Възпалителни миопатии - лечение

Лечение на възпалителни миопатии

Употребата на лекарства при възпалителни миопатии е емпирична. Тяхната ефективност не е потвърдена в мащабни двойно-слепи плацебо-контролирани проучвания. Освен това, много клинични проучвания не са идентифицирали подгрупи пациенти с дерматомиозит и полимиозит. Следователно, ходът и истинската ефективност на определени лечения за всяко от тези различни заболявания остават неясни. По този начин, настоящите схеми на лечение често се основават на изолирани доклади за случаи. Въпреки липсата на изчерпателна информация, повечето експерти са съгласни, че имуносупресивната терапия е ефективна при много пациенти с възпалителни миопатии. Това ще създаде етични трудности при провеждането на мащабни контролирани проучвания на тези лекарства в бъдеще. Въпреки това, такива проучвания са от голямо значение за оценка на ефикасността на нови, по-специфични подходи за лечение на възпалителни миопатии, насочени срещу имунологични „мишени“, които понастоящем не са обект на внимание (напр. комплемент-медиираната хуморална „атака“ върху перимизиалните съдове при дерматомиозит или олигоклоналната цитотоксична Т-лимфоцитна атака върху мускулните влакна при полимиозит).

Лечението както на дерматомиозит, така и на полимиозит обикновено започва с кортикостероиди. Началните дози перорален преднизолон варират от 30 до 100 mg/ден, но се предпочита по-агресивен подход, тъй като колкото по-висока е общата доза, толкова по-голяма е клиничната полза през първите няколко месеца от лечението. Освен това, колкото по-рано започне лечението, толкова по-добър е вероятно да бъде резултатът. Късното започване на лечението намалява неговата ефективност. Преднизолон обикновено се прилага веднъж дневно сутрин (80 до 100 mg или 1 mg/kg) в продължение на 4 до 6 седмици, докато мускулната сила се подобри и/или нивата на креатин фосфатаза (CPK) започнат да намаляват. Въпреки че е съобщено, че спадът в нивата на CPK обикновено предхожда повишаване на мускулната сила, ние сме наблюдавали редица пациенти, при които спад в активността на CPK е настъпил известно време след подобряване на мускулната слабост. По този начин, при определяне на дозата на кортикостероида, може да се разчита и на двата показателя, но клиничният отговор се счита за по-надежден, отколкото промяна в един или друг лабораторен показател.

Ако отговорът е благоприятен и няма нежелани странични ефекти, дозата преднизолон може постепенно да се намалява с 20 mg на всеки 3-4 седмици, докато се достигне поддържаща доза от 15-20 mg дневно или 30 mg през ден (обикновено след 4-6 месеца). Последващите намаления на дозата се правят много бавно - с 2,5 mg (за ежедневно приложение) или 5 mg (през ден) на всеки 4-6 седмици, при условие че терапевтичният ефект се поддържа или увеличава. Поддържането на ефекта често изисква прием на поддържаща доза преднизолон (< 10-20 mg през ден) в продължение на много месеци, дори при пациенти, които са се повлияли добре от стероиди. Ретроспективен анализ на ефикасността на кортикостероидите и други перорални имуносупресори при 113 пациенти с възпалителни миопатии показва, че дерматомиозитът се повлиява по-добре от лечение с преднизолон: 30% от пациентите са имали пълна регресия на симптомите, 60% са имали частичен ефект и само 10% от пациентите са били резистентни на лечение. Сред пациентите с полимиозит, пълна регресия на симптомите е наблюдавана при 10% от пациентите, частично подобрение при 73% и липса на ефект при 17%. При миозит с включвания тези цифри са съответно 0, 58 и 42%.

В тежки случаи често се използва интравенозен метилпреднизолон във висока доза (1 g/ден). Въпреки че не са провеждани контролирани проучвания, сравняващи ефикасността на пероралния и интравенозния начин на приложение, високата ефикасност на интравенозните стероиди във високи дози при възпалителни заболявания, вероятно свързани с имунологични механизми (напр. васкулит и заболявания на съединителната тъкан), оправдава използването на този метод при лечение на дерматомиозит и полимиозит. Опитът показва, че ежедневното приложение на метилпреднизолон (1 g интравенозно сутрин в продължение на 2 часа) в продължение на 3-5 дни позволява ранно активно облекчаване на възпалителния процес. Този метод на лечение може да се проведе в условията на дневна болница, при условие че нивата на електролитите, глюкозата, жизнените функции и нежеланите емоционални реакции се наблюдават внимателно. В някои случаи, високите дози кортикостероиди трябва да бъдат прекратени поради развитие на тежка хиперактивност или, обратно, тежка депресия. След завършване на интравенозното приложение пациентите се прехвърлят на перорален преднизолон. В началото се предписва относително висока доза - 80 mg/ден, която пациентите приемат в продължение на 2 седмици. След това дозата се намалява постепенно, първо до 60 mg/ден (за 3-4 седмици), след това до 50 mg/ден (3-4 седмици) и 40 mg/ден (3-4 седмици). Алтернатива на тази схема е многократно еднократно („бустерно“) интравенозно приложение на метилпреднизолон на всеки 3-4 седмици, но този подход е по-скъп и по-малко удобен на практика.

При липса на обективни признаци на подобрение (повишаване на мускулната сила) 3 месеца след началото на перорална или интравенозна кортикостероидна терапия, може да се диагностицира резистентност към кортикостероиди - в този случай спирането на лекарството трябва да се ускори.

При предписване на кортикостероиди, пациентът трябва да бъде внимателно изследван, за да се изключат съпътстващи заболявания, които увеличават риска от странични ефекти. Кортикостероидите са противопоказани при наличие на захарен диабет, гастрит, стомашна язва, артериална хипертония, остеопороза или инфекция поради риска от усложнения. Но дори и при липса на тези състояния, по време на лечение с кортикостероиди могат да се развият странични ефекти като наддаване на тегло, нарушен глюкозен толеранс, кушингоидни черти, високо кръвно налягане, гастрит и стомашна язва, остеопороза, аваскуларна некроза на тазобедрената става, катаракта, глаукома, раздразнителност и забавяне на растежа при деца. Приемът на лекарството през ден намалява вероятността от тези странични ефекти. Въпреки че няма проучвания, доказващи, че ефективността на лечението при прием през ден е по-ниска, отколкото при ежедневно приложение на лекарството, повечето клиницисти предпочитат да предписват кортикостероид ежедневно в продължение на няколко месеца, докато се прояви терапевтичен ефект, а след това пациентът да се прехвърли на режим през ден. За предотвратяване на странични ефекти се предписват антиациди и H2 рецепторни антагонисти, препоръчва се нискокалорична диета и ограничен прием на сол. Зачервяването на лицето и общата раздразнителност са често срещани, но много пациенти са готови да търпят тези странични ефекти, след като научат, че те ще отшумят след намаляване на дозата на кортикостероидите. Безсънието може да се намали чрез предписване на преднизолон рано сутрин. Ако се появят непоносими странични ефекти, дозата на преднизолон трябва да се намали или лекарството да се спре.

Стероидната миопатия е един от най-сериозните странични ефекти и е трудна за коригиране. При продължителна употреба на високи дози преднизолон може да се развие селективна атрофия на мускулни влакна тип 2, което води до нарастваща мускулна слабост. Слабостта особено често се увеличава в проксималните мускули на долните крайници, като например флексорите на тазобедрената става. Същите мускули често се засягат по време на обостряния на дерматомиозит или полимиозит. По този начин, стероидната миопатия може да бъде трудно разграничима от прогресията на самата възпалителна миопатия. Персистирането на фибрилации и положителни остри вълни (определени чрез ЕМГ) показва възпалителна миопатия. От практическа гледна точка, нарастващата мускулна слабост по-често се причинява от прогресия на заболяването и следователно изисква увеличаване на дозата на преднизолон. Във всеки такъв случай обаче състоянието на пациента трябва да се оцени внимателно - дали има признаци на системно заболяване или инфекция, които биха могли да провокират обостряне, дали влошаването е предшествано от увеличаване на дозата на преднизолон, в кои мускулни групи се е увеличила слабостта. Например, ако увеличаването на слабостта на проксималните мускули на долните крайници е съпроводено с увеличаване на слабостта на флексорите на врата и увеличаване на дисфагията, тогава стероидната миопатия е по-малко вероятна. От друга страна, възможна е комбинация от стероидна миопатия и обостряне на възпалителна миопатия. В този случай е необходимо да се намали дозата на кортикостероидите, като се компенсира това чрез предписване на друг („стероид-заместващ“) имуносупресор.

Азатиоприн често се използва в комбинация с кортикостероиди. При пациенти с дерматомиозит и полимиозит се предписва за намаляване на дозата на преднизолон в случай на странични ефекти или като основно средство в случай на резистентност към кортикостероиди. Предписването на азатиоприн преди употреба на кортикостероиди не е оправдано. Дозата азатиоприн е 2 mg/kg/ден, но някои клиницисти използват по-високи дози - до 3 mg/kg/ден. Основните странични ефекти на азатиоприн обикновено са дозозависими и следователно могат да бъдат елиминирани чрез намаляване на дозата на лекарството. При прием на азатиоприн е възможно потискане на костния мозък с развитие на левкопения, тромбоцитопения и анемия, както и токсично увреждане на черния дроб. Съществен недостатък на азатиоприн е, че ефектът му се проявява в рамките на 3-6 месеца, което прави употребата му неподходяща в случаите, когато е необходим бърз ефект. Следователно, има смисъл азатиоприн да се добавя към режима на лечение само ако кортикостероидите са недостатъчно ефективни.

Съобщава се, че метотрексатът е ефективен при пациенти с възпалителни миопатии, резистентни на кортикостероиди. Метотрексатът действа по-бързо от азатиоприна, въпреки че абсорбцията му при перорален прием е променлива. Метотрексатът може да има хепатотоксичен ефект, да причини стоматит, потискане на костния мозък и пневмонит. При перорален прием метотрексатът се предписва в доза от 5-10 mg седмично през първите 3 седмици (2,5 mg, приемани на 12-часови интервали), след което дозата постепенно се увеличава с 2,5 mg седмично до 20-25 mg седмично. Лекарството може да се предписва и интравенозно в доза от 0,4-0,8 mg/kg седмично. Като цяло, невролозите по-често лекуват възпалителни миопатии с други имуносупресори и рядко прибягват до метотрексат.

Интравенозният имуноглобулин се използва най-често при възпалителни миопатии, когато кортикостероидната терапия е неефективна. При деца и възрастни хора, както и при други категории пациенти с висок риск от усложнения по време на кортикостероидна терапия, интравенозният имуноглобулин често се счита за лекарство на първи избор. В комбинирани проучвания, интравенозният имуноглобулин е довел до клинично значимо подобрение при 20 от 23 пациенти с дерматомиозит и 11 от 14 пациенти с полимиозит. При пациенти с дерматомиозит, интравенозният имуноглобулин е намалил тежестта на мускулната слабост, кожните промени и имунологичните аномалии, а също така е увеличил капилярната плътност, е намалил откриването на мембранно-атакуващия комплекс в съдовете и степента на експресия на MHC-1 върху мускулните влакна. Не са докладвани контролирани проучвания, сравняващи различни схеми на лечение, но имуноглобулинът най-често се прилага емпирично в обща доза от 2 g/kg, прилагана в продължение на 2-5 дни. Ефектът на интравенозния имуноглобулин обикновено трае не повече от 4-8 седмици. Следователно, за да се поддържа ефектът в продължение на няколко месеца, лекарството продължава да се прилага веднъж месечно („бустери“). Ако няма ефект в рамките на 3-4 месеца, не се препоръчва по-нататъшно месечно приложение на лекарството. Ниските дози перорални кортикостероиди и интравенозният имуноглобулин могат да действат синергично, но са необходими контролирани проучвания, за да се потвърди този ефект.

Основните недостатъци на интравенозния имуноглобулин са високата му цена и кратката продължителност на действие, което налага месечно поддържащо приложение. Страничните ефекти на интравенозния имуноглобулин обикновено са минимални, ако скоростта на инфузия не надвишава 200 ml/h, а дозата е 0,08 ml/kg. Нежеланите реакции включват главоболие, втрисане, неразположение, миалгия, дискомфорт в гърдите и повишено кръвно налягане, което често се коригира чрез намаляване на скоростта на инфузия. Анафилактичните реакции са редки, но могат да възникнат, ако пациентът има ниски нива на IgA (вероятно поради наличието на антитела към него) и имуноглобулиновият препарат съдържа поне малко количество IgA. Възможна е и бъбречна токсичност, особено при лица с бъбречна дисфункция. Описани са случаи на асептичен менингит, по-често при пациенти с мигрена. Съществува и повишен риск от тромбоемболични усложнения, тъй като интравенозният имуноглобулин повишава вискозитета на серума.

Механизмът на действие на интравенозния имуноглобулин остава неясен. Експерименталните данни показват, че високите дози интравенозно приложен имуноглобулин могат да намалят комплемент-зависимото имунно увреждане, което може да обясни терапевтичния му ефект. Освен това, интравенозният имуноглобулин може да инхибира отлагането на комплемента, да неутрализира цитокините, да повлияе на фагоцитозата, медиирана от Fc рецептора, да намали производството на автоантитела (чрез отрицателна обратна връзка) или да упражнява други модулиращи ефекти, свързани с наличието на антиидиотипни антитела. Механизмът на действие на интравенозния имуноглобулин при възпалителни миопатии при хора остава неизяснен.

Циклофосфамид и циклоспорин също са използвани при дерматомиозит и полимиозит, но страничните им ефекти, възможността за персистиращи усложнения с умерена ефективност ограничават употребата им до определени случаи с агресивен ход, резистентност към кортикостероиди и нарастващи системни прояви. Липсата на контролирани проучвания на тези съединения (самостоятелно или в комбинация с други лекарства) също ограничава употребата им. Циклофосфамид се предписва перорално в доза от 1-2,5 mg/kg/ден, като броят на левкоцитите по време на лечението не трябва да пада под 2500/μl. Поради сериозни странични ефекти - хеморагичен цистит, алопеция, безплодие, потискане на костния мозък, както и повишен риск от развитие на злокачествени тумори - лекарството се използва само като последна мярка. В тази ситуация може да се използва по схемата, използвана при лечение на некротичен васкулит - 3 g интравенозно в продължение на 5-6 дни под контрол на броя на левкоцитите и гранулоцитите, впоследствие е необходима поддържаща терапия под формата на месечни приложения в доза от 750-1000 mg/ ^m2.

Циклоспоринът, който инхибира активирането на Т-клетките чрез интерлевкин-2 или други реакции, активиращи Т-клетките, действа чрез свързване със специфичен имунофилин и може да причини нефротоксичност, хепатотоксичност и хипертония. Няколко проучвания при малки групи пациенти с дерматомиозит и полимиозит показват благоприятен ефект на циклоспорина, но високата му цена и потенциалните странични ефекти ограничават употребата му. Лечението се започва с доза от 6 mg/kg/ден, впоследствие намалява до 4 mg/kg/ден, за да се намали рискът от нефротоксичност. Мониторингът на серумните концентрации на лекарството може да направи употребата му по-безопасна. Препоръчителното серумно ниво е от 100 до 150 μg/mL.

Теоретично, плазмаферезата може да има благоприятен ефект при възпалителни миопатии, особено дерматомиозит, тъй като може да намали нивото на циркулиращите имунни комплекси и имуноглобулини. Въпреки това, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при 39 пациенти с полимиозит и дерматомиозит, резистентни на кортикостероиди, не успя да демонстрира ефективността на плазмаферезата.

Най-важната характеристика, която разграничава миозита с включени телца от дерматомиозита и полимиозита, е ниският отговор на имуносупресивна терапия. В случаи на полимиозит, резистентен на кортикостероиди, повторната биопсия често разкрива морфологични характеристики на миозита с включени телца. Въпреки това, малък процент от пациентите с миозит с включени телца обаче реагират положително на кортикостероиди. Поради това във всички случаи се препоръчва 3-месечно проучване с перорален преднизолон. Ако няма ефект, е показан интравенозен имуноглобулин. В двойносляпо, плацебо-контролирано проучване на 19 пациенти с миозит с включени телца е отбелязано „функционално значимо подобрение в 6 (28%) случая“. Ефектът обаче е бил в най-добрия случай умерен; въпреки това, проучване върху малък брой пациенти може да не е разкрило достатъчно положителен ефект на интравенозния имуноглобулин при миозит с включени телца. Необходими са допълнителни проучвания на патогенезата на това заболяване и търсенето на ефективното му лечение.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]