Антиаритмични лекарства

В анестезиологичната и реанимационната практика се използват предимно антиаритмични лекарства, които имат бърз спиращ ефект, могат да се прилагат парентерално и нямат голям брой дългосрочни странични ефекти.

Нарушенията на сърдечния ритъм са доста често срещани в практиката на кардиоанестезиологията, като някои от тях имат важна прогностична стойност и могат да доведат до сериозни усложнения. Следователно, разбирането на етиологията и лечението на ритъмните нарушения, възникващи по време на операция, е от голямо значение за безопасността на пациента. Нарушенията на сърдечния ритъм, най-важните от които са камерните аритмии, могат да се развият при миокардна исхемия и инфаркт, повишена миокардна възбудимост поради различни причини, сърдечна недостатъчност и дори при твърде повърхностна анестезия и манипулации върху сърцето. В последния случай, за да спре камерната екстрасистола, анестезиологът може да се нуждае само от задълбочаване на анестезията и аналгезията чрез прилагане на 0,1 или 0,2 mg фентанил.

Клинични състояния, предразполагащи към развитие на ритъмни нарушения, са прилагането на инхалаторни анестетици, промените в киселинно-алкалния и електролитния баланс (хипокалиемия, хипокалцемия, хипомагнезиемия, ацидоза), температурните нарушения (хипотермия), хипоксия. По този начин, в резултат на интензивния трансфер на калий в клетките под влияние на повишено ниво на плазмени катехоламини, може да се развие хипокалиемия, която при исхемия и остър миокарден инфаркт, както и при сърдечна недостатъчност, допринася за развитието на ритъмни нарушения. Ето защо е важно анестезиологът да идентифицира и лекува основната причина за ритъмните нарушения.

Класификация на антиаритмичните лекарства (ААД). Според най-широко използваната класификация на Вон Уилямс, съществуват 4 класа ААД. ААД се класифицират в зависимост от набора от електрофизиологични свойства, поради които причиняват промени в скоростта на деполяризация и реполяризация на клетките на проводната система на сърцето.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Антиаритмични лекарства: място в терапията

При лечение на ритъмни нарушения в практиката на анестезиолог е от голямо значение на първо място да се установи, ако е възможно, причината за развитието на ритъмни нарушения при пациента, а след това правилният избор на едно или друго лекарство, както и оптималната тактика на лечение.

Анестезиологът трябва да изключи неадекватността на анестезията, наличието на електролитен дисбаланс, появата на сърдечна недостатъчност у пациента, нарушения на проводимостта, дължащи се на една или друга причина (исхемия, прекомерно количество приложен кардиоплегичен разтвор, остатъчни ефекти от студена кардиоплегия) и едва след това да разработи тактика на лечение.

По време на интракардиални манипулации по време на сърдечна операция, пациентите могат да развият екстрасистолия, често политопна. В тези случаи профилактичното приложение на разтвор на лидокаин в комбинация с преливане на 20% разтвор на глюкоза с калий, така наречената „поляризираща“ смес, позволява, ако не да се изключи тяхното развитие (това е невъзможно), то във всеки случай да се намали рискът от развитие на фибрилация на предсърдно мъждене или поява на предсърдно мъждене. Механизмът на стабилизиращия ефект на глюкозата в този случай се състои в повишаване на съдържанието на гликоген за потенциалното използване на глюкозата като енергиен материал, подобряване на функцията на K+-Na+ помпата, необходима за стабилизиране на клетъчната мембрана, намаляване на образуването на свободни радикали, изместване на метаболизма от липолитичен към гликолитичен, намаляване на нивото на свободните мастни киселини и свеждане на митохондриалната дисфункция до минимум. Тези свойства се допълват от положителния инотропен ефект на добавения към разтвора инсулин. Неговият положителен инотропен ефект е еквивалентен на инфузията на допамин в доза 3-4 мкг/кг/мин.

Най-ефективното лекарство за спиране на пароксизмална суправентрикуларна тахикардия, развиваща се по време на операция, е използването на краткодействащия бета-блокер есмолол, а при пациенти с исхемична болест на сърцето по време на CABG операция - прилагането на аденозин, особено при пациенти с хиповолемия, тъй като той намалява консумацията на кислород от миокарда с 23%. Само в крайни случаи, когато лекарствената терапия е неефективна, се използва дефибрилация. Ако по време на операцията се развие предсърдно мъждене или предсърдно трептене (рядко), тактиката на лечение се определя от нивото на кръвното налягане. Ако кръвното налягане на пациента остане стабилно, трябва да се коригира водно-електролитният баланс, да се прелее калиев разтвор или "поляризираща" смес; ако има признаци на сърдечна недостатъчност, трябва да се приложи дигоксин. При спадане на кръвното налягане незабавно трябва да се извърши кардиоверсия.

Аденозинът е ефективен при пароксизмални суправентрикуларни тахикардии, причинени от импулсен реентри, включително пароксизми при пациенти със синдром на Волф-Паркинсон-Уайт (WPW). Преди това аденозинът се е считал за лекарство по избор за спешна терапия на пароксизмални суправентрикуларни тахикардии, но понастоящем в анестезиологичната практика в повечето случаи е препоръчително да се използват краткодействащи бета-блокери като есмолол, тъй като употребата на аденозин за тези цели в дози, които спират ритъмните нарушения, може да причини тежка хипотония, за чиято корекция може да се наложат вазопресори. Еднократно приложение на аденозин позволява да се установи произходът на тахикардия с широк QRS комплекс на ЕКГ (т.е. камерна или суправентрикуларна с нарушена проводимост). В случай на последното, атриовентрикуларният блок с аденозин разкрива бета вълни и позволява поставяне на диагноза.

Най-ефективното лекарство за лечение на камерни екстрасистоли е лидокаинът, който се е превърнал в по същество единственото лекарство в широко разпространената анестезиологична практика, използвано за бързо и ефективно лечение на камерни екстрасистоли. Добър превантивен ефект при пациенти със склонност към камерна аритмия се осигурява от употребата на лидокаин в разтвор на калиеви препарати или „поляризираща“ смес. При поява на камерни екстрасистоли (повече от 5 в минута), мултифокални, групови, е необходимо да се осигури адекватност на анестезията и, ако е необходимо, да се задълбочи анестезията и аналгезията чрез прилагане на 0,2-0,3 mg фентанил. При наличие на хипокалиемия е необходимо тя да се коригира чрез преливане на глюкозо-калиева смес с инсулин или чрез бавно приложение на калиеви и магнезиеви препарати. Лидокаинът се прилага в доза 1 mg/kg (обикновено 80 mg) в 20 ml физиологичен разтвор, ако няма ефект, приложението на лекарството се повтаря в същата доза. Едновременно с това, към глюкозо-калиевата смес или Рингер лактат (500 ml) се добавят 200 mg лидокаин и се прилагат интравенозно капково със скорост 20-30 mcg/kg/min, за да се предотврати образуването на „терапевтичен вакуум“ в резултат на бързото преразпределение на лекарството.

Лидокаинът е лекарство по избор за лечение на камерна фибрилация (КФ) след кардиоверсия. При неуспешни опити за дефибрилация, предварителното интравенозно приложение на лидокаин в доза 80-100 mg на фона на по-бързо преливане на глюкозо-калиева смес често има добър ефект. Лидокаинът се използва успешно за предотвратяване на появата на камерна аритмия по време на интракардиални операции, по време на манипулации на сърцето, диагностични интракардиални изследвания и др.

Понастоящем бретилиевият тозилат се препоръчва като лекарство на втори избор за лечение на вентрикуларна тромбоза (ВТ) и камерна фистула (ФФ), когато контрашокът и лидокаинът са неефективни, с развитие на повторна ВФ, въпреки приложението на лидокаин. Може да се използва и при персистиращи камерни тахиаритмии. В тези случаи обаче бета-блокерите, по-специално есмолол, могат да бъдат лекарство на избор. Антиаритмичните лекарства се използват като еднократна интравенозна инжекция в доза от 5 mg/kg или като непрекъсната инфузия със скорост 1-2 mg/70 kg/min. Бретилиевият тозилат често е ефективен при аритмии, причинени от гликозидна интоксикация.

Амиодаронът е ефективно антиаритмично лекарство за различни ритъмни нарушения, включително суправентрикуларни и камерни екстрасистоли, рефрактерна суправентрикуларна тахикардия, особено свързана със синдрома на WPW, и фибрилация на сърдечната честота (VF), предсърдно мъждене, предсърдно трептене. Амиодаронът е най-ефективен при хронични аритмии. При предсърдно мъждене той забавя камерния ритъм и може да възстанови синусовия ритъм. Използва се за поддържане на синусов ритъм след кардиоверсия при предсърдно мъждене или трептене. Лекарството винаги трябва да се използва с повишено внимание, тъй като дори краткосрочната употреба може да доведе до сериозна интоксикация. В анестезиологията това лекарство практически не се използва, до голяма степен поради дългото време, необходимо за постигане на ефекта, и дългосрочното персистиране на страничните ефекти. Най-често се използва в следоперативния период при пациенти след сърдечна хирургия.

Пропафенон се използва за спиране на камерна екстрасистолия, пароксизмална вентрикуларна тахикардия, предсърдно мъждене, за предотвратяване на рецидиви, атриовентрикуларна реципрочна тахикардия, рецидивираща суправентрикуларна тахикардия (WPW синдром). Това лекарство не е намерило приложение в анестезиологичната практика поради наличието на други, по-ефективни и бързодействащи лекарства.

Нибентан се използва за профилактика и лечение на персистираща камерна тахикардия и мъждене, лечение на надкамерни и камерни аритмии, лечение на персистиращи камерни тахиаритмии и лечение на остро или персистиращо предсърдно трептене и мъждене. Той е по-малко ефективен при лечение на предсърдна екстрасистолия. Лекарството се използва главно в реанимация и интензивно лечение.

Основното показание за употребата на ибутилид е остро развито предсърдно трептене или мъждене, при което той осигурява възстановяване на синусовия ритъм при 80-90% от пациентите. Основното свойство, ограничаващо употребата му, е относително честият аритмогенен ефект (камерна аритмия от типа "пирует" се развива при 5%) и във връзка с това необходимостта от наблюдение на ЕКГ в продължение на 4 часа след прилагане на лекарството.

Ибутилид се използва за лечение и профилактика на суправентрикуларни, нодални и камерни ритъмни нарушения, особено в случаи, които не се повлияват от терапия с лидокаин. За тази цел лекарството се прилага интравенозно бавно в доза от 100 mg (около 1,5 mg/kg) на 5-минутни интервали до постигане на ефект или обща доза от 1 g, под постоянно наблюдение на кръвното налягане и ЕКГ. Използва се също за лечение на предсърдно трептене и пароксизмално предсърдно мъждене. В случай на хипотония или разширяване на QRS комплекса с 50% или повече, приемът на лекарството се спира. При необходимост се използват вазопресори за коригиране на хипотонията. За поддържане на ефективна терапевтична концентрация в плазмата (4-8 mcg/ml), лекарството се прилага капково със скорост 20-80 mcg/kg/min. Въпреки това, поради изразения отрицателен инотропен ефект и често наблюдаваната реакция на свръхчувствителност на пациентите към това лекарство, както и наличието на по-лесно контролирани и по-малко токсични лекарства в анестезиологичната практика, той се използва сравнително рядко.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

Точните механизми и места на действие на много антиаритмични лекарства все още не са напълно изяснени. Повечето от тях обаче действат по подобен начин. Антиаритмичните лекарства се свързват с канали и порти, които контролират йонните потоци през мембраните на сърдечните клетки. В резултат на това скоростта и продължителността на фазите на акционния потенциал се променят и съответно се променят основните електрофизиологични свойства на сърдечната тъкан: скорост на проводимост, рефрактерност и автоматизъм.

По време на фаза 0 настъпва бърза деполяризация на клетъчната мембрана поради бързия приток на натриеви йони през канали, които селективно пропускат тези йони.

• Фаза 1 се характеризира с кратък начален период на бърза реполяризация, главно поради освобождаването на калиеви йони от клетката.
• Фаза 2 отразява период на бавна реполяризация, която се дължи главно на бавния поток на калциеви йони от извънклетъчното пространство в клетката през калциевите канали.
• Фаза 3 е вторият период на бърза реполяризация, по време на който калиевите йони напускат клетката.
• Фаза 4 характеризира състоянието на пълна реполяризация, по време на което калиевите йони отново навлизат в клетката, а натриевите и калциевите йони я напускат. По време на тази фаза съдържанието на клетката, която се разрежда автоматично, постепенно става по-малко отрицателно, докато се достигне потенциал (праг), който позволява бърза деполяризация (фаза 0), и целият цикъл се повтаря. Клетките, които самите не са автоматични, зависят от преминаването на акционни потенциали от други клетки, за да инициират деполяризация.

Основната характеристика на ААС от клас I е способността им да блокират бързите натриеви канали. Много от тях обаче имат блокиращ ефект и върху калиевите канали, макар и по-слаб от антиаритмичните лекарства от клас III. Според тежестта на блокиращия ефект върху натрия и калия, лекарствата от клас I се разделят на 3 подкласа: IA, IB и 1C.

Антиаритмиците от клас IA, чрез блокиране на бързите натриеви канали, забавят фаза 0 на акционния потенциал и умерено забавят скоростта на провеждане на импулса. Поради блокадата на калиевите канали, акционният потенциал и рефрактерността са удължени. Тези електрофизиологични ефекти се проявяват както в предсърдната, така и в камерната тъкан, следователно антиаритмиците от клас IA имат потенциална ефективност при предсърдни и камерни тахиаритмии. Антиаритмичните лекарства са способни да потиснат автоматизма на синусовия възел, което по-често се проявява в неговата патология.

Антиаритмиците от клас IB имат относително малък ефект върху бързите натриеви канали при нормална сърдечна честота и следователно върху скоростта на проводимост. Основният им ефект е да намалят продължителността на акционния потенциал и в резултат на това да скъсят рефрактерните периоди. Въпреки това, при висока сърдечна честота, както и при наличие на исхемия, хипокалиемия или ацидоза, някои антиаритмици, като лидокаин, могат значително да забавят деполяризацията и скоростта на проводимост. Антиаритмиците от клас IB имат малък ефект върху предсърдията (с изключение на фенитоина) и следователно са полезни само за лечение на камерни аритмии. Антиаритмиците потискат автоматизма на синусовия възел. По този начин, лидокаинът е способен да потисне както нормалния, така и абнормния автоматизм, което може да доведе до асистолия, когато се прилага на фона на камерен ритъм на излизане.

Лекарствата от клас 1C се характеризират с изразен ефект върху бързите натриеви канали, тъй като имат бавна кинетика на свързване, което определя значително забавяне на скоростта на проводимост дори при нормална сърдечна честота. Ефектът на тези лекарства върху реполяризацията е незначителен. Антиаритмичните лекарства от клас 1C имат сравним ефект върху предсърдните и камерните тъкани и са полезни при предсърдни и камерни тахиаритмии. Антиаритмичните лекарства потискат автоматизма на синусовия възел. За разлика от други антиаритмични лекарства от клас 1C, пропафенонът допринася за леко увеличение на рефрактерните периоди във всички сърдечни тъкани. Освен това, пропафенонът има умерено изразени бета-блокиращи и калций-блокиращи свойства.

Лекарствата от клас II включват бета-блокери, чието основно антиаритмично действие е да потискат аритмогенните ефекти на катехоламините.

Общият механизъм на антиаритмичния ефект на лекарствата от клас III е удължаване на акционния потенциал чрез блокиране на калиевите канали, които медиират реполяризацията, като по този начин се увеличават рефрактерните периоди на сърдечната тъкан. Всички представители на този клас лекарства имат допълнителни електрофизиологични свойства, които допринасят за тяхната ефективност и токсичност. Лекарството се характеризира с обратна честотна зависимост, т.е. при бавна сърдечна честота удължаването на акционния потенциал е най-силно изразено, а с повишаване на сърдечната честота ефектът е намален. Този ефект обаче е слабо изразен при амиодарон. За разлика от други антиаритмични лекарства от клас III, амиодаронът е способен умерено да блокира натриевите канали, да причинява неконкурентна блокада на бета-адренергичните рецептори, а също и до известна степен да причинява блокада на калциевите канали.

Бретилиев тозилат, по своите фармакодинамични свойства, се отнася към периферните симпатолитици. Антиаритмичните лекарства имат двуфазен ефект, стимулират освобождаването на норепинефрин от пресинаптичните нервни окончания, което обяснява развитието на хипертония и тахикардия веднага след приложението му. Във втората фаза антиаритмичните лекарства предотвратяват освобождаването на медиатора в синаптичната цепка, причинявайки периферна адренергична блокада и химическа симпатектомия на сърцето. Третата фаза на действие се състои в блокиране на реабсорбцията на катехоламини. Поради тази причина, преди това е бил използван като антихипертензивно средство, но към него бързо се развива толерантност и понастоящем лекарството не се използва за лечение на хипертония. Бретилиев тозилат понижава прага на фибрилация (намалява мощността на разряд, необходима за дефибрилация) и предотвратява рецидив на камерно мъждене (ВК) и камерна тахикардия (КТ) при пациенти с тежка сърдечна патология.

Соталолът притежава както некардиоселективни бета-блокери, така и антиаритмични свойства от клас III, тъй като удължава сърдечния акционен потенциал в предсърдията и камерите. Соталолът причинява дозозависимо удължаване на QT интервала.

Нибентан причинява 2-3 пъти по-изразено увеличение на продължителността на акционния потенциал в сравнение със соталола. В същото време, той няма значителен ефект върху силата на свиване на папиларните мускули. Нибентан намалява честотата на камерните екстрасистоли, повишава прага за развитие на камерна фибрилация (ВК). В тази връзка, той е 5-10 пъти по-ефективен от соталола. Антиаритмичните лекарства не повлияват автоматизма на синусовия възел, вътрепредсърдната, AV и вътрекамерната проводимост. Има изразен антиаритмичен ефект при пациенти с предсърдно трептене или мъждене. Ефективността му при пациенти с персистиращо предсърдно трептене или мъждене е съответно 90 и 83%. Има по-слабо изразен ефект при спиране на предсърдната екстрасистола.

Ибутилидът е ново и уникално лекарство от клас III, защото удължава акционния потенциал главно чрез блокиране на входящите натриеви потоци, а не на изходящите калиеви потоци. Подобно на соталола, ибутилидът причинява дозозависимо удължаване на QT интервала. Ибутилидът леко забавя синусовия ритъм и забавя AV проводимостта.

ААС от клас VI включват верапамил и дилтиазем. Тези антиаритмични лекарства инхибират бавните калциеви канали, отговорни за деполяризацията на две основни структури: санодуларните и атриовентрикулярните възли. Верапамил и дилтиазем потискат автоматичността, бавната проводимост и увеличават рефрактерността в санодуларните и атриовентрикулярните възли. Като правило, ефектът на блокерите на калциевите канали върху миокарда на предсърдията и камерите е минимален или липсва. Бавните калциеви канали обаче участват в развитието както на ранните, така и на късните постдеполяризации. Антиаритмичните лекарства от клас VI са способни да потискат постдеполяризациите и аритмиите, които те причиняват. В редки случаи верапамил и дилтиазем се използват за лечение на камерни аритмии.

Механизмът на антиаритмичното действие на аденозина, лекарство, което не е включено в класификацията на Вон Уилямс, е свързан с повишаване на калиевата проводимост и потискане на индуцираното от цАМФ навлизане на Са2+ в клетката. В резултат на това се развива изразена хиперполяризация и потискане на калций-зависимите акционни потенциали. При еднократно приложение аденозинът причинява директно инхибиране на проводимостта в AV възела и повишава неговата рефрактерност, като има незначителен ефект върху SA възела.

Аритмогенен ефект. Антиаритмичните лекарства, освен антиаритмичния ефект, могат да причинят и аритмогенен ефект, т.е. те самите могат да провокират аритмии. Това свойство на ААС е пряко свързано с основните им механизми на действие, а именно промени в скоростта на проводимост и продължителността на рефрактерните периоди. По този начин, промените в скоростта на проводимост или рефрактерността в различни части на reentry loop могат да елиминират критичните зависимости, при които се инициират и поддържат реципрочни аритмии. Най-често антиаритмичните лекарства от клас 1C причиняват влошаване на реципрочните аритмии, тъй като значително забавят скоростта на проводимост. Това свойство е изразено в малко по-малка степен при лекарствата от клас IA и още по-малко при лекарствата от клас IB и III. Този тип аритмия се наблюдава по-често при пациенти със сърдечни заболявания.

Torsades de pointes (пируети) са друг вид аритмогенно действие на ААС. Този вид аритмия се проявява като полиморфна КТ, причинена от удължаване на QT интервала или други нарушения на реполяризацията. Причина за тези аритмии се счита за развитие на ранни постдеполяризации, които могат да са резултат от употребата на ААС класове IA и III. Токсичните дози дигоксин също могат да причинят полиморфна КТ, но поради образуването на късни постдеполяризации. Не е необходимо сърдечно заболяване, за да се прояви този вид аритмия. Те се развиват, ако някакъв фактор, като антиаритмични лекарства, удължи акционния потенциал. Torsades de pointes (пируети) най-често се появяват през първите 3-4 дни от лечението, което изисква ЕКГ мониторинг.

Хемодинамични ефекти. Повечето ААС влияят върху хемодинамичните параметри, което, в зависимост от тяхната тежест, ограничава възможностите за тяхното приложение, действайки като странични ефекти. Лидокаинът има най-малък ефект върху кръвното налягане и миокардния контрактилитет. Въвеждането на лидокаин в доза от 1 mg/kg е съпроводено само с краткосрочно (на 1-3-та минута) намаление на SOS и MOS, работата на лявата камера с 15, 19 и 21% от началното ниво. Известно намаление на сърдечната честота (HR) (5 ± 2) се наблюдава едва на 3-тата минута. Вече на 5-тата минута горните показатели не се различават от началните.

Антиаритмичните лекарства от клас IA имат изразен хипотензивен ефект, особено при интравенозно приложение, и бретилиев тозилат, в по-малка степен това е характерно за лекарства от други класове. Аденозинът разширява коронарните и периферните артерии, причинявайки понижаване на кръвното налягане, но тези ефекти са краткотрайни.

Дизопирамидът има най-изразен отрицателен инотропен ефект, поради което не се препоръчва при пациенти със сърдечна недостатъчност. Прокаинамид има значително по-слаб ефект върху миокардния контрактилитет. Пропафенонът има умерен ефект. Амиодаронът причинява разширяване на периферните съдове, вероятно поради алфа-адренергичния блокиращ ефект и блокадата на калциевите канали. При интравенозно приложение (5-10 mg/kg), амиодаронът причинява намаляване на миокардния контрактилитет, изразяващо се в намаляване на фракцията на изтласкване на лявата камера, първата производна на скоростта на повишаване на налягането в аортата (dP/dUDK), средното аортно налягане, LVED, OPS и SV.

Фармакокинетика

Прокаинамид се абсорбира лесно в стомаха, ефектът му се проявява в рамките на един час. При интравенозно приложение лекарството започва да действа почти веднага. Терапевтичното ниво на лекарството в плазмата обикновено е от 4 до 10 μg/ml. По-малко от 20% от лекарството се свързва с плазмените протеини. Неговият T1/2 е 3 часа. Лекарството се метаболизира в черния дроб чрез ацетилиране. Основният метаболит N-ацетилпрокаинамид има антиаритмичен ефект (удължава реполяризацията), има токсичен ефект и се екскретира през бъбреците. T1/2 на N-ацетилпрокаинамид е 6-8 часа. При пациенти с нарушена чернодробна или бъбречна функция или с намалено кръвоснабдяване на тези органи (например със сърдечна недостатъчност), екскрецията на прокаинамид и неговия метаболит от организма е значително забавена, което налага намаляване на дозата на използваното лекарство. Интоксикацията се развива, когато концентрацията на лекарството в плазмата е повече от 12 μg/ml.

Антиаритмичният ефект на лидокаин се определя до голяма степен от концентрацията му в исхемичния миокард, докато съдържанието му във венозна или артериална кръв и в здрави области на миокарда не е значително. Намаляването на концентрацията на лидокаин в кръвната плазма след интравенозното му приложение, както и при прилагането на много други лекарства, има двуфазен характер. Веднага след интравенозно приложение лекарството се намира предимно в кръвната плазма и след това преминава в тъканите. Периодът, през който лекарството се придвижва към тъканите, се нарича фаза на преразпределение, нейната продължителност за лидокаин е 30 минути. След завършване на този период настъпва бавно намаляване на лекарственото съдържание, наречено фаза на уравновесяване или елиминиране, по време на която нивата на лекарството в кръвната плазма и тъканите са в равновесно състояние. По този начин ефектът на лекарството ще бъде оптимален, ако съдържанието му в миокардните клетки се доближи до концентрацията му в кръвната плазма. Така, след въвеждането на доза лидокаин, неговият антиаритмичен ефект се проявява в ранния период на фазата на разпределение и спира, когато съдържанието му падне под минимално ефективното. Следователно, за да се постигне ефект, който би се поддържал по време на фазата на уравновесяване, трябва да се приложи голяма начална доза или да се прилагат многократни малки дози от лекарството. T1/2 на лидокаин е 100 минути. Около 70% от лекарството се свързва с плазмените протеини, 70-90% от приложения лидокаин се метаболизира в черния дроб, за да образува моноетил-глицин-ксилидид и глицин-ксилидид, които имат антиаритмичен ефект. Около 10% от лидокаин се екскретира с урината непроменен. Метаболитните продукти се екскретират и през бъбреците. Токсичният ефект на лидокаин след интравенозно приложение се дължи на натрупването на моноетил-глицин-ксилидид в организма. Следователно, при пациенти с нарушена чернодробна или бъбречна функция (пациенти с хронична бъбречна недостатъчност), както и при пациенти със сърдечна недостатъчност, възрастни хора, дозата на интравенозните лекарства трябва да бъде приблизително 1/2 от тази при здрави хора. Терапевтичната концентрация на лидокаин в плазмата варира от 1,5 до 5 μg/ml, клиничните признаци на интоксикация се появяват, когато съдържанието му в плазмата е над 9 μg/ml.

Пропафенонът е почти напълно (85-97%) свързан с кръвните и тъканните протеини. Обемът на разпределение е 3-4 l/kg. Лекарството се метаболизира в черния дроб с участието на цитохром P450 системата с образуване на активни продукти на разцепване: 5-хидроксипропафенон, N-депропилпропафенон. По-голямата част от хората имат бърз тип метаболизъм (окисление) на това лекарство. T1/2 за тях е 2-10 часа (средно 5,5 часа). При приблизително 7% от пациентите окислението протича с бавна скорост. T1/2 при такива хора е 10-32 часа (средно 17,2 часа). Следователно, когато се прилагат еквивалентни дози, концентрацията на лекарството в плазмата е по-висока при тях, отколкото при другите хора. 15-35% от метаболитите се екскретират през бъбреците, по-голямата част от лекарството се екскретира с жлъчката под формата на глюкурониди и сулфати.

Особеност на фармакокинетиката на амиодарон е дългият T1/2, който е от 14 до 107 дни. Ефективната концентрация в плазмата е приблизително 1-2 μg/ml, докато концентрацията в сърцето е приблизително 30 пъти по-висока. Големият обем на разпределение (1,3-70 l/kg) показва, че малко количество от лекарството остава в кръвта, което налага прилагането на натоварваща доза. Поради високата разтворимост на амиодарон в мазнините, той се натрупва значително в мастната и други тъкани на тялото. Бавното постигане на ефективна терапевтична концентрация на лекарството в кръвта дори при интравенозно приложение (5 mg/kg за 30 min) ограничава ефективното му приложение по време на операция. Дори при големи натоварващи дози са необходими 15-30 дни, за да се наситят тъканните депа с амиодарон. Ако се появят странични ефекти, те продължават дълго време дори след спиране на приема на лекарството. Амиодаронът се метаболизира почти напълно в черния дроб и се екскретира от организма чрез жлъчката и през червата.

Бретилиев тозилат се прилага само интравенозно, тъй като се абсорбира слабо в червата. Антиаритмичните лекарства се улавят активно от тъканите. Няколко часа след приложение, концентрацията на бретилиев тозилат в миокарда може да бъде 10 пъти по-висока от нивото му в серума. Максималната концентрация в кръвта се достига след 1 час, а максималният ефект - след 6-9 часа. Лекарството се екскретира през бъбреците с 80% непроменено. T1/2 е 9 часа. Продължителността на действие на бретилиевия тозилат след еднократно приложение варира от 6 до 24 часа.

T1/2 на нибентан след интравенозно приложение е 4 часа, клирънсът му е 4,6 ml/min, а времето на циркулация в тялото е 5,7 часа. При пациенти със суправентрикуларна тахикардия, T1/2 от съдовото русло след приложение на лекарството в доза от 0,25 mg/kg е около 2 часа, клирънсът е 0,9 l/min, а обемът на разпределение е 125 l/kg. Нибентан се метаболизира в черния дроб, като образува два метаболита, единият от които има значителен антиаритмичен ефект, подобен на този на нибентан. Лекарството се екскретира с жлъчката и през червата.

Поради ниската абсорбция при перорално приложение, ибутилид се използва изключително интравенозно. Около 40% от лекарството в кръвната плазма се свързва с плазмените протеини. Малкият обем на разпределение (11 l/kg) показва предимно съхранението му в съдовото русло. T1/2 е около 6 часа (от 2 до 12 часа). Плазменият клирънс на лекарството е близък до скоростта на чернодробния кръвен поток (около 29 ml/min/kg телесно тегло). Лекарството се метаболизира главно в черния дроб чрез омега-окисление, последвано от бета-окисление на хептилната странична верига на ибутилид. От 8-те метаболита, само омега-хидрокси метаболитът на ибутилид има антиаритмична активност. 82% от продуктите на лекарствения метаболизъм се екскретират главно през бъбреците (7% непроменени) и около 19% с изпражненията.

След интравенозно приложение, аденозинът се улавя от еритроцитите и съдовите ендотелни клетки, където бързо се метаболизира от аденозин деаминаза, за да образува електрофизиологично неактивни метаболити на инозин и аденозин монофосфат. Тъй като лекарственият метаболизъм не е свързан с черния дроб, наличието на чернодробна недостатъчност не повлиява T1/2 на аденозина, който е приблизително 10 сек. Аденозинът се екскретира през бъбреците като неактивни съединения.

Класификация на антиаритмичните лекарства

• Клас I - блокери на бързите натриеви канали:
  • 1а (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, прималиев бутартрат);
  • 1b (лидокаин, бумекаин, мексилетин, фенитоин);
  • 1в (пропафенон, етацизин, лапаконитин, морицизин);
• клас II - блокери на бета-адренергичните рецептори (пропранолол, есмолол и др.);
• клас III - блокери на калиевите канали (амиодарон, бретилиев тозилат, соталол, ибутилид, нибентан);
• клас IV - блокери на калциевите канали (верапамил, дилтиазем).

Други лекарства, които не могат да бъдат класифицирани в нито една от класификационните групи на Вон Уилямс поради техните електрофизиологични свойства, също се използват в практиката като антиаритмични средства. Те включват сърдечни гликозиди, магнезиеви и калиеви соли, аденозин и някои други.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Противопоказания

Общи противопоказания за почти всички антиаритмични лекарства са наличието на AV блок с различна степен, брадикардия, слабост на синусовия възел, удължаване на QT интервала повече от 440 ms, хипокалиемия, хипомагнезиемия, сърдечна недостатъчност и кардиогенен шок.

Употребата на лекарства е противопоказана при повишена индивидуална чувствителност към тях. Прокаинамид, пропафенон, амиодарон и аденозин не се предписват при бронхиална астма и ХОББ.

Прокаинамид е противопоказан при пациенти с нарушена чернодробна и бъбречна функция, системен лупус еритематозус и миастения. Лидокаин не е показан, ако пациентът има анамнеза за епилептиформни припадъци. Пропафенон не трябва да се използва при пациенти с миастения, тежки електролитни нарушения и нарушена чернодробна и бъбречна функция.

Бретилиев тозилат е противопоказан при пациенти с фиксиран сърдечен дебит, белодробна хипертония, стеноза на аортната клапа, остър мозъчно-съдов инцидент и тежка бъбречна недостатъчност.

[ 17 ], [ 18 ]

Поносимост и странични ефекти

Най-малък брой странични ефекти се наблюдава при употреба на лидокаин. Когато се използват в терапевтични дози, антиаритмичните лекарства обикновено се понасят добре от пациентите. Интоксикация с лидокаин (сънливост и дезориентация, последвани от развитие на мускулни потрепвания, слухови халюцинации и гърчове в тежки случаи) практически не се среща в практиката на сърдечната анестезиология и се наблюдава главно при използване на лидокаин за регионална анестезия. Страничните ефекти на аденозина са незначителни поради кратката продължителност на действието му. Сериозните странични ефекти са изключително редки.

Повечето от страничните ефекти на антиаритмичните лекарства са свързани с основните им електрофизиологични действия. Поради удължаването на AV проводимостта, много антиаритмични лекарства могат да причинят брадикардия. Вероятността за нейното развитие се увеличава с увеличаване на дозата. Така, аденозинът, с увеличаване на дозата, може да причини изразена брадикардия, която бързо преминава след спиране на инфузията на лекарството или интравенозно приложение на атропин. Брадикардия рядко се появява при приложение на нибентан. Лидокаинът и бретилиевият тозилат не причиняват развитие на брадикардия, тъй като не удължават AV проводимостта.

Много антиаритмични лекарства се характеризират в по-голяма или по-малка степен с аритмогенен ефект, който може да се прояви в развитието на опасни камерни аритмии, като torsades de pointes. Тази аритмия най-често се развива при предписване на лекарства, които удължават QT интервала: лекарства от класове IA и III. Въпреки че амиодаронът, подобно на други лекарства от клас III, причинява блокада на калиевите канали и съответно удължава QT интервала, развитието на венозна тромбоза (VT) рядко се наблюдава при интравенозното му приложение. Следователно, лекото удължаване на QT интервала не е индикация за спиране на приложението му. Лидокаинът, подобно на други антиаритмични лекарства, които причиняват блокада на натриевите канали, забавя камерното възбуждане и следователно при пациенти с AV блок, зависим само от идиовентрикуларния ритъм, може да се развие асистолия при употреба на лидокаин. Подобна ситуация може да се наблюдава и при профилактичното приложение на лидокаин след отстраняване на аортната скоба, за да се възстанови синусовият ритъм след еднократна дефибрилация. Пропафенонът има депресивен ефект върху синусовия възел и може да причини слабост на синусовия възел, а при бързо приложение - сърдечен арест. В редки случаи е възможна AV дисоциация. Употребата на аденозин във големи дози може да причини потискане на активността на синусовия възел и камерния автоматизъм, което може да доведе до преходна загуба на сърдечни цикли.

Всички антиаритмични лекарства са способни да понижат кръвното налягане в по-голяма или по-малка степен. Този ефект е най-силно изразен при бретилиев тозилат, който по механизъм на действие е симпатолитично средство. Бретилиевият тозилат се натрупва в периферните адренергични нервни окончания. Първоначално симпатикомиметичният ефект преобладава поради освобождаването на норепинефрин. Впоследствие бретилиевият тозилат блокира освобождаването на норепинефрин, което е свързано с адренергична блокада на неврона. Това може да се прояви в развитието на тежка хипотония.

Антиаритмичните лекарства от клас I и амиодаронът могат да влошат или дори да причинят сърдечна недостатъчност, особено на фона на намалена контрактилност на лявата камера поради отрицателния инотропен ефект на тези лекарства. Лидокаинът има изразен отрицателен инотропен ефект само при високи концентрации на лекарството в кръвната плазма.

Антиаритмичните лекарства от клас IA причиняват редица странични ефекти, дължащи се на антихолинергично действие, които се проявяват със сухота в устата, нарушение на акомодацията, затруднено уриниране, особено при пациенти в напреднала възраст с хипертрофия на простатата. Антихолинергичното действие е по-слабо изразено при въвеждането на прокаинамид.

Пропафенон, амиодарон и аденозин могат да причинят бронхоспазъм. Това действие обаче се основава на различни механизми. Бронхоспастичното действие на пропафенон и амиодарон се дължи на способността им да блокират бета-адренергичните рецептори на бронхите. Аденозинът може да провокира (рядко) развитие на бронхоспазъм, главно при хора, страдащи от бронхиална астма. Взаимодействието на аденозин при тези пациенти с A2b-подтипа на аденозиновите рецептори води до освобождаване на хистамин, който след това причинява бронхоспазъм чрез стимулиране на H1 рецепторите.

Други нежелани ефекти на аденозина включват способността му да намалява белодробното съдово съпротивление, да увеличава интрапулмоналното шунтиране и да намалява артериалната кислородна сатурация (SaO2) чрез потискане на белодробната хипоксична вазоконстрикция, подобно на NH и NNH, макар и в много по-малка степен. Аденозинът може да причини бъбречна вазоконстрикция, която е съпроводена с намаляване на бъбречния кръвоток, скоростта на гломерулна филтрация и диурезата.

Употребата на пропафенон, както и на прокаинамид, може да бъде свързана с развитието на алергична реакция.

Лидокаинът, притежаващ свойствата на локални анестетици, може да причини странични ефекти от централната нервна система (конвулсии, припадък, спиране на дишането) само при прилагане на токсични дози.

Взаимодействие

Антиаритмичните лекарства имат доста широк спектър от лекарствени взаимодействия, както от фармакодинамичен, така и от фармакокинетичен характер.

Прокаинамид усилва действието на антиаритмични, антихолинергични и цитостатични средства, както и на мускулни релаксанти. Лекарството намалява активността на антимиастеничните средства. Не са наблюдавани взаимодействия на прокаинамид с варфарин и дигоксин.

Въвеждането на лидокаин с бета-блокери увеличава вероятността от хипотония и брадикардия. Пропранолол и циметидин повишават концентрацията на лидокаин в плазмата, измествайки го от свързването му с протеините и забавяйки инактивирането му в черния дроб. Лидокаинът потенцира действието на интравенозни анестетици, хипнотици и успокоителни, както и на мускулни релаксанти.

Циметидинът инхибира системата P450 и може да забави метаболизма на пропафенон. Пропафенонът повишава концентрацията на дигоксин и варфарин и усилва техния ефект, което трябва да се вземе предвид при пациенти, приемали гликозиди дълго време. Пропафенонът намалява екскрецията на метопролол и пропранолол, така че дозите им трябва да се намалят при употреба на пропафенон. Комбинираната употреба с локални анестетици увеличава вероятността от увреждане на ЦНС.

Употребата на амиодарон при пациенти, приемащи едновременно дигоксин, насърчава изместването на последния от свързването с протеините и повишава плазмената му концентрация. Амиодарон при пациенти, приемащи варфарин, теофилин, хинидин, прокаинамид, намалява техния клирънс. В резултат на това ефектът на тези лекарства се засилва. Едновременната употреба на амиодарон и бета-блокери увеличава риска от хипотония и брадикардия.

Употребата на бретилиев тозилат с други антиаритмични лекарства понякога намалява неговата ефективност. Бретилиевият тозилат повишава токсичността на сърдечните гликозиди, засилва пресорния ефект на интравенозните катехоламини (норепинефрин, добутамин). Бретилиевият тозилат може да усили хипотензивния ефект на едновременно прилаганите вазодилататори.

Дипиридамолът усилва ефекта на аденозина, като блокира усвояването му от клетките и забавя метаболизма му. Ефектът на аденозина също се усилва от карбамазепин. За разлика от него, метилксантините (кофеин, аминофилин) са антагонисти и отслабват ефекта му.

Предупреждения

Всички антиаритмични лекарства трябва да се прилагат под непрекъснат ЕКГ мониторинг и директно записване на кръвното налягане, което позволява своевременно наблюдение на евентуални странични ефекти или предозиране с лекарството.

За коригиране на евентуална хипотония, анестезиологът винаги трябва да има под ръка вазопресори. След края на инфузията с ибутилид е необходимо да се следи ЕКГ поне 4 часа, докато се възстанови нормалният QT интервал. В случай на развитие на аритмогенния ефект на ААС, на пациента се прилагат интравенозно калиеви и магнезиеви препарати; извършва се кардиоверсия или дефибрилация; ако ритъмът се забави, се предписват атропин и бета-адренергични стимуланти.

Въпреки факта, че лидокаинът в терапевтична доза не причинява значително намаляване на миокардния контрактилитет, той трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с хиповолемия (риск от развитие на тежка хипотония), както и при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност с намален миокарден контрактилитет. Преди употреба на пропафенон, трябва да се определи електролитният баланс на пациента (особено нивото на калий в кръвта). В случай на разширяване на комплекса с повече от 50%, лекарството трябва да се прекрати.

Антиаритмичните лекарства от клас I трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с чернодробно и бъбречно увреждане, които са по-склонни да развият странични ефекти и токсични ефекти.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]