Вазодилататори: нитроглицерин и натриев нитропрусид

Нитровазодилататорите са група лекарства, които имат вазодилататорен ефект и се различават помежду си по химична структура и основно място на действие. Обединени са от механизма на действие: при употреба на всички нитровазодилататори в организма се образува азотен оксид, който определя фармакологичната активност на тези лекарства. В анестезиологията традиционно се използват две лекарства от тази група: нитроглицерин и натриев нитропрусид. В терапевтичната практика се използват и други нитровазодилататори (изосорбид динитрат, изосорбид мононитрат, молсидомин).

Нитроглицеринът е фалшив естер на глицерол и азотна киселина. Строго погледнато, терминът „нитроглицерин“ не е съвсем правилен, тъй като веществото не е истинско нитросъединение (с основна структура C-N02), а нитрат, т.е. глицерил тринитрат. Това лекарство, синтезирано през 1846 г. от Собреро, е получило широко разпространение в клиничната практика за облекчаване на пристъпи на ангинозна стенокардия и едва сравнително наскоро се използва за коригиране на хипертонията.

Натриевият нитропрусид се използва като средство за краткосрочен контрол на тежки хипертонични реакции от средата на 50-те години на миналия век, въпреки че натриевият нитропрусид е синтезиран още през 1850 г.

Нитроглицерин и натриев нитропрусид: място в терапията

Нитроглицеринът се използва широко в анестезиологичната практика по време на CABG операции и в следоперативния период за коригиране на хипертония, контролирана хипотония, при лечение на синдром на нисък сърдечен дебит при пациенти с коронарна болест на сърцето и за коригиране на миокардна исхемия по време на CABG.

За коригиране на повишено кръвно налягане по време на анестезия, нитроглицерин се използва като 1% разтвор под езика (1-4 капки, 0,15-0,6 mg) или интравенозна инфузия в дози от 1-2 mg/h (17-33 mcg/min) или 1-3 mcg/kg/min. Продължителността на действието при сублингвално приложение е около 9 минути, при интравенозно приложение - 11-13 минути. Употребата на нитроглицерин в доза от 1-4 капки под езика или в носа първоначално е съпроводена с краткотрайно повишаване на кръвното налягане с 17 ± 5 mm Hg. След това се наблюдава понижение на систолното кръвно налягане (СКН), което на 3-тата минута е 17%; диастолното кръвно налягане (ДКН) намалява с 8%, а средното кръвно налягане - с 16% от началната стойност. В този случай се наблюдава намаление на ударния обем (SV) и средния издух (MEF) с 29%, на работата на лявата камера (LVW) - с 36%, на централното налягане (CVP) - с 37%, и намаление на налягането в белодробната артерия (PAP). До 9-ата минута хемодинамичните параметри се възстановяват до изходните стойности. По-изразен хипотензивен ефект се осигурява от еднократно интравенозно приложение или инфузия на нитроглицерина в доза от 2 mg/h (33 mcg/min). Намаляването на систолното кръвно налягане (САН) е около 26%, средното кръвно налягане - 22% от началната стойност. Едновременно с понижаването на кръвното налягане се наблюдава значително понижение на ЦВТ (приблизително 37%), белодробното съдово съпротивление намалява с 36%, а обемът на лявата камера (ЛК) - с 44%. До 11-13-ата минута след края на инфузията хемодинамичните параметри не се различават от началните и за разлика от натриевия нитропрусид, няма тенденция за изразено повишаване на кръвното налягане. Вътрешната "флеботомия" с инфузия на нитроглицерин в доза 17 mcg/min е 437 ± 128 ml. Това може да обясни положителния ефект на нитроглицерина при някои пациенти при лечение на остра левокамерна недостатъчност с белодробен оток.

Вливането на малки дози нитроглицерин (2-5 мкг/мин) с едновременна инфузия на допамин (200 мкг/мин) и попълване на обема на циркулиращата кръв е сравнително ефективен метод за лечение на синдрома на нисък сърдечен дебит при пациенти с коронарна болест на сърцето. Динамиката на миокардната функция до голяма степен се определя от първоначалното му състояние, интензивността на дискинезията, т.е. състоянието на контрактилитета. При пациенти с непокътнат миокард или лека дискинезия, приложението на нитроглицерин не води до значителна промяна в неговата функция. В същото време, при пациенти с умерена дискинезия, както и с тежко нарушение на миокардната контрактилитет, употребата на нитроглицерин може да доведе до още по-голямо влошаване на контрактилитета и хемодинамичните параметри. Следователно, ако се подозира миокардна контрактилитет, при кардиогенен шок, дължащ се на инфаркт, нитроглицеринът трябва да се използва с повишено внимание или напълно да се изостави. Профилактичното приложение на нитроглицерин по време на операция не осигурява защитен антиисхемичен ефект.

Употребата на нитроглицерин при пациенти с хиповолемия (по време на операции на големи магистрални съдове) води до значително намаляване на SV. За поддържане на волемията е необходима инфузия на големи обеми течности, в резултат на което в следоперативния период, на фона на възстановяване на венозния тонус, е възможно развитието на тежка хиперволемия и свързаните с нея усложнения.

В редица ситуации (при затягане на гръдната аорта, по време на събуждане и екстубация), употребата на нитроглицерин за понижаване на кръвното налягане често е неефективна и анестезиологът трябва да прибегне до други антихипертензивни лекарства (натриев нитропрусид, нимодипин и др.).

Натриевият нитропрусид е мощно и ефективно хипотензивно лекарство, широко използвано за коригиране на хипертонията по време на анестезия и хирургическа интервенция, по време на събуждане и екстубация на пациенти, както и в следоперативния период. Натриевият нитропрусид може да се използва и за лечение на остра сърдечна недостатъчност, особено с признаци на започващ белодробен оток, хипертония, усложнена от остра сърдечна недостатъчност. Изключително бързото начало (в рамките на 1-1,5 мин) и кратката продължителност на действие осигуряват добра контролируемост на лекарството. Инфузията на натриев нитропрусид в доза 1-6 мкг/кг/мин причинява бързо (в рамките на 1-3 мин) понижение на кръвното налягане с 22-24%, на TPR - с 20-25% от началните стойности (в сравнение с 12-13% намаление, наблюдавано при използване на NG). Също така, PAP (с 30%), миокардната консумация на кислород (с 27%), както и MEF и SV (до началната стойност) се намаляват. Лекарството бързо нормализира кръвното налягане, ударния обем, средния изтласкващ обем (MEF) и деснокамерната камера (DV) без значителни промени в индексите на миокардна контрактилност, dp/dt (максимална скорост на повишаване на налягането в аортата) и Q (съотношение на продължителността на периодите на изтласкване (LVET) и периодите преди изтласкване - PEP). След настъпване на максимално необходимия ефект, приложението на натриев нитропрусид се спира или дозата се намалява, като се коригира скоростта на инфузия, за да се поддържа кръвното налягане на желаното ниво.

В сравнение с нитроглицерина, натриевият нитропрусид е по-ефективен и е предпочитаното лекарство за корекция на кръвното налягане по време на кръстосано затягане на гръдната аорта по време на операции на аневризма на низходящата аорта. Натриевият нитропрусид се счита за лекарство по избор за стабилизиране на кръвното налягане при пациенти с дисекционна аневризма на гръдната аорта. В тези случаи дозата на натриевия нитропрусид се коригира, за да се стабилизира систоличното кръвно налягане на 100-120 mm Hg, за да се предотврати по-нататъшна дисекация на аортата по време на подготовката на пациента за операция. Тъй като лекарството причинява повишаване на скоростта на изтласкване на лявата камера (скъсяване на LVET) и често развитие на тахикардия, то често се използва в комбинация с бета-блокери (пропранолол интравенозно, започвайки с 0,5 mg и след това 1 mg на всеки 5 минути, докато пулсовото налягане намалее до 60 mm Hg; есмолол, лабеталол), както и с калциеви антагонисти (нифедипин, нимодипин).

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

За разлика от калциевите антагонисти и бета-блокерите, чието място на приложение е повърхността на клетъчната мембрана, органичните нитрати действат вътреклетъчно. Механизмът на действие на всички нитровазодилататори е да повишат съдържанието на азотен оксид в гладкомускулните клетки на съдовете. Азотният оксид има мощен вазодилатиращ ефект (ендотелен релаксиращ фактор). Кратката продължителност на действието му (T1/2 е по-малко от 5 сек) определя краткосрочното действие на нитровазодилататорите. В клетката азотният оксид активира гуанилат циклазата, ензим, който осигурява синтеза на cGMP. Този ензим контролира фосфорилирането на редица протеини, участващи в регулирането на фракцията на свободния вътреклетъчен калций и свиването на гладката мускулатура.

Нитроглицеринът, за разлика от натриевия нитропрусид, който е смесен вазодилататор, има предимно венодилатиращ ефект. Тази разлика се дължи на факта, че нитроглицеринът се разгражда, за да образува активния компонент, азотен оксид, чрез ензимни средства. Разграждането на натриевия нитропрусид до азотен оксид протича спонтанно. В някои части на съдовото легло, особено в дисталните артерии и артериоли, има относително малко количество от ензима, необходимо за разграждане на нитроглицерина, така че ефектът на нитроглицерина върху артериоларното легло е значително по-слабо изразен от този на натриевия нитропрусид и се проявява при използване на големи дози. При плазмена концентрация на нитроглицерин от около 1-2 ng/ml, той причинява венодилатация, а при концентрация над 3 ng/ml - разширяване както на венозното, така и на артериалното легло.

Основните терапевтични ефекти на нитроглицерина се дължат на отпускането на гладката мускулатура, главно на кръвоносните съдове. Той има и релаксиращ ефект върху гладката мускулатура на бронхите, матката, пикочния мехур, червата и жлъчните пътища.

Нитроглицеринът има изразен антиангинален (антиисхемичен) ефект, а в големи дози и антихипертензивен ефект.

Известно е, че при пациенти с коронарна болест на сърцето всяко увеличение на консумацията на кислород от миокарда (физическо натоварване, емоционална реакция) неизбежно води до миокардна хипоксия и по този начин до развитие на пристъп на ангина пекторис. Нарушеното кръвоснабдяване на миокарда от своя страна води до намаляване на неговата контрактилитет. В този случай, като правило, се наблюдава повишаване на крайното диастолично налягане в лявата камера (КДНЛК) поради увеличаване на остатъчния обем кръв в кухината на лявата камера в края на систолата. Този обем се увеличава значително в края на диастолата поради притока на кръв. С повишаване на КДНЛК се увеличава и налягането върху стената на лявата камера, което допълнително нарушава храненето на сърдечния мускул поради компресия на артериолите. Освен това, съпротивлението в коронарните артерии прогресивно се увеличава от епикарда към ендокарда. Недостатъчното кръвоснабдяване на субендокардните слоеве на миокарда води до развитие на метаболитна ацидоза и намаляване на контрактилитета. Чрез барорецепторите тялото се опитва да коригира ситуацията, като повишава тонуса на симпатиковата нервна система, което води до развитие на тахикардия и повишена контрактилност, макар и само във външните слоеве на миокарда, кръвоснабдяването на които остава горе-долу адекватно. Това причинява неравномерно свиване на ендокардния и епикардния слой на миокарда, което допълнително нарушава неговата контрактилност. Така се развива един вид порочен кръг.

Нитроглицеринът причинява отлагане на кръв в големи капацитетни съдове, което намалява венозния връщане и предварителното натоварване на сърцето. В този случай се наблюдава по-изразено понижение на левокамерното налягане (ЛКДП) в сравнение с диастоличното налягане в аортата. Намаляването на ЛКДП води до намаляване на компресията на коронарните съдове на субендокардната зона на миокарда от тъканите, което е съпроводено с намаляване на консумацията на кислород от миокарда и подобряване на кръвния поток на субендокардната зона на миокарда. Този механизъм обяснява антиангинозния му ефект по време на развитието на пристъп на ангина пекторис.

Нитроглицеринът може да увеличи доставянето на кислород до зоните на миокардна исхемия чрез разширяване на коронарните артерии, колатералите и елиминиране на спазма на коронарните артерии. Проучвания върху изолирани коронарни артерии показват, че за разлика от аденозина (мощен артериален вазодилататор), нитроглицеринът във високи дози (8-32 мкг/кг) причинява релаксация на гладката мускулатура на големите коронарни артерии (но не и на коронарните артериоли), потискайки коронарната авторегулация, което се доказва от увеличаване на коронарния кръвен поток и кислородната сатурация на хемоглобина в кръвта на коронарния синус. След прекратяване на инфузията с нитроглицерин и намаляване на концентрацията на нитрати в кръвта се наблюдава намаляване на коронарния кръвен поток под първоначалното ниво и нормализиране на сатурацията на хемоглобина в кръвта на коронарния синус. Въпреки това, намаляването на вътресъдовия обем при пациенти с нормално или леко повишено LVEDP, прекомерното понижаване на кръвното налягане и CO може да доведе до намаляване на коронарното перфузионно налягане и влошаване на миокардната исхемия, тъй като миокардният кръвен поток е по-зависим от перфузионното налягане.

Нитроглицеринът разширява белодробните съдове и причинява увеличаване на шунтирането на кръвта в белите дробове с намаляване на PaO2 с 30% от началната стойност.

Нитроглицеринът разширява мозъчните съдове и нарушава авторегулацията на мозъчния кръвен поток. Повишеният вътречерепен обем може да причини повишено вътречерепно налягане.

Всички нитровазодилататори инхибират индуцираната от АДФ и адреналин тромбоцитна агрегация и намаляват нивата на тромбоцитния фактор 4.

Натриевият нитропрусид има директен ефект върху гладките мускули на кръвоносните съдове, причинявайки разширяване на артериите и вените. За разлика от нитроглицерина, натриевият нитропрусид няма антиангинален ефект. Той намалява снабдяването с кислород на миокарда, може да причини намаляване на миокардния кръвоток в области на миокардна исхемия при пациенти с коронарна болест на сърцето и увеличаване на ST сегмента при пациенти с миокарден инфаркт.

Натриевият нитропрусид причинява мозъчна вазодилатация, нарушава авторегулацията на мозъчния кръвоток и повишава вътречерепното налягане и налягането на цереброспиналната течност, като допълнително нарушава перфузията на гръбначния мозък. Подобно на нитроглицерина, той причинява белодробна вазодилатация и изразено интрапулмонално шунтиране на кръвта с намаляване на PaO2 с 30-40% от началната стойност. Следователно, при използване на натриев нитропрусид, особено при пациенти със сърдечна недостатъчност, за да се предотврати значително намаляване на PaO2, процентът на кислород във вдишваната смес трябва да се увеличи и да се приложи положително крайно експираторно налягане (PEEP) в рамките на 5-8 mm H2O.

В някои случаи приемът на нитрати може да бъде свързан с развитие на толерантност, т.е. отслабване, а понякога и изчезване на клиничния им ефект. Механизмът на развитие на толерантност остава неясен. Това явление има по-голямо клинично значение при редовна нитратна терапия. Средно, колкото по-продължителна и постоянна е лекарствената концентрация в кръвта, толкова по-изразено е пристрастяването към нитратите. При някои пациенти пристрастяването към нитратите може да се развие много бързо - в рамките на няколко дни или дори часове. Например, често при интравенозно приложение на нитрати в отделения за интензивно лечение, първите признаци на отслабване на ефекта се появяват вече 10-12 часа след началото на приложението.

Пристрастяването към нитрати е повече или по-малко обратимо явление. Ако се е развило пристрастяване към нитрат, след спиране на приема на лекарството, чувствителността към него обикновено се възстановява в рамките на няколко дни.

Доказано е, че ако периодът, свободен от действие на нитрати през деня, е 6-8 часа, тогава рискът от развитие на пристрастяване е относително малък. Принципът за предотвратяване на развитието на пристрастяване към нитрати се основава на тази закономерност - методът на тяхната интермитентна употреба.

Фармакокинетика

При перорално приложение, нитроглицеринът се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт, като по-голямата част от него се разгражда още при първото преминаване през черния дроб и само много малко количество навлиза в кръвния поток непроменено. Нитроглицеринът не се свързва с плазмените протеини. Подобно на други органични естери на азотната киселина, нитроглицеринът претърпява азотиране от глутатион нитрат редуктаза, главно в черния дроб и еритроцитите. Получените динитрити и мононитрити под формата на глюкурониди се екскретират частично от организма през бъбреците или претърпяват допълнително денитрогениране, за да образуват глицерол. Динитритите имат значително по-слаб вазодилататорен ефект от нитроглицерина. T1/2 на NG е само няколко минути (2 минути след интравенозно приложение и 4,4 минути след перорално приложение).

Натриевият нитропрусид е нестабилно съединение, което трябва да се прилага чрез непрекъсната интравенозна инфузия, за да се постигне клиничен ефект. Молекулата на натриевия нитропрусид се разлага спонтанно на 5 цианидни йона (CN-) и активна нитрозо група (N = O). Цианидните йони претърпяват три вида реакции: те се свързват с метхемоглобин, за да образуват цианметхемоглобин; под влияние на роданаза в черния дроб и бъбреците, те се свързват с тиосулфат, за да образуват тиоцианат; чрез свързване с цитохром оксидазата, те предотвратяват окислението на тъканите. Тиоцианатът се екскретира бавно през бъбреците. При пациенти с нормална бъбречна функция, неговият T1/2 е 3 дни, при пациенти с бъбречна недостатъчност - значително по-дълъг.

Противопоказания

Лекарствата от тази група не трябва да се използват при пациенти с анемия и тежка хиповолемия поради възможността от развитие на хипотония и влошаване на миокардната исхемия.

Въвеждането на ННП е противопоказано при пациенти с повишено вътречерепно налягане, атрофия на зрителния нерв. Трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти в напреднала възраст, както и при страдащи от хипотиреоидизъм, нарушена бъбречна функция. Приложението на лекарството не се препоръчва при деца и бременни жени.

Поносимост и странични ефекти

При продължителна употреба, често срещан страничен ефект на нитроглицерина е появата на главоболие (поради разширяване на мозъчните съдове и разтягане на чувствителни тъкани, обграждащи менингеалните артерии). В анестезиологичната практика това не е от съществено значение, тъй като лекарството се използва при пациенти по време на анестезия.

Страничните ефекти, които се появяват при краткотрайно приложение на нитроглицерин и НПИ, се дължат главно на прекомерна вазодилатация, водеща до хипотония. В случай на предозиране или свръхчувствителност към тези лекарства, както и в случай на хиповолемия, пациентът след прием на нитрати трябва да заеме хоризонтално положение с повдигнат край на леглото за краката, за да се осигури венозно връщане на кръвта към сърцето.

Хипотонията, причинена от натриев нитропрусид, понякога е съпроводена с компенсаторна тахикардия (увеличение на сърдечната честота е около 20%) и повишена активност на ренин.

Плазма. Тези ефекти се наблюдават по-често при съпътстваща хиповолемия. Натриевият нитропрусид причинява развитие на синдром на коронарна кражба.

Както нитроглицеринът, така и натриевият нитропрусид по време на операции на торакоабдоминалната аорта могат да причинят развитие на синдром на обкрадване на гръбначния мозък, намалявайки перфузионното налягане в гръбначния мозък под нивото на компресия на аортата и допринасяйки за нейната исхемия, увеличавайки честотата на неврологични нарушения. Следователно, тези лекарства не се използват за коригиране на кръвното налягане по време на такива операции. Предпочитание се дава на инхалаторни анестетици (изофлуран, флуоротан) в комбинация с калциеви антагонисти (нифедипин, нимодипин).

Повишените нива на плазмен ренин и катехоламин при приложение на натриев нитропрусид са причина за значително повишаване на кръвното налягане след прекратяване на инфузията му. Комбинираната употреба на краткодействащи бета-блокери, като есмолол, позволява коригиране на тахикардията, развиваща се с употребата им, намаляване на дозата им и намаляване на риска от хипертония след прекратяване на инфузията на натриев нитропрусид.

Много по-рядко нежеланите реакции се причиняват от натрупването в кръвта на метаболитни продукти на натриевия нитропрусид: цианиди и тиоцианати. Това може да бъде причинено от продължителна инфузия на лекарството (над 24 часа), употребата му във големи дози или при пациенти с бъбречна недостатъчност. Състоянието на отравяне се проявява с развитието на метаболитна ацидоза, аритмия и повишено съдържание на кислород във венозната кръв (в резултат на неспособността на тъканите да абсорбират кислород). Ранен признак на отравяне е тахифилаксия (необходимостта от постоянно увеличаване на дозата на лекарството, за да се постигне желаният хипотензивен ефект).

Лечението на отравяне с цианид включва механична вентилация с чист кислород и интравенозно приложение на натриев тиосулфат (150 mg/kg за 15 мин), който окислява хемоглобина до метхемоглобин. Натриевият тиосулфат и метхемоглобинът активно се свързват с цианида, намалявайки количеството му в кръвта, достъпно за взаимодействие с цитохром оксидазата. В случаи на отравяне с цианид се използва и оксикобаламин, който реагира със свободния цианид, образувайки цианокобаламин (витамин B12). Оксикобаламин (0,1 g в 100 ml 5% разтвор на глюкоза) се прилага интравенозно, след което бавно интравенозно се прилага разтвор на натриев тиосулфат (12,5 g в 50 ml 5% разтвор на глюкоза).

За лечение на метхемоглобинемия, развиваща се при прилагане на големи дози нитровазодилататори, се използва 1% разтвор на метиленово синьо (1-2 mg/kg за 5 min), което възстановява метхемоглобина до хемоглобин.

Взаимодействие

Дълбоката анестезия, предварителната употреба на невролептици, други антихипертензивни средства, антиадренергични лекарства, Ca2+ блокери, бензодиазепини могат значително да потенцират хипотензивния и вазодилатиращия ефект на нитроглицерина и натриевия нитропрусид.

Натриевият нитропрусид не взаимодейства директно с мускулните релаксанти, но намалението на мускулния кръвен поток по време на артериална хипотония, причинено от него, индиректно забавя развитието на НМБ и увеличава нейната продължителност. Инхибиторът на фосфодиестеразата еуфилин насърчава повишаване на концентрацията на цГМФ, като по този начин потенцира хипотензивния ефект на натриевия нитропрусид.

Предупреждения

Употребата на нитроглицерин причинява намаляване на PaO2 средно с 17% от началната стойност. Следователно, при пациенти с нарушена оксигенираща функция на белите дробове, сърдечна недостатъчност, за да се предотврати значително намаляване на PaO2, е необходимо да се увеличи процентът на кислород във вдишваната смес и да се използва PEEP в рамките на 5-8 mm H2O. Нитроглицеринът трябва да се предписва с повишено внимание на пациенти със съмнение за нарушение на миокардната контрактилност, пациенти с ниско кръвно налягане, миокарден инфаркт, в състояние на кардиогенен шок, хиповолемия и др.

Вливането на лекарството трябва да се извършва под директен (инвазивен) контрол на кръвното налягане, поради възможността от рязко спадане на кръвното налягане. В случай на рязко спадане на кръвното налягане, анестезиологът трябва да има под ръка вазопресори.

[ 1 ], [ 2 ]