимодействия с други лекарства

Екскрецията на зидовудин протича главно чрез процеса на конюгиране вътре в черния дроб, превръщайки го в неактивен глюкурониден продукт на разграждане. Активните съставки, елиминирани с помощта на метаболитни процеси в черния дроб, могат да потиснат метаболизма на зидовудин.

Няма данни за ефекта на AZT на фармакокинетичните свойства на атовакуон, но трябва да се има предвид, че то е в състояние да намали скоростта zidovidina метаболизъм спрямо своята глюкуронид гниене продукт (на AUC компонент се увеличава с 33%, а максималните плазмени концентрации глюкуронидни намаляват с 19%). При условие атовакуон дневна доза от 500 мг или 600, получени в период от 3 седмици при лечението на остри форми на пневмония, предизвикана от пневмоцистна, еднократно повишена честота на нежелани събития. Това се дължи на повишения зидовудин в кръвната плазма. При продължителен медицински курс, използващ атовакуон, е необходимо внимателно да се наблюдава състоянието на пациента със специални грижи.

Кларитромицин може да намали абсорбцията на зидовудин, което изисква двучасов интервал между приема на тези лекарства.

Когато се комбинира с ламивудин, има умерено увеличение на пиковото ниво на зидовудин (с 28%), но не се наблюдават забележими промени в AUC. Зидовудин не повлиява фармакокинетичните свойства на ламивудин.

Има данни за понижено ниво на кръвта на отделните пациенти с фенитоин (когато се комбинират със зидовудин), въпреки че има информация, че един пациент е обратно регулиран. Следователно, в случай на едновременно приложение на тези лекарства, е необходимо да се следи отблизо индексите на фенитоин.

Когато се комбинира с метадон, валпроева киселина или флуконазол, AUC на зидовудин се увеличава със съответно намаление на скоростта на неговия клирънс. Тъй като информацията е ограничена, клиничното значение на този факт не е известно. Пациентът трябва да бъде внимателно наблюдаван, за да се открие незабавно наличието на симптоми на токсичните ефекти на зидовудин.

Когато зидовудин е бил използван като част от комбинирано лечение с ХИВ, е имало обостряне на симптомите на анемия, което е свързано с употребата на рибавирин (но точният механизъм на този факт все още е неясен). Поради това не се препоръчва да се комбинират тези лекарства. Лекарят ще трябва да предпише различен аналог за комбинирано антиретровирусно лечение вместо зидовудин (ако това вече е започнало). По-специално тази мярка е важна за хора, които имат анемия, провокирана от зидовудин.

Ограничените данни показват, че пробенецид е в състояние да удължи времето на полуживот, както и индекса на AUC на зидовудин и в допълнение към отслабването на глюкуронизацията. Екскрецията на глюкуронид през бъбреците (също вероятно и зидовудин) се намалява с пробенецид.

Според ограничената информация, комбинацията с рифампицин намалява AUC на зидовудин с около 48% ± 34%, но клиничното значение на този факт не е установено.

Когато се комбинира със ставудин, възможно е потискането на фосфорилирането на това вещество в клетките. Поради това не се препоръчва употребата на тези лекарства в комбинация.

Други взаимодействия: много активни съставки (които включват морфин, кодеин и метадон, кетопрофен, аспирин и напроксен, индометацин, и освен лоразепам, дапсон, оксазепам, клофибрат и циметидин с izoprinozin (и други лекарства)) са в състояние да повлияе на процеса зидовудин метаболизъм използване конкурентна инхибиране глюкурониране или директно инхибиране на микрозомален метаболизъм в черния дроб. Поради това, тя трябва да се вземе предвид възможното въздействие на комбинираното използване на данни лекарства, особено в непрекъснато лечение.

Комбинираната употреба (предимно при остри случаи) с миелосупресивна или нефротоксични лекарства (например, дапсон, Biseptolum и системен пентамидин, а освен флуцитозин, интерферон и амфотерицин с винкристин и ганцикловир и доксорубицин с винбластин) може да доведе до усилване на отрицателни свойства зидовудин. Ако използвате тези лекарства трябва да се наложи едновременно внимателно проследяване на бъбречната функция и хематологичните параметри. Ако има трябва да се наложи да се намали дозата на двете лекарства и да е от тях.

Тъй като пациентите, приемащи зидовудин, могат да развият опортюнистични инфекции, понякога се предписват антимикробни средства за профилактика. Този списък включва пириметамин, ко-тримоксазол и ацикловир с пентамидин (под формата на аерозол). Ограничената информация, получена в хода на клиничните изпитвания, показва, че когато тези лекарства се комбинират, няма повишаване на честотата на нежеланите реакции към зидовудин.

[30], [31], [32]

Условия за съхранение

Лекарството трябва да се съхранява в подходящи условия за лекарства, недостъпни за деца. Температурата не може да надвишава 25 ^на S.

[33], [34], [35], [36], [37]

Срок на годност

Зидовудин може да се използва в рамките на 2 години от датата на освобождаване на лекарството.

[38]