Вазодилататори: нитроглицерин и натриев нитропрусид

Нитровазодилататорна група - група лекарства, които имат вазодилатиращ ефект и се различават помежду си по химична структура и основно място на действие. Те са обединени от механизма на действие: с използването на всички нитровазодилатори в организма се образува азотен оксид, който определя фармакологичната активност на тези лекарства. В практиката за анестезия, традиционно се използват две лекарства от тази група: нитроглицерин и натриев нитропрусид. Другите нитрозаваловители (изосорбид динитрат, изосорбид мононитрат, молсидомин) намират приложение в терапевтичната практика.

Нитроглицеринът е фалшив естер на глицерол и азотна киселина. Строго погледнато, терминът "нитроглицерин" не е напълно правилен, тъй като веществото не е истинско нитросъединение (с основната структура на С-N02), а нитрат, т.е. Глицерилтринитрат. Тези препарати, синтезирани още през 1846 г. От Sobrero, са широко разпространени в клиничната практика за облекчаване на ангиналните атаки и са наскоро използвани за коригиране на хипертония.

Натриевият нитропрусид се използва като средство за краткосрочно проследяване на тежките хипертонични реакции от средата на 50-те години на миналия век, въпреки че натриев нитропрусид е синтезиран още през 1850 г.

Нитроглицерин и натриев нитропрусид: място в терапията

Нитроглицерин е широко използван в упойка практика по време на операции CABG и в постоперативния период за коригиране на хипертония, хипотония контролирано, за лечение на синдрома на малки пациенти DM CHD, корекция на исхемия на миокарда по време на коронарен артериален байпас.

За коригиране на високо кръвно налягане по време на анестезия, използвайки нитроглицерин като 1% разтвор под езика (1-4 капки, 0.15- 0.6 мг) или на / в инфузия в дози от 1-2 мг / час (17-33 мкг / min) или 1-3 μg / kg / min. Продължителността на действието с под езика е около 9 минути, с IV / 11-13 минути. Използването на нитроглицерин в доза от 1-4 капки под езика или в носа първоначално се придружава от краткосрочно повишаване на кръвното налягане с 17 ± 5 mm Hg. Чл. След това има спад в БКП, който в третата минута е 17%; DBP намалява с 8%, а средната стойност - с 16% от базовата стойност. В този случай се наблюдава намаление RO и ISO 29%, левокамерна работа (RLZH) - 36% НРС - 37%, и намаляване на налягането в белодробната артерия (PAP). До деветата минута хемодинамичните параметри се възстановяват до първоначалните им стойности. По-изразен хипотензивен ефект има еднократно интравенозно инжектиране или инфузия на него в доза от 2 mg / h (33 μg / min). Намаляването на СБП е около 26%, средната ВП - 22% от първоначалната стойност. Едновременно с намаляването на кръвното налягане има значително намаляване на CVP (приблизително 37%), белодробната съдова резистентност е намалена с 36% и LVH с 44%. За 11-13 минути след края на инфузията параметри хемодинамични не се различава от изходното ниво в контраст с натриев нитропрусид не се наблюдава тенденция за значително повишаване на кръвното налягане. Вътрешната "флеботомия" с инфузия на нитроглицерин при доза от 17 μg / min е 437 ± 128 ml. Това може да обясни положителния ефект на нитроглицерин при някои пациенти при лечението на остра левокамерна недостатъчност с белодробен оток.

Инфузия на малки дози от нитроглицерин (2- 5 грама / мин) едновременно с допаминов инфузия (200 мг / мин) и завършването на БКК е доста ефективен метод за лечение на синдрома на малък DM при пациенти CHD. Динамиката на миокардната функция до голяма степен се определя от нейното първоначално състояние, интензивността на дискинезия, т.е. Състояние на контрактивност. При пациенти с персистиращ миокард или необяснима дискинезия прилагането на нитроглицерин не води до значителна промяна в неговата функция. В същото време с дискинезия при пациенти със средна интензивност, а също и с подчертано смущения на инфаркт на контрактилната функция на прилагане нитроглицерин може да доведе до по-нататъшно влошаване на свиваемост и хемодинамика. Поради това, в случаи на съмнения за нарушения на свиването на миокарда в кардиогенен шок вследствие на инфаркт на нитроглицерин трябва да се използва с повишено внимание или дори да се откаже от прилагането му. Превантивната употреба на нитроглицерин по време на операция не осигурява защитно анти-исхемично действие.

Употребата на нитроглицерин при пациенти с хиповолемия (при операции на големи главни съдове) води до значително намаляване на СВ. За поддържане на волемия е необходимо инфузия на големи обеми течност, в резултат на което в постоперативния период на фона на възстановяването на венозния тонус е възможно развитие на тежка хиперволемия и свързаните с нея усложнения.

В някои ситуации (с напречно затягащия на торакалната аорта, при събуждане и екстубация) прилагане на нитроглицерин за намаляване на кръвното налягане е често неефективно и анестезиолог трябва да се прибегне до други хипотензивни средства (натриев нитропрусид, нимодипин и др.).

Натриев нитропрусид е мощен и ефективни антихипертензивни лекарства, широко използвани за корекция на хипертония по време на анестезия и хирургия, при събуждане и екстубация на пациенти, както и постоперативно. Натриев нитропрусид може да се използва също за лечение на остра сърдечна недостатъчност, особено като се започне с признаци на белодробен оток, хипертония, застойна сърдечна недостатъчност сложно. Изключително бърз старт (в рамките на 1 - 1.5 минути) и кратка продължителност на действие осигуряват добра контролируемост на лекарствата. Натриев нитропрусид инфузия при доза от 6 1 / кг / мин предизвика бързо (в рамките на 1-3 минути) намаляване на кръвното налягане от 22-24%, OPS - 20-25% от първоначалните стойности (в сравнение с намаляване на 12-13% , наблюдавано при използване на NG). Също така DLA намалява (с 30%) консумацията на кислород в миокарда (с 27%) и MOS и UO (до началната стойност). Ч бързо нормализиране PP кръвно налягане и OPS MOS без съществени промени в миокардни показатели на контрактилитета, DP / DT (максимална скорост на повишаване на налягането в аортата) и Q (съотношението на продължителността на периодите на изтласкване (LVET) и predizgnaniya - PEP). След настъпване на максималното желания ефект прилагане нитропрусид стоп натриев или намаляване на дозата, за регулиране скоростта на инфузия за поддържане на кръвното налягане при желаното ниво.

В сравнение с нитроглицерин натриев нитропрусид е по-ефективно и за предпочитане корекция PM за напречно затягащия на кръвното налягане в торакалната аорта по време на операция за аортни аневризми карта връзката надолу. Натриев нитропрусид се счита лекарства избор за стабилизиране на кръвното налягане при пациенти с аневризма на гръдната аорта. В тези случаи дозата на натриев нитропрусид е избрана така, че да стабилизира SBP при ниво от 100-120 mm Hg. Чл. С цел предотвратяване на по-нататъшно разрязване на аортата по време на подготовката на пациента за операция. Тъй PM причинява увеличение в лявата скорост вентрикуларна изтласкване (съкращаване LVET) и често развиват тахикардия, тя често се използва в комбинация с бета-блокери (пропранолол / о, от 0.5 мг и още повече импулс налягане от 1 мг на всеки 5 минути не се редуцира до 60 mm Hg об.. Есмолол, лабеталол) и с калциеви антагонисти (нифедипин, нимодипин).

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

За разлика от калциевите антагонисти и бета-адреноблокерите, където повърхността на клетъчната мембрана е мястото на приложение, органичните нитрати действат вътреклетъчно. Механизмът на действие на всички нитровазодилатори е да се увеличи съдържанието на азотен оксид в клетките на гладката мускулатура. Азотният оксид има мощен вазодилатиращ ефект (ендотелен релаксиращ фактор). Кратката продължителност на действието му (T1 / 2 е по-малко от 5 секунди) води до кратка продължителност на действие на нитрозавалодиращите средства. В клетката азотният оксид активира гуанилат циклазата, ензим, който осигурява синтез на cGMP. Този ензим контролира фосфорилирането на редица протеини, участващи в регулирането на свободната вътреклетъчна калциева фракция и свиването на гладките мускули.

Нитроглицерин разлика натриев нитропрусид, който е смесен вазодилататор е venodilatatiruyuschee превантивна действие. Тази разлика се дължи на факта, че разцепване на нитроглицерин към активния компонент, азотният оксид се извършва ензимно. Отцепването на натриев нитропрусид с образуването на азотен окис възниква спонтанно В някои части на съдовата леглото, особено в дисталните артерии и артериоли, е относително малко количество ензим, необходимо за разцепването на нитроглицерин, така че действието на нитроглицерин на леглото артериоли значително по-слабо изразен в сравнение с натриев нитропрусид и показано на употребата на големи дози. При концентрация нитроглицерин в плазмата е около 1-2 нг / мл, той причинява venodilatatsiyu, и при концентрация от 3 нг / мл - разширяване както на венозната и артериална леглото.

Основните терапевтични ефекти на нитроглицерин се дължат на отпускането на гладките мускули на преобладаващо кръвоносни съдове. Също така има релаксиращ ефект върху гладките мускули на бронхите, матката, пикочния мехур, червата и жлъчните пътища.

Нитроглицеринът има изразено антиангинално (антиисхемично) действие и в големи дози е антихипертензивно.

Известно е, че при пациенти с исхемична болест на сърцето, всяко увеличение на инфаркт на консумацията на кислород (физическо усилие, емоционална реакция) неизбежно води до инфаркт на хипоксия, и по този начин развитието на ангина атака. Нарушаването на кръвоснабдяването на миокарда от своя страна води до намаляване на неговата контрактилност. Следователно, като правило, има увеличение на ляво вентрикуларно крайно диастолично налягане (KDDLZH) поради увеличението на остатъчния обем на кръвта в кухината на лявата камера в края на систола. Този обем се увеличава значително в края на диастола поради входящия приток на кръв. С увеличаването на CLD се увеличава натискът върху стената на LV, което допълнително нарушава храненето на сърдечния мускул чрез изтласкване на артериолите. И устойчивостта в коронарните артерии постепенно се увеличава от епикарда до ендокарда. Недостатъчното кръвоснабдяване на субендокардиалните слоеве на миокарда води до развитие на метаболитна ацидоза и намалена контрактилност. Baroreceptors чрез тялото се опитва да коригира позицията на повишен тонус на симпатиковата нервна система, което води до развитие на тахикардия и мускулните съкращения, но само във външните слоеве на миокарда, кръвоснабдяването, която все още е по-голяма или по-малко адекватно. Това води до неравномерно намаляване на ендокардиалните и епикардиални слоеве на миокарда, което допълнително нарушава неговата контрактилност. По този начин се развива един особен порочен кръг.

Нитроглицеринът причинява отлагането на кръв в големи капацитивни съдове, което намалява венозното връщане и претоварване на сърцето. В този случай има по-изразено намаляване на CTDL в сравнение с диастолното налягане в аортата. Намаляване KDDLZH намалява свиването на тъканта на коронарните съдове субендокардиална инфаркт зона, което е придружено от намаляване на инфаркт на консумация на кислород и подобряване на кръвния поток на миокарда субендокардиален зона. Този механизъм обяснява своя антиангинален ефект в развитието на атака на ангина пекторис.

Нитроглицерин може да увеличи доставката на кислород към области на миокардна исхемия поради разширяване на коронарните артерии и колатерали премахване на коронарна артерия спазъм. Изследвания върху изолирани коронарните артерии показват, че за разлика от аденозин (мощен артериална вазодилататор) нитроглицеринът при високи дози (8-32 мг / кг) причинява релаксация на гладката мускулатура на основните коронарните артерии (но не коронарни артериоли), подтискане коронарна авторегулация, както е видно от увеличаване на коронарния кръвен поток и насищане с кислород на хемоглобин в кръвта на коронарния синус. След спиране на инфузията на нитроглицерин в кръвта и да се намали концентрацията на намаляване нитрат в коронарния кръвен поток се наблюдава под началното ниво и нормализиране на насищане на кръвта хемоглобин коронарен синус. Въпреки това, намаляването на интраваскуларна обем при пациенти с нормално или леко повишено KDDLZH, прекомерно намаляване на кръвното налягане и СО може да намали коронарна перфузионно налягане и влоши миокардна исхемия, инфаркт на притока на кръв, както по-зависими от перфузия налягане.

Нитроглицеринът диализира белодробните съдове и предизвиква увеличаване на манипулацията на кръвта в белите дробове с намаляване на Pa02 с 30% от първоначалната стойност.

Нитроглицеринът разширява церебралните съдове и нарушава авторегулацията на церебралния кръвен поток. Повишеният вътречерепен обем може да доведе до повишаване на вътречерепното налягане.

Всички нитравазодилатори инхибират ADP и адреналин-индуцираната тромбоцитна агрегация и намаление на тромбоцитния фактор 4.

Натриевият нитропрусид има пряк ефект върху гладката мускулатура на съдовете, което води до разширяване на артериите и вените. За разлика от нитроглицерина, натриевият нитропрусид няма антиангинален ефект. Това намалява кислород на миокарда може да доведе до намаляване на кръвния поток на миокарда в области на миокардна исхемия при пациенти с исхемична болест на сърцето и повишен ST сегмент при пациенти с миокарден инфаркт.

Натриев нитропрусид причинява разширяване на мозъчните съдове, церебрална авторегулация кръвен поток наказва и интракраниални увеличава налягане и налягането на цереброспиналната течност, още по-тревожно гръбначния перфузия. Както нитроглицерин, той предизвиква разширяване на белодробни съдове и изрази интрапулмонар маневрени с намаление Ra02 30-40% от първоначалната стойност. Следователно, прилагането на натриев нитропрусид, особено при пациенти със симптоми на сърдечна недостатъчност, за предотвратяване на значително намаляване на РаО 2 трябва да се увеличи процента на кислород във вдишвания смес и се прилага положително крайно експираторно налягане (PEEP) в рамките на 5-8 мм воден стълб.

В някои случаи приемът на нитрати може да бъде свързан с развитието на толерантност, т.е. Отслабване и понякога изчезването на техните клинични ефекти. Механизмът на развитие на толерантността остава неясен. До голяма степен този феномен има клинично значение при редовната нитратна терапия. Средно, пристрастяването към нитратите е още по-изразено, колкото по-дълго и непрекъснато се поддържа концентрацията на лекарства в кръвта. При някои пациенти, пристрастяването към нитрати може да се развие много бързо - няколко дни или дори часове. Например, често с интравенозно инжектиране на нитрати в интензивните отделения, първите признаци на отслабване на ефекта се появяват дори 10-12 часа след началото на инжекцията.

Адаптирането към нитрати е повече или по-малко обратимо явление. Ако пристрастяването се е развило до нитрати, след оттеглянето на лекарството чувствителността към него обикновено се възстановява в рамките на няколко дни.

Показано е, че ако през деня периодът, свободен от действието на нитрата е 6-8 часа, рискът от развитие на пристрастяване е относително малък. Този принцип се основава на принципа за предотвратяване на развитието на пристрастяването към нитрати - метод за тяхното периодично използване.

Фармакокинетика

Когато поглъщане на нитроглицерин се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт, голямата част от него вече е разбит в първото преминаване през черния дроб, и само една много малка част навлиза в кръвообращението в непроменена форма. Нитроглицеринът не се свързва с плазмените протеини. Подобно на другите органични естери на азотната киселина, нитроглицеринът се подлага на азотиране под действието на глутатион нитрат редуктазата, главно в черния дроб и еритроцитите. Получените динитрити и мононитрит под формата на глюкурониди частично се отделят от организма чрез бъбреците или се дезинтрогрират допълнително, за да образуват глицерол. Динитритите имат много по-слабо вазодилатиращо действие от нитроглицерина. Т1 / 2 NG е само няколко минути (2 минути след въвеждането на IV и 4,4 минути при перорално приложение).

Натриевият нитропрусид е нестабилно съединение, което, за да получи клиничен ефект, трябва да се прилага по метода на постоянна инфузия на IV. Молекулата на натриевия нитропрусид спонтанно се разлага в 5 цианидни йони (CN-) и активната нитрозо група (N = O). Цианидните йони влизат в три типа реакции: те се свързват с метамоглобин с образуването на цианомемоглобин; под влияние на роданазата в черния дроб и бъбреците, те се свързват с тиосулфат с образуването на тиоцианат; влизайки в съединение с цитохромна оксидаза, предотвратява окисляването на тъканите. Тиоцианатът бавно се отделя чрез бъбреците. При пациенти с нормална бъбречна функция неговият T1 / 2 е 3 дни, при пациенти с бъбречна недостатъчност - значително повече.

Противопоказания

Лекарствата от тази група не трябва да се използват при пациенти с анемия и тежка хиповолемия, поради възможността за развитие на хипотония и влошаване на миокардната исхемия.

Въвеждането на NIP е противопоказано при пациенти с повишено вътречерепно налягане, оптична атрофия. Той трябва да се използва с повишено внимание при пациенти в старческа възраст, както и при пациенти, страдащи от хипотиреоидизъм, нарушена бъбречна функция. Не се препоръчва да се прилагат лекарства на деца и бременни жени.

Толерантност и странични ефекти

При продължителна употреба на често срещано нежелани реакции нитроглицерин е възникването на главоболие (поради разширяването на мозъчните съдове и опъването на чувствителните тъкани около менингичните артерии). При анестезия това не е значимо, тъй като при анестезията се използват лекарства при пациенти.

Страничните ефекти, които се появяват при краткотрайното приложение на нитроглицерин и NNT, се дължат главно на прекомерна вазодилатация, водеща до хипотония. В случай на предозиране или свръхчувствителност към тези лекарства, както и хиповолемия пациент след прием на нитрати трябва да вземе хоризонтално положение с повдигнати крака край на леглото, за да се гарантира, венозно връщане на кръв към сърцето.

Хипотонията, причинена от натриев нитропрусид, понякога се съпътства от компенсационна тахикардия (увеличение на сърдечната честота е около 20%) и повишаване на ренинната активност

Плазма. Тези ефекти се наблюдават по-често при условия на съпътстваща хиповолемия. Нитропрусидът натрий предизвиква развитието на синдрома на кражбата на коронарния кръвен поток.

Както нитроглицерин и натриев нитропрусид в операции на торако-абдоминален аортата може да доведе до развитие открадне синдром, увреждане на гръбначния мозък, гръбначен мозък понижаване перфузия налягане под затягащите на аортата и насърчаване на исхемия, за увеличаване на честотата на неврологични разстройства. Поради това тези лекарства не се използват за коригиране на ТП по време на такива операции. Предпочитание се дава на инхалационни анестетици (изофлуран, халотан) в комбинация с калциеви антагонисти (нифедипин, нимодипин).

Повишени ренин и плазмените катехоламини в прилагането на натриев нитропрусид е причина изразено повишаване на кръвното налягане след прекъсване на инфузията. Комбинирано използване на кратко-действащи бета-блокери като есмолол, оставя се да се коригира на развиващите тахикардия, когато се използва за намаляване на дозата и намаляване на риска от развитие на хипертония след спиране на инфузията на натриев нитропрусид.

Значително по-чести нежелани ефекти се дължат на натрупването в кръвта на метаболитни продукти на натриев нитропрусид: цианиди и тиоцианати. Това може да доведе до продължителна инфузия на лекарства (повече от 24 часа), употреба в големи дози или при пациенти с бъбречна недостатъчност. Състоянието на отравяне се проявява чрез развитието на метаболитна ацидоза, аритмии и повишен кислород във венозната кръв (в резултат на невъзможността на тъканите да поемат кислорода). Ранният признак на отравяне е тахифилаксис (необходимостта от постоянно увеличаване на дозата на лекарствата за постигане на необходимия антихипертензивен ефект).

Лечението на цианидно отравяне е за извършване на механична вентилация с чист кислород, на / в разтвор на натриев тиосулфат (150 мг / кг в продължение на 15 минути), за окисляване хемоглобинът да метемоглобин. Тиосулфат натрий и метхемоглобин, активно свързващ цианид, намаляват количеството му в кръвта, налични за взаимодействие с цитохромна оксидаза. В случаите на цианидно отравяне се използва и оксикобаламин, който реагира със свободен цианид, за да образува цианокобаламин (витамин В12). Oksikobalamin (0,1 грама в 100 мл 5% разтвор на глюкоза) се въвежда в / в и след това в / бавно се прилага разтвор на натриев тиосулфат (12.5 грама в 50 мл 5% разтвор на глюкоза).

За лечение на метхемоглобинемия, развива с големи дози нитровазодилатори, като се използва 1% разтвор на метиленово синьо (2.1 мг / кг за 5 минути), намаляване метемоглобин на хемоглобина.

Взаимодействие

Дълбоко ниво на анестезия, преди употреба на невролептици, други антихипертензивни средства, antiad renergicheskih-PM, Са2 + блокерите, бензодиазепини може значително да потенцира хипотензивните и вазодилаторни ефекти на нитроглицерин и натриев нитропрусид.

Натриевият нитропрусид не взаимодейства директно с мускулните релаксанти, но намаляването на мускулния кръвен поток в артериалната хипотония, причинена от него, косвено забавя развитието на SML и увеличава продължителността му. Инхибиторът на фосфодиестераза еуфилин провокира повишаване на концентрацията на cGMP, като по този начин усилва хипотензивния ефект на натриевия нитропрусид.

Предупреждения

Употребата на нитроглицерин води до намаляване на Ra02 средно с 17% от първоначалната стойност. Следователно oksigenirujushchej пациенти с нарушена функция на белия дроб, симптоми на сърдечна недостатъчност, за предотвратяване на значително намаляване на Ra02 следва увеличаване на процента на кислород във вдишвания смес и се прилага PEEP в 5-8 мм воден стълб. Предпазни мерки трябва да се предписват нитроглицерин за пациенти с предполагаемо нарушение на функцията на свиване на миокарда, при пациенти с ниско кръвно налягане, инфаркт на миокарда, в състояние на кардиогенен шок, хиповолемия, и т.н.

Инфузията на лекарства трябва да се извършва под директен (инвазивен) контрол на кръвното налягане, поради възможността за рязко спадане на кръвното налягане. В случай на рязко спадане на кръвното налягане при анестезиолог, трябва да бъде вазопресионер.

[1], [2]