Алфа2-адренорецепторни агонисти

Централната стимулация на сърдечно-съдовата система се осъществява от симпатиковата нервна система чрез адренергични алфа2- и имидазолинови рецептори. Адренергичните алфа2-рецептори са локализирани в много части на мозъка, но най-голям брой от тях са в ядрата на солитарния тракт. Имидазолиновите рецептори са локализирани главно в ростралната вентролатерална част на продълговатия мозък, както и в хромафинните клетки на надбъбречната медула.

Метилдопа и гуанфацин имат преобладаващ стимулиращ ефект върху а2-адренорецепторите. Моксонидин и рилменидин стимулират предимно имидазолинови рецептори. Сред антихипертензивните лекарства от тази група само клонидин има форма за папентерално приложение и се използва в анестезиологичната практика както в пред-, така и в следоперативния период. Високоселективните стимуланти на алфа2-адренорецепторите включват чуждестранните агонисти на алфа2-адренорецепторите - дексмедетомидин, който има антихипертензивен ефект, но се използва главно като успокоително средство по време на анестезия (дълго време - само във ветеринарната медицина, но не толкова отдавна въведен в клиничната практика при хора).

Агонисти на алфа2-адренергичните рецептори: място в терапията

Клонидинът може успешно да се използва за облекчаване на хипертонични реакции по време и след операция, за предотвратяване на хипердинамичната реакция на организма в отговор на стресови фактори (интубация, събуждане и екстубация на пациента).

За премедикация, клонидин се прилага перорално или интрамускулно. При интравенозно приложение на клонидин първоначално се наблюдава краткотрайно повишаване на кръвното налягане, последвано от по-продължителна хипотония. Препоръчително е агонисти на алфа2-адренергичните рецептори да се прилагат интравенозно чрез титриране.

Клонидин може да се използва в периоперативния период като аналгетичен и седативен компонент на общата анестезия. В този случай хемодинамичният отговор на трахеалната интубация е намален. Като компонент на общата анестезия, той спомага за стабилизиране на хемодинамиката, намаляване на нуждата от инхалаторни анестетици (с 25-50%), хипнотици (с около 30%) и опиоиди (с 40-45%). Постоперативното приложение на алфа2-агонисти също намалява нуждата от опиоиди, предотвратявайки развитието на толерантност към тях.

Поради редица странични ефекти, лоша контролируемост и възможността за развитие на тежка хипотония по време на въвеждане и поддържане на анестезия, клонидинът не е получил широко приложение. Въпреки това, в редица клинични ситуации той лесно се използва за премедикация, както и за потенциране на ефектите на някои анестетични средства с цел намаляване на дозите им на етапа на поддържането им, както и за облекчаване на трудно лечими епизоди на интраоперативна хипертония. Използва се и в следоперативния период за облекчаване на следоперативна хипертония.

Клонидин може да се използва за облекчаване на втрисане в следоперативния период.

Респираторната депресия е съпроводена с миоза и наподобява действието на опиоидите. Лечението на остро отравяне включва вентилационна поддръжка, приложение на атропин или симпатикомиметици за контрол на брадикардията и обемна поддръжка. При необходимост се предписват допамин или добутамин. За алфа2-агонистите съществува специфичен антагонист - атипамезол, чието приложение бързо обръща седативните и симпатолитичните им ефекти.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

В резултат на стимулация на централните α2-адренорецептори, причинена от лекарства от тази група и по-специално клонидин, се наблюдава инхибиране на вазомоторния център, намаляване на симпатиковите импулси от централната нервна система и потискане на активността на адренергичните системи в периферията. Полученият ефект е намаляване на TPR и в по-малка степен на SV, което се проявява с понижаване на кръвното налягане. Агонистите на α2-адренорецепторите забавят сърдечната честота и намаляват тежестта на барорецепторния рефлекс, насочен към компенсиране на понижаването на кръвното налягане, което е допълнителен механизъм за развитие на брадикардия. Клонидинът намалява образуването и съдържанието на ренин в кръвната плазма, което също допринася за развитието на хипотензивен ефект при продължителна употреба. Въпреки понижаването на кръвното налягане, нивото на бъбречния кръвоток не се променя. При продължителна употреба клонидинът причинява задържане на натрий и вода в организма и повишаване на TCP, което е една от причините за намаляване на неговата ефективност.

Във високи дози, агонистите на алфа2-адренорецепторите активират периферните пресинаптични а2-адренорецептори в терминалите на адренергичните неврони, чрез които освобождаването на норепинефрин се регулира чрез отрицателна обратна връзка и по този начин причинява краткотрайно повишаване на кръвното налягане поради вазоконстрикция. В терапевтични дози пресорният ефект на клонидин не се открива, но в случай на предозиране може да се развие тежка хипертония.

За разлика от GHB и фентоламина, клонидинът понижава кръвното налягане, без да причинява изразена постурална реакция. Клонидинът също така причинява понижаване на вътреочното налягане чрез намаляване на секрецията и подобряване на оттичането на вътреочната течност.

Фармакологичните ефекти на алфа2-адренергичните агонисти не се ограничават само до антихипертензивно действие. Клонидин и дексмедетомидин също се използват поради техните отчетливи седативни, анксиолитични и аналгетични свойства. Седативният ефект е свързан с потискане на основното адренергично ядро на мозъка - locus ceruleus в ромбоидната ямка на продълговатия мозък. В резултат на потискането на механизмите на аденилат циклазата и протеин киназата, невронните импулси и освобождаването на невротрансмитери се намаляват.

Клонидинът има изразен седативен ефект и потиска хемодинамичния отговор на организма към стрес (например хипердинамичния отговор на интубация, травматичния етап на операцията, събуждането и екстубацията на пациента). Въпреки че проявява седативен ефект и потенцира действието на анестетиците, клонидинът не повлиява значително ЕЕГ модела (което е много важно по време на операции на брахиоцефалните артерии).

Въпреки че аналгетичната активност на клонидин е недостатъчна за постигане на периоперативна аналгезия, лекарството е способно да потенцира действието на общите анестетици и наркотиците, особено когато се прилага интратекално. Този положителен ефект позволява значително намаляване на дозите анестетици и наркотици, използвани по време на обща анестезия. Важна характеристика на клонидин е способността му да намалява соматовегетативните прояви на опиатната и алкохолната абстиненция, което вероятно се дължи и на намаляване на централната адренергична активност.

Клонидинът увеличава продължителността на регионалната анестезия и също така има директен ефект върху постсинаптичните алфа2 рецептори в дорзалния рог на гръбначния мозък.

Фармакокинетика

Клонидинът се абсорбира добре от стомашно-чревния тракт. Бионаличността на клонидин при перорално приложение е средно 75-95%. Максималната му концентрация в плазмата се достига след 3-5 часа. Лекарството е 20% свързано с плазмените протеини. Като липофилно вещество, то лесно прониква през кръвно-мозъчната бариера (КББ) и има голям обем на разпределение. T1/2 на клонидин е 8-12 часа и може да се удължи при бъбречна недостатъчност, тъй като приблизително половината от лекарството се екскретира от организма през бъбреците непроменено.

Противопоказания и предупреждения

Клонидин не трябва да се използва при пациенти с хипотония, кардиогенен шок, интракардиален блок, синдром на болния синус. При парентерално приложение на лекарството е необходимо внимателно наблюдение на нивата на кръвното налягане, което ще позволи навременна диагностика на тежка хипотония и своевременно коригиране на развитото усложнение.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Поносимост и странични ефекти

Клонидинът обикновено се понася добре от пациентите. При употребата му, както при всички антихипертензивни лекарства, може да се развие прекомерна хипотония. Някои пациенти развиват тежка брадикардия, която може да се елиминира с М-антихолинергици. При предписване на клонидин за премедикация, пациентите могат да получат сухота в устата.

Алфа2-адренорецепторните агонисти имат изразен седативен ефект, а летаргията, която се счита за страничен ефект при лечението на артериална хипертония, е целта на предписването на лекарството по време на премедикация. Недостатък на клонидин е лошата му контролируемост, възможността за развитие на тежка хипотония след употребата му както по време на индукция, така и по време на анестезия, както и развитието на синдром на отнемане, който клинично се проявява с развитие на тежка хипертония 8-12 часа след неговото спиране. Това е важно да се вземе предвид при предоперативната подготовка на пациенти, системно получаващи клонидин. Синдромът на отнемане е рядък след еднократна употреба на клонидин.

Предозирането на клонидин може да бъде животозастрашаващо. Острото отравяне включва преходна хипертония, последвана от хипотония, брадикардия, разширяване на QRS комплекса, нарушено съзнание и респираторна депресия.

Взаимодействие

Клонидин не трябва да се използва в комбинация с трициклични антидепресанти, които могат да отслабят хипотензивния ефект на клонидин поради алфа-адреноблокиращите свойства на трицикличните съединения. Отслабване на хипотензивния ефект на клонидин се наблюдава и под влияние на нифедипин (антагонизъм в ефекта върху вътреклетъчния поток на калциеви йони).

Невролептиците могат да засилят седативните и хипотензивните ефекти на алфа2-агонистите.