Ваксинация срещу човешки папиломавирус (HPV)

От над 120-те вида човешки папиломен вирус, повече от 30 вида заразяват гениталния тракт. Инфекцията на жените с HPV е най-важният фактор за развитието на рак на маточната шийка, HPV е открит в 99,7% от биопсиите както при плоскоклетъчни карциноми, така и при аденокарциноми. Ваксинацията срещу човешки папиломен вирус (HPV) значително е намалила честотата на рак на маточната шийка.

Развитието на рак на маточната шийка в резултат на HPV инфекция преминава през серия от хистологични прекурсори - мукозна интраепителна неоплазия степен 2 и 3 (CIN 2/3) и аденокарцином in situ (AIS). HPV може да причини интраепителна неоплазия на вулвата (VIN 2/3) и вагината (VaIN 2/3) и 35-50% от всички случаи на рак на тази локализация. HPV причинява също рак на пениса, ануса и устната кухина.

HPV инфекцията възниква с началото на сексуалната активност, като интензивността ѝ се увеличава с броя на сексуалните партньори. В Дания HPV инфекцията е открита при 60% от изследваните на възраст 15-17 години, като HPV инфекцията намалява с възрастта. Повечето случаи на инфекция са субклинични, но доста често промените в инфектираните лигавици прогресират до развитие на папиломи или рак.

Всички HPV са разделени на две групи: с висок и нисък онкогенен риск. Групата с висок риск включва вирусни типове 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82. В Европа най-често срещаните видове онкогенни вируси са типове 16 и 18, които са открити в 85% от случаите на рак на маточната шийка. По-рядко срещани са онкогенните типове 31, 33, 45, 52.

Групата с нисък онкогенен риск включва HPV типове 6 и 11, отговорни за 90% от случаите на генитална кондиломатоза (около 30 милиона нови случая на кондиломатоза се регистрират ежегодно в световен мащаб); те са способни да причинят само нискостепенна интраепителна неоплазия на шийката на матката (CIN 1). Същите тези HPV типове причиняват рецидивираща респираторна папиломатоза (RRP) при деца и възрастни, както и значителна част от кожните брадавици.

Ракът на маточната шийка е вторият най-често срещан злокачествен тумор на репродуктивните органи при жените, на второ място след рака на гърдата. Около 470 000 нови случая на рак на маточната шийка се диагностицират всяка година в световен мащаб, което представлява 14,2% от всички злокачествени неоплазми при жените.

Ракът на маточната шийка е значителен проблем за руското здравеопазване; през 2004 г. е регистриран при 12 700 жени - около 5% от всички злокачествени тумори и 31% от злокачествените новообразувания на женските полови органи (12 на 100 000 жени) - 5-то място в структурата на онкологичните заболявания.

Имунитет и ефикасност на ваксината срещу човешки папиломен вирус

Тъй като развитието на рак на маточната шийка може да отнеме 15-20 години от момента на инфекцията, ефективността на ваксините се оценява по имунния отговор и намаляването на честотата на предракови промени в лигавицата (CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3). И двете ваксини индуцират образуването на неутрализиращи антитела в титри, които са много по-високи от тези, дължащи се на естествена инфекция. Ваксината срещу HPV Gardasil води до образуването на специфични антитела към 4 HPV типа в защитен титър при повече от 99% от ваксинираните лица (с отрицателна серология и ДНК на ваксиналните вируси към момента на ваксинацията) за период от най-малко 5 години. Средните геометрични титри (в cLIA) при юноши от двата пола са 2 пъти по-високи, отколкото при жени на възраст 15-26 години.

Ваксината Cervarix води до образуване на специфични антитела срещу HPV типове 16 и 18 в защитен титър при всички серонегативни ваксинирани жени на възраст 15-25 години, като максималният титър е установен на 7-ия месец, антителата в защитен титър персистират поне 6,4 години (76 месеца) след ваксинацията. При юноши на възраст 10-14 години титрите на антителата след ваксинация са два пъти по-високи.

При лица, неинфектирани с ваксинални щамове, и двете ваксини са 96-100% ефективни в предотвратяването на инфекция с ваксинални типове HPV и тяхната персистираща активност, и 100% ефективни срещу лигавични промени, предизвикани от тях. Във ваксинираните групи на практика не са регистрирани случаи на предракови промени на шийката на матката или генитални кондиломатози. Това още веднъж подчертава важността на започване на ваксинацията преди полов акт.

И в проучване за ефикасност при големи (над 18 000) групи жени със средно 2 сексуални партньора, Gardasil демонстрира ефикасност (при неинфектирани преди това жени) срещу CIN1 от 100% за HPV 16 и 95% за HPV 18, и срещу CIN 2/3 - 95% и за двата серотипа. За ваксината Cervarix тези цифри са 94 и 100% за CIN1 и 100% за CIN 2/3. В групата на жените, серопозитивни (но ДНК-отрицателни) за HPV 16 и 18, които са получили плацебо, е наблюдавано развитие както на кондиломи, така и на предракови промени в цервикалната лигавица (доказателство за реинфекция), докато сред ваксинираните (както Gardasil, така и Cervarix) не са открити случаи на CIN 2. Това показва, че естественият имунен отговор не винаги е достатъчен, за да предотврати патологични промени и че ваксинацията може да го засили до защитно ниво.

Ефективността на ваксините се повишава и от кръстосаното влияние върху неваксиналния HPV. Gardasil е ефективен (до 75%) срещу CIN 2/3 и AIS промени, причинени от онкогенен HPV тип 31, и умерен (30-40%) срещу HPV типове 33, 39, 58, 59.

Употребата на адюванта AS04 във ваксината Cervarix увеличи титъра на антителата поне два пъти по време на проучването и осигури висока ефикасност и срещу патологии, причинени от неваксинни вируси. Ваксината осигури 42% намаление на честотата на персистираща инфекция (за 6 месеца) с HPV 31 при неинфектирани преди това лица, с 83% с HPV 45 и с 41% с HPV 31/33/45/52/58. Кръстосаната защита в цялата група ваксинирани лица (чийто HPV статус не е определен преди ваксинацията) срещу инфекция с HPV 31 беше 54%, а срещу HPV 45 - 86%.

Високите нива на ефикасност, докладвани в литературата, се отнасят за лица, свободни от ваксинален тип HPV инфекция към момента на ваксинацията и получили 3 дози от ваксината. В ситуация на практическо приложение на ваксината при група жени с неизвестен HPV статус, някои от които може да са били инфектирани с HPV или да са имали промени в лигавицата в началото на ваксинацията, ефикасността ще зависи от възрастта на ваксинираните, техния сексуален опит, както и от броя на приложените дози ваксина и времето, изминало от ваксинацията. Като се вземат предвид жените на възраст 16-26 години, които са получили поне 1 доза от ваксината и са се явили поне веднъж на преглед (ITT - intent-to-treat), степента на ефикасност за CIN 2/3 и AIS, причинени от HPV 16 и 18, е 44% за двете ваксини и 17% за промени, причинени от всякакъв вид вирус.

Такъв умерен резултат от ваксинацията на жени в репродуктивна възраст се обяснява с наличието на HPV инфекция, предшестваща ваксинацията, както и с краткия период на наблюдение (само 15 месеца след първата доза), което още веднъж подчертава необходимостта от ваксиниране на юноши, които нямат сексуален опит.

Ваксина срещу човешки папиломен вирус

Асоциацията на рака на маточната шийка с HPV инфекцията го е поставила сред заболяванията, контролирани чрез имунопрофилактични методи. За създаване на ваксини се използват най-имуногенните вирусни протеини (фузионни протеини L1 и L2), получени чрез генно инженерство; те се превръщат чрез самосглобяване във вирусоподобни частици (VLP), които не съдържат ДНК, т.е. не предизвикват инфекция. Ваксините не са терапевтични и не повлияват текущата инфекция.

В Русия са регистрирани две HPV ваксини, различаващи се по типичния си състав и адюванти. И двете ваксини предотвратяват развитието на промени, свързани с въздействието на HPV типове 16 и 18 - за европейското население това е превенция на повече от 80% от случаите на рак на маточната шийка; към това трябва да се добавят и случаите на рак, причинен от други - кръстосано реагиращи онкогенни серотипове. Ваксината Gardasil предотвратява поне 90% от случаите на кондиломатоза.

Ваксини срещу папиломавирус

Ваксина	Съединение	Дозировка
Гардасил - четиривалентна форма, Merck, Sharp and Dome, САЩ	1 доза (0,5 ml) съдържа протеин L1 типове 6 и 18 (по 20 mcg всеки), 11 и 16 (по 40 mcg всеки), сорбент - аморфен алуминиев хидроксифосфат сулфат	Прилага се на юноши на възраст 9-17 години и жени на възраст 18-45 години интрамускулно по 0,5 ml по схема 0-2-6 месеца, включително едновременно с ваксината срещу хепатит B.
Cervarix - двувалентен, GlaxoSmith Kpain. Белгия	1 доза (0,5 ml) съдържа протеин L1 типове 16 и 18 (по 20 mcg всеки), както и адювант AS04 (50 mcg 3-0-дезацил14-монофосфорил липид А, 0,5 mg алуминий, 0,624 mg дихидрогенфосфат дихидрат)	Прилага се на момичета от 10-годишна възраст и на жени интрамускулно по 0,5 ml по схема 0-1-6 месеца.

Ваксините срещу HPV се предлагат във флакони и спринцовки за еднократна употреба от 0,5 ml (1 доза), съхранявани при температура 2-8° на място, защитено от светлина; не замразявайте.

Ваксините срещу HPV са включени в имунопрофилактичните календари на водещите икономически развити страни. Тъй като максималният ефект от всяка ваксинация се постига преди контакт с инфекцията, целесъобразността на ваксинациите преди началото на сексуалната активност е безспорна, особено след като серологичният отговор при юношите е по-висок, отколкото при жените. В Канада, Австрия и Белгия ваксинациите се прилагат от 9-10-годишна възраст, в САЩ, Австралия и 11 европейски страни - от 11-12-годишна възраст. Освен това 5 страни препоръчват ваксинация на жени до 18-20-годишна възраст, а в 3 - до 25 години. Данните за поддържането на сравнително високо ниво на HPV предаване на възраст 25-45 години показват обосноваността на ваксинирането на жени на тази възраст.

Като се има предвид, че инфекцията при мъжете играе роля в разпространението на HPV, се разглежда и предложението за ваксиниране на юноши от мъжки пол, въпреки че математическото моделиране показва малко повишаване на ефективността, ако се постигнат високи нива на ваксинационно покритие на жените.

Преди включване в Календара, ваксинацията трябва да се извършва на доброволна основа чрез Центрове за имунопрофилактика и Центрове за юношеска медицина, както и на регионална основа, предимно в региони с високи нива на рак на маточната шийка.

Противопоказания за ваксинация срещу човешки папиломен вирус

Свръхчувствителност към компонентите на HPV ваксината, реакции на свръхчувствителност към предишна доза ваксина.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Странични ефекти на ваксината за човешки папиломен вирус

Най-често регистрирани са болка на мястото на инжектиране и главоболие, краткотрайно повишаване на температурата, гадене, повръщане, миалгия, артралгия. В някои случаи може да се развият замаяност, обриви, сърбеж, възпаление на тазовите органи, чиято честота не надвишава 0,1%. Във ваксинираните и контролните групи броят на зачеванията, спонтанните аборти, живородените деца, здравите новородени и вродените аномалии не се различава. Броят на случаите на автоимунни заболявания, периферни невропатии, включително синдром на Гилен-Баре, демиелинизиращи процеси при ваксинираните не се различава от този за цялата популация.

Възможността за едновременно приложение на HPV ваксината с ваксината срещу хепатит B е доказана; тя се проучва във връзка с Menactra, Boostrix и други ваксини.