Възпалителни миопатии: лечение

Лечение на възпалителни миопатии

Използването на лекарства при възпалителни миопатии има емпиричен характер. Тяхната ефикасност не е потвърдена при широкомащабни, двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания. Освен това, в много клинични проучвания не са изолирани подгрупи от пациенти с дерматомиозит и полимиозит. В тази връзка, курсът и истинската ефективност на различните лечения за всяко от тези различни заболявания остават неясни. По този начин, модерните режими на лечение често се основават само на индивидуални казуистични наблюдения. Въпреки липсата на изчерпателна информация повечето специалисти са съгласни, че имуносупресивната терапия е ефективна при много пациенти с възпалителни миопатии. Това ще създаде етични трудности при провеждането на мащабни контролирани проучвания на тези фондове в бъдеще. Въпреки това, тези изследвания са от съществено значение за оценка на ефективността на нови и по-специфични подходи за лечение на възпалителна миопатия, срещу "цели" имунологични, които не са засегнати в момента (например, комплемент-медиирана хуморален "атака" на perimysium съдове Дерматомиозит или атака на олигоклонални цитотоксични Т-лимфоцити върху мускулните влакна в полимиозит).

Лечението, дерматомиозит и полимиозит обикновено започват с кортикостероиди. Първоначална доза преднизолон назначен навътре варира от 30 до 100 мг / ден, но предпочитаният подход се счита за по-агресивни, тъй като по-висока от общата доза по-значително е клиничен ефект по време на първите няколко месеца от лечението. Освен това, по-ранното лечение започва, толкова по-добре може да бъде. При късното лечение ефективността му се намалява. Дневната доза на преднизолон (80-100 мг, или 1 мг / кг) обикновено се приема веднъж дневно сутрин в продължение на 4-6 седмици, докато стане за увеличаване на мускулната сила и / или започва да намалява нивата на СРК. Въпреки че бе съобщено, че спадът в СК нива обикновено предшества увеличаването на мускулната сила, видяхме няколко пациенти с намалена активност на СРК настъпило известно време след намаляване на мускулна слабост. По този начин при определяне на дозата на кортикостероид можете да се съсредоточите върху двата показателя, но клиничният отговор е по-надежден от промяната в лабораторния показател.

В благоприятна реакция, и отсъствието на нежелани странични ефекти преднизолон доза може да се намалява постепенно до 20 мг на всеки 3-4 седмици, докато се достигне (обикновено след 4-6 месеца) поддържаща доза от 15-20 мг дневно или 30 мг всеки друг ден. Последващата редукция на дозата произвежда много бавно - 2.5 мг (с дневна доза) или 5 мг (при получаване на ден) на всеки 4-6 седмици, докато поддържане или подобряване на терапевтичния ефект. За да запазите ефекта често изисква получаване на поддържаща доза от преднизолон <10-20 мг през ден) в продължение на много месеци, дори и при пациенти, които са се повлияли добре на стероиди. Ретроспективен анализ на ефективността на кортикостероиди и други погълнат имуносупресивна терапия при 113 пациенти с възпалителни миопатии показа, че дерматомиозит реагира добре на лечение с преднизолон: 30% от пациентите симптомите регресират напълно в 60% от пациентите имат частичен отговор, и само 10% от пациентите са били резистентни на лечение , Сред пациентите с полимиозит пълна регресия на симптомите се наблюдава при 10% от пациентите, частично подобрение - 73%, няма ефект - 17%. При миозит с включване тези индекси са съответно 0, 58 и 42%.

В тежки случаи, често използвани при / във въвеждането на висока доза метилпреднизолон (1 g / ден). Въпреки контролирани проучвания, които са сравнени ефикасността на перорални и венозни пътища на приложение, не се извършва, висока ефективност на / по високите стероидни дози в възпалителни заболявания вероятно свързани с имунологични механизми (например, заболявания на съединителната тъкан васкулит и), оправдава използването на метод за лечение на дерматомиозит и полимиозит. Опитът показва, че дневно приложение на метилпреднизолон (1 г / сутрин в продължение на 2 часа) за 3-5 дни позволява да се реши проблема на ранно облекчение активен възпалителен процес. Този метод на лечение може да се извърши в "дневен стационар", при внимателно проследяване на нивото на електролити, глюкоза, жизнените показатели, неблагоприятни емоционални реакции. В някои случаи приложението на високи дози кортикостероиди трябва да бъде отменено поради появата на тежка хиперактивност или, обратно, тежка депресия. След завършване на IV приложение пациентите се прехвърлят на приема на преднизолон. Първоначално се предписва сравнително висока доза - 80 mg / ден, която пациентите приемат 2 седмици. След това дозата се намалява постепенно, първо до около 60 мг / ден (на 3-4 седмици), последвано от 50 мг / ден (седмица 3-4) и 40 мг / ден (седмица 3-4). Алтернатива на тази схема може да се повтаря веднъж ( "бустер") в / с въвеждането на метилпреднизолон на всеки 3-4 седмици, обаче, този подход е по-скъпо и по-малко удобни на практика.

При липса на обективни доказателства за подобрение (увеличаване на мускулната сила) на 3 месеца след началото на орални или интравенозни кортикостероиди могат да посочват устойчивост на кортикостероиди - в този случай, отстраняване на лекарството трябва да се ускори.

Присвояване на кортикостероиди, трябва да бъдат внимателно разгледа на пациента да се изключи условия съпътстващи, които повишават риска от нежелани реакции. В присъствието на диабет, гастрит, стомашни язви, хипертония, остеопороза или инфекции, поради риска от усложнения са противопоказани кортикостероиди. Но дори и при липсата на тези условия по време на лечение с кортикостероиди може да се развие странични ефекти като увеличаване на теглото, нарушен глюкозен толеранс, Кушингоидни функции, повишено кръвно налягане, гастрит и язва на стомаха, остеопороза, аваскуларна некроза на тазобедрената става, катаракт, глаукома, раздразнителност, при деца, забавяне на растежа. Въвеждането на лекарството всеки ден намалява вероятността от тези странични ефекти. Въпреки, че не са налице изследвания, които доказват ефективността на лечението при вземането на ден по-ниска от дневния прием на лекарството, повечето лекари предпочитат в продължение на няколко месеца, за да определят кортикостероид ежедневно до терапевтичния ефект се проявява, а след това се прехвърлят на пациента до получаване на веригата през целия ден. За предотвратяване на нежелани реакции на предписани антиациди и Н2-рецепторни антагонисти, препоръчва диета с ниско съдържание на калории и ограничена консумация на сол. Често има зачервяване на лицето, както и общи раздразнителност, но много пациенти са склонни да се примири с тези нежелани реакции, веднага щом научат, че тези ефекти ще намалее, веднага след като дозата на кортикостероидите да бъде намалена. Безсънието може да се отслаби, като се предписва преднизон рано сутринта. Ако възникнат непоносими нежелани реакции, трябва да намалите дозата на преднизолон или да отмените лекарството.

Стероидната миопатия е един от най-сериозните странични ефекти, трудно да се коригира. При продължителна употреба на високи дози преднизолон може да се развие селективна атрофия на мускулни влакна тип 2, което води до увеличаване на мускулната слабост. Слабостта особено често се усилва в проксималните мускули на долните крайници, например в бедрените флексори. Същите мускули често са засегнати и с обостряне на дерматомиозит или полимиозит. По този начин, стероидната миопатия може да бъде трудно различима от прогресията на най-възпалителната миопатия. Съхраняването на фибрилацията и положителните остри вълни (според EMG данни) свидетелства в полза на възпалителната миопатия. От практическа гледна точка, увеличаването на мускулната слабост е по-често причинено от прогресията на заболяването и следователно изисква увеличаване на дозата на преднизолон. Въпреки това, във всеки такъв случай, състоянието на пациента трябва внимателно да се прецени - дали има някакви признаци на системно заболяване или инфекция, която може да предизвика влошаване, не се предхожда от влошаване от това дали се повишава дозата на преднизолон, в който мускулни групи narosla слабостта. Например, ако нарастващата слабост на проксималните мускули на долните крайници придружени от повишена слабост на флексорите на врата и дисфагия увеличил, стероид миопатия е по-малко вероятно. От друга страна е възможно комбинация от стероидна миопатия и обостряне на възпалителна миопатия. В този случай е необходимо да се намали дозата на кортикостероиди за да се компенсира тази цел друг ( "стероид замяна"), имуносупресант.

Азатиопринът често се използва в комбинация с кортикостероиди. Пациентите с дерматомиозит и полимиозит са назначени да намалят дозата на преднизолон с развитието на странични ефекти или като първичен агент в резистентността към кортикостероиди. Назначаването на азатиоприн преди употреба на кортикостероиди не е оправдано. Дозата на азатиоприн е 2 mg / kg / ден, но някои клиницисти използват по-високи дози - до 3 mg / kg / ден. Основните странични ефекти на азатиоприн обикновено са зависими от дозата и следователно могат да бъдат елиминирани чрез понижаване на дозата на лекарството. При приемане на азатиоприн може да се появи депресия на костния мозък при развитието на левкопения, тромбоцитопения и анемия, както и токсично увреждане на черния дроб. Значителен недостатък на азатиоприн е, че неговият ефект се проявява в рамките на 3-6 месеца, което прави неговото назначаване непрактично в случаите, когато е необходим бърз ефект. Следователно, азатиопринът трябва да се добави към режима на лечение само при недостатъчна ефективност на кортикостероидите.

Според някои съобщения, метотрексатът може да бъде ефективен при пациенти с възпалителни миопатии, резистентни на кортикостероиди. Меттрексат действа по-бързо от азатиоприн, въпреки че неговата абсорбция при перорално приложение е променлива. Метотрексат може да има хепатотоксичен ефект, да причини стоматит, депресия на костния мозък, пневмонит. Когато се прилага през първите 3 седмици на метотрексат се прилага в доза от 5.10 мг на седмица (2.5 мг, взети с интервал от 12 часа), след това постепенно увеличаване на дозата от 2,5 мг на седмица - до 20-25 мг на седмица. Лекарството може да се предписва и интравенозно - в доза от 0,4-0,8 mg / kg на седмица. По принцип невролозите често лекуват възпалителни миопатии с други имуносупресори и рядко прибягват до метотрексат.

IVIG при възпалителни миопатии най-често се използва след неуспех на кортикостероидна терапия. При деца и възрастни хора, както и в други категории на пациенти с висок риск от развитие на усложнения с кортикостероидна терапия / IVIG често се разглежда като лекарството на първи избор. В комбинираните изследвания, интравенозен имуноглобулин предизвика клинично значимо подобрение в 20 от 23 пациенти с дерматомиозит, и 11 от 14 пациенти с полимиозит. При пациенти с дерматомиозит интравенозен имуноглобулин намалява тежестта на мускулна слабост, кожни промени, имунологични отклонения показатели и повишена плътност капилярна понижено откриване на мембрана атака комплекс в кръвоносните съдове и степента на експресия на МНС-1 на мускулните влакна. От резултатите от контролирани проучвания, сравняващи различни схеми на лечение не са били докладвани, но най-често емпирично имуноглобулин се прилага в обща доза от 2 г / кг, която се прилага в продължение на 2-5 дни. Ефектът на IV имуноглобулин обикновено трае не повече от 4-8 седмици. Ето защо, за да се поддържа ефекта за няколко месеца лекарството продължава да се прилага един път на месец ( "бустери"). Ако няма ефект в продължение на 3-4 месеца, тогава не е целесъобразно по-нататъшно месечно приложение на лекарството. Получаване на малки дози кортикостероиди и въвеждане в I / имуноглобулин може да заработят в синхрон, но за да се потвърди тази цел са необходими контролирани проучвания.

Основните недостатъци на IV имуноглобулин са високата цена и кратката продължителност на ефекта, което го прави необходимо за въвеждането му на месечна база. Страничните ефекти на IV имуноглобулин обикновено са минимални, ако скоростта на инжектиране не надвишава 200 ml / h, а дозата е 0,08 ml / kg. Нежеланите реакции включват главоболие, студени тръпки, неразположение, миалгия, дискомфорт в гръдния кош и повишаване на кръвното налягане, което често се коригира чрез намаляване на скоростта на инфузия. Анафилактичните реакции са редки, но са възможни, когато пациентът има нисък IgA (вероятно поради наличието на антитела към него), а имуноглобулиновият препарат съдържа най-малко малко количество IgA. Възможно е също така да има токсичен ефект върху бъбреците, особено при лица с бъбречна дисфункция. Описани са случаи на асептичен менингит, по-често при пациенти с мигрена. Съществува и повишен риск от тромбоемболични усложнения, тъй като IV имуноглобулинът повишава вискозитета на серума.

Механизмът на действие на интравенозния имуноглобулин остава неясен. Експериментални данни показват, че високи дози на имуноглобулин може да намаляват комплемент-зависим имунен повреди, които могат да представляват неговия терапевтичен ефект. Освен това, на / в имуноглобулин може да инхибира отлагането на комплемента, цитокини неутрализират, да се предотврати Fc-рецептор - медиирана фагоцитоза, намаляване на производството на автоантитела (дължи на отрицателната обратна връзка), или изпълнява друга модулаторна действия, свързани с присъствието на анти-идиотипни антитела. Механизъм на действие / в имуноглобулина при възпалителни миопатии при хора остава да се види.

Циклофосфамид и циклоспорин се използват също в дерматомиозит и полимиозит, но техните странични ефекти, възможността от усложнения по време на умерено персистираща ефективност ограничава използването им само някои случаи с над агресивни, устойчиви на кортикостероиди и увеличаване системни прояви. Липсата на контролирани проучвания на тези съединения (самостоятелно или в комбинация с други лекарства) също ограничава тяхното използване. Циклофосфамид прилага орално при доза от 1-2.5 мг / кг / ден, брой на левкоцити по време на лечението не трябва да пада под 2500 / mm. Поради сериозните нежелани реакции - хеморагичен цистит, алопеция, безплодие, потискане на костния мозък, и повишен риск от злокачествени тумори - лекарството се използва само като последен ресурс. В тази ситуация, може да се прилага съгласно схемата се използва при лечението на некротизиращ васкулит - 3 грама / в продължение на 5-6 дни под контрола на броя на левкоцити и гранулоцити, е необходимо в следващия поддържаща терапия като месечни инжекции в доза от 750-1000 мг / м ².

Циклоспорин, инхибиране на активиране на Т клетки с интерлевкин-2 или други реакции, които активират Т клетки, действа чрез свързване към специфичен имунофилин и може да предизвика нефротоксичност и хепатотоксичност и хипертония. В няколко проучвания, проведени на малки групи от пациенти с дерматомиозит и полимиозит, маркирани положителен ефект на циклоспорин, но високата цена на лекарството и неговите потенциални странични ефекти ограничават използването му. Лечението започва с доза от 6 mg / kg / ден, след което се намалява до 4 mg / kg / ден, за да се намали рискът от нефротоксично действие. Контролирането на концентрацията на лекарството в серума може да направи употребата му по-безопасна. Препоръчителното ниво на лекарството в серума е от 100 до 150 μg / ml.

Теоретично, плазмаферезата може да има положителен ефект върху възпалителните миопатии, особено при дерматомиозит, тъй като може да намали нивото на циркулиращите имунни комплекси и имуноглобулините. В двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване обаче, 39 пациенти с полимиозит и дерматомиозит, резистентни на кортикостероиди, не са успели да докажат ефикасността на плазмаферезата.

Най-важната особеност, която отличава миозита от включване от дерматомиозит и полимиозит, е ниската ефективност на имуносупресивната терапия. В случаите на полимиозит, резистентни на кортикостероиди, повторната биопсия често разкрива морфологични признаци на миозит с включване. Независимо от това, малък процент от пациентите с миозит с включване реагират положително на кортикостероиди. Ето защо, във всички случаи се препоръчва тримесечно клинично изпитване с преднизолон. При отсъствие на ефект е посочено назначаването на IV имуноглобулин. В двойно сляпо проучване плацебо-контролирано в 19 пациенти с миозит включвания "функционално значимо подобрение е отбелязано в 6 (28%) случаи. Въпреки това, в най-добрия случай, ефектът е повече от скромен, но изследвания върху малък брой пациенти, които не биха могли да се определят достатъчно положителен ефект в / имуноглобулин в миозит с включвания. Необходими са допълнителни проучвания за патогенезата на това заболяване и търсенето на ефективно лечение.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],