Тревожни разстройства

Днес е общоприето, че тревожните разстройства са група от тясно свързани, но различни психопатологични състояния. Това се отразява в относително малките промени в основната категоризация на тревожните разстройства, направени в четвъртото преразглеждане на Диагностичния и статистически наръчник за психични разстройства (DSM) в сравнение с третото преразглеждане на DSM. Според DSM-W, девет състояния са класифицирани като първични „тревожни разстройства“: паническо разстройство със и без агорафобия; агорафобия без паническо разстройство; специфични фобии; социална фобия; обсесивно-компулсивно разстройство; посттравматично стресово разстройство; остро стресово разстройство; и генерализирано тревожно разстройство.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Причини тревожни разстройства

Причините за тревожните разстройства не са напълно известни и са замесени както психически, така и физически фактори. Много хора развиват тревожни разстройства без ясни причинители. Тревожността може да е реакция на външни стресови фактори, като например края на значима връзка или наличието на животозастрашаваща опасност. Някои физически заболявания сами по себе си причиняват тревожност, като хипертиреоидизъм, феохромоцитом, хиперадренокортицизъм, сърдечна недостатъчност, аритмии, астма и хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). Други физически причини включват употребата на лекарства; ефектите на глюкокортикоиди, кокаин, амфетамини и дори кофеин могат да имитират тревожни разстройства. Отказването от алкохол, успокоителни и някои незаконни наркотици също може да причини тревожност.

[ 4 ], [ 5 ]

Патогенеза

Всеки изпитва страх и тревожност от време на време. Страхът е емоционална, соматична и поведенческа реакция на незабавно разпознаваема външна заплаха (като нападение или възможност за автомобилна катастрофа). Тревожността е неприятно емоционално състояние на нервност и безпокойство; причините за нея не са толкова очевидни, колкото тези на страха.

Тревожността е по-малко времево свързана със заплахата; тя може да очаква заплахата, да продължи след като опасността е отминала или да се появи при липса на конкретна заплаха. Тревожността често е съпроводена от соматични промени и поведение, подобно на страха.

Определено ниво на тревожност е адаптивно, то позволява на човек да се подготви и подобри нивото на функциониране на тялото, което му позволява да бъде по-внимателен в потенциално опасни ситуации. Когато обаче тревожността надвиши определено ниво, тя причинява дисфункция и тежък дистрес. В тази ситуация тревожността е неадаптивна и се счита за разстройство.

Тревожността се среща при различни психични и соматични заболявания, но при някои от тях е доминиращият симптом. Тревожните разстройства са по-често срещани от други видове психична патология. Понякога обаче те не се разпознават и в резултат на това не се лекуват. Хроничната неадаптивна тревожност, която остава нелекувана, може да влоши или затрудни лечението на редица соматични заболявания.

В медицинската литература терминът „тревожност“ се разбира като страх или безпокойство, които са прекомерни по отношение на конкретна житейска ситуация. По този начин, крайната степен на страх или безпокойство се определя като „патологична тревожност“, ако те са неадекватни на нивото на човешко развитие - например страхът от напускане на дома при ученик в гимназията, или на личните житейски обстоятелства - например страхът от загуба на работа при човек, който успешно се справя с нея. Клиничните изследвания през последните 30 години са съпроводени с постоянно подобряване на разбирането за нозологичната структура на тревожните разстройства. В началото на 20-ти век разбирането за тревожните разстройства е било доста неясно, но с течение на времето мястото на тревожните разстройства в кръга на другите психични разстройства се определя по-ясно, отчасти под влияние на фармакологични изследвания.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Симптоми тревожни разстройства

Тревожността може да възникне внезапно, като паника, или да се натрупва постепенно в продължение на минути, часове или дори дни. Тревожността може да продължи от няколко секунди до години, като по-дългата продължителност е по-често срещана при тревожни разстройства. Тревожността варира от едва забележимо безпокойство до паника.

Тревожните разстройства могат да бъдат съпроводени с депресия и да съществуват едновременно, или депресията може да се развие първо, а симптомите на тревожно разстройство могат да се появят по-късно.

Решението дали тревожността е толкова разпространена и тежка, че представлява разстройство, се определя от редица фактори. Лекарят оценява степента, до която тези фактори определят диагнозата. Първо, лекарят трябва да определи, въз основа на анамнезата на пациента, физическия преглед и подходящи лабораторни изследвания, дали тревожността е резултат от медицинско състояние или разстройство, свързано с употребата на вещества. Необходимо е също така да се определи дали тревожността е симптом на друго психично разстройство. Ако не се открие друга причина за тревожността, ако тревожността причинява значителен дистрес и нарушава функционирането и ако не отшуми спонтанно в рамките на няколко дни, тогава е вероятно да има тревожно разстройство и то изисква лечение.

[ 15 ]

Диагностика тревожни разстройства

Диагнозата на специфично тревожно разстройство се основава на характерни симптоми и признаци. Фамилна анамнеза за тревожни разстройства (с изключение на остро и посттравматично стресово разстройство) помага за установяване на диагнозата, тъй като някои пациенти имат наследствена предразположеност към същите тревожни разстройства като своите роднини, както и обща предразположеност към развитие на тревожни разстройства. Някои пациенти обаче могат да проявяват същите разстройства като своите роднини чрез механизма на възприемане на поведенчески модели.

[ 16 ]

Лечение тревожни разстройства

Трябва да се подчертае значението на диагностицирането на съпътстващи заболявания. Например, пациентите с тревожно разстройство често страдат от депресия и само ако тя бъде разпозната и коригирана, лечението ще бъде успешно. Освен това, тревожните разстройства често се усложняват от развитието на зависимост към психотропни лекарства, което изисква специален подход към лечението. Друг пример: при неусложнено генерализирано тревожно разстройство бензодиазепините могат да бъдат лекарство по избор, но те са неефективни, ако генерализираното тревожно разстройство е комбинирано с голяма депресия, и са неподходящи за пациенти, които злоупотребяват с психотропни вещества.

Изборът на лечение за тревожни разстройства изисква също така отчитане на соматичния статус на пациента. Всички пациенти с новопоявила се тревожност трябва да преминат през обстоен физически преглед, за да се открият признаци на соматични или неврологични заболявания, които могат да причинят симптоми на тревожни разстройства. Обстойната анамнеза за настоящи и минали лекарства също е важна за избора на терапия. Ако има съмнение за злоупотреба с психотропни лекарства, са необходими лабораторни изследвания. Консултация с невролог обикновено не е необходима, но ако се открият симптоми на неврологично заболяване, е необходим обстоен неврологичен преглед.

Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина

Селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина са уникален клас лекарства. Преди разработването им през 80-те години на миналия век, търсенето на нови лекарства за лечение на тревожност, както при повечето други психични разстройства, е било емпирично, базирано на случайни клинични наблюдения. Психотропните лекарства, разработени преди SSRIs да започнат да действат върху много невротрансмитерни системи. За разлика от тях, SSRIs са били предназначени да действат селективно само върху пресинаптичното място на обратно захващане на серотонина в терминалите на серотонинергичните неврони. Този избор е бил предопределен от наблюдения, че лекарствата, ефективни при лечение на тревожност и депресия, имат едно общо свойство: те инхибират обратното захващане на серотонина в мозъка.

Ефективността на SSRIs (инхибиторите на обратното захващане на серотонина) при лечението на тревожност и депресия посочи важната роля на серотонина в патогенезата на тези състояния. Това доведе до създаването на нови модели на психични разстройства при лабораторни животни и даде нова насока на генетичните изследвания при хора. Ефективността на SSRIs при широк спектър от психични разстройства стимулира и търсенето на прилики и разлики в неврохимичната основа на тревожните и депресивните разстройства. В клиничната практика SSRIs придобиха широка популярност, защото съчетават висока ефективност при редица психични разстройства с добра поносимост и безопасност.

В момента се използват пет лекарства, които са SSRIs: флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин и циталопрам. Шесто лекарство, зимелидин, е изтеглено от употреба, тъй като са съобщени няколко случая на синдром на Гилен-Баре при употребата му. Тази глава предоставя общо описание на всичките пет лекарства като една група, като се подчертават индивидуалните разлики между лекарствата само когато те са клинично значими.

Няколко големи рандомизирани контролирани клинични проучвания са демонстрирали ефикасността на SSRIs (инхибитори на обратното захващане на серотонин) при лечението на остри епизоди на различни видове тревожни разстройства. Освен обсесивно-компулсивно разстройство, най-голям опит със SSRIs е натрупан при паническо разстройство. Флувоксамин, пароксетин, сертралин и циталопрам са показали ефективност при това състояние. Въпреки че на практика няма данни за сравнителната ефикасност на различните SSRIs, може да се предположи, че всички те са еднакво ефективни при паническо разстройство. Разликите между лекарствата се отнасят главно до продължителността на периода на полуелиминиране и способността за взаимодействие с други лекарства. Последната характеристика зависи главно от разликите в ефекта върху чернодробните ензими, които метаболизират лекарствата.

Има само няколко публикации за ефикасността на SSRIs при тревожни разстройства, различни от паническо разстройство. Две от три малки проучвания показват ефикасността на флувоксамин и сертралин при социална фобия, докато проучването на пароксетин е по-малко окончателно. Едно проучване показва ефикасността на флуоксетин при посттравматично стресово разстройство и той е ефективен при последиците от цивилна травма, но не и при ветерани от войната. Няма публикации за ефикасността на SSRIs при изолирано генерализирано тревожно разстройство. Въпреки че има доказателства за ефикасността на повечето SSRIs при паническо разстройство, само пароксетин е одобрен от FDA за това показание.

SSRIs също така е доказано ефективни при лечението на голяма депресия и дистимия, които често са свързани с паническо разстройство. Освен това, контролираните клинични проучвания на SSRIs при тревожни разстройства не винаги са изключвали пациенти със съпътстващи афективни симптоми. Следователно, остава неясно при коя група тревожни пациенти SSRIs са по-ефективни: при пациенти със или без съпътстваща депресия. Известно е, че SSRIs са способни да предотвратят рецидив на голяма депресия, но малко проучвания са изследвали това свойство във връзка с тревожните разстройства. Въпреки това, SSRIs се предписват за предотвратяване на рецидив на тревожни разстройства в продължение на месеци или години в случаите, когато са били ефективни при лечение на остри епизоди.

Има малко директни сравнителни проучвания за ефективността на SSRIs и други лекарства, ефективни при тревожни разстройства. Клиницистите често предпочитат SSRIs пред трицикличните антидепресанти, МАО-инхибиторите и бензодиазепините, защото те имат по-благоприятен профил на странични ефекти, по-малко вероятно е да причинят лекарствена зависимост и не представляват сериозен риск от предозиране.

SSRI инхибират обратното захващане на серотонин в пресинаптичния терминал. Многобройни научни изследвания потвърждават, че техният антидепресивен ефект е свързан с този механизъм. По-специално, е доказано, че лекарствата, които инхибират обратното захващане на серотонин, са ефективни при животински модели на депресия. Резултатите от изследвания върху животински модели на тревожност са по-променливи, но това може да се обясни с неадекватността на самия модел. Например, остава неясно дали експериментът с конфликт „приближаване-избягване“ може да служи като модел на паническо разстройство.

Общоприето е, че блокадата на обратното захващане на серотонина е в основата на терапевтичното действие на SSRIs, но остава неясно как този неврохимичен механизъм води до клинично подобрение. Следователно, терапевтичният ефект на SSRIs, както при опитни животни, така и при хора, се проявява едва след много дни. Очевидно това не може да се обясни директно с блокадата на обратното захващане, която се развива веднага. Предполага се, че при продължителна употреба на лекарството влиянието на серотонинергичните неврони на ядрата на рафе върху префронталния кортекс и лимбичните структури се увеличава. Но как това корелира с намаляването на тревожността и депресивните разстройства при хората, остава неизвестно.

Основното предимство на SSRIs пред други лекарства е по-благоприятният профил на страничните ефекти. Особено важно е, че SSRIs имат минимален ефект върху сърдечно-съдовата система. За разлика от тях, трицикличните антидепресанти могат да причинят нарушения на сърдечната проводимост и спадане на кръвното налягане. Най-честите странични ефекти на SSRIs включват раздразнителност и тревожност, които могат да нарушат съня (особено ако лечението започне с високи дози), както и главоболие. Стомашно-чревни нарушения също са често срещани: гадене, запек, диария, анорексия. Един от най-неприятните аспекти на употребата на SSRIs е, че те често причиняват сексуална дисфункция и при двата пола, по-специално намалено либидо и аноргазмия. По-редките странични ефекти включват задържане на урина, изпотяване, зрителни нарушения, акатизия, замаяност, повишена умора, двигателни нарушения. Подобно на други антидепресанти, SSRIs могат да провокират мания. Тъй като практически не са провеждани директни сравнителни проучвания за риска от развитие на мания при употребата на антидепресанти от различни класове, остава неясно дали SSRIs са по-безопасни в това отношение или не.

На практика няма абсолютни противопоказания за употребата на SSRIs. Въпреки това, те трябва да се комбинират с повишено внимание с други лекарства. SSRIs инхибират активността на различни цитохром P450 изоензими, семейство чернодробни ензими, които метаболизират много лекарства. В резултат на това концентрацията на някои лекарства в кръвта, ако се предписват заедно със SSRIs, може да достигне токсични нива. Например, това се случва при комбиниране на трициклични антидепресанти с флуоксетин или сертралин, теофилин или халоперидол с флувоксамин, фенитоин с флуоксетин. SSRIs обаче могат да се комбинират с трицикличен антидепресант, но само при условие на редовно проследяване на концентрацията на трицикличното лекарство в кръвта. В същото време, комбинациите от SSRIs с MAO инхибитори трябва да се избягват поради риска от сериозни странични ефекти, като серотонинов синдром. Във всеки случай, преди предписване на SSRIs, трябва да се проверят съответните публикации за възможността за тяхното взаимодействие с други лекарства, които пациентът приема.

SSRI не причиняват сериозни усложнения, дори ако дозата им е пет или десет пъти по-висока от терапевтичната. Въпреки че при възрастни са възможни възбуда, повръщане и понякога епилептични припадъци, не е регистриран фатален изход при предозиране само с един SSRI. В същото време са описани два фатални изхода след употреба на високи дози флуоксетин (поне 1800 mg) в комбинация с други лекарства.

Азапирони

Азапироните са клас лекарства с висок афинитет към серотониновите 5-HT1A рецептори, разположени по тялото и в окончанията на серотонинергичните неврони, както и в дендритите на постсинаптичните неврони, с които серотонинергичните окончания контактуват. Тази група включва три лекарства: буспирон, гепирон и ипсапирон. В лабораторни модели на тревожност при животни, азапироните действат подобно на бензодиазепините, въпреки че ефектът им е по-слабо изразен. Очевидно този ефект се обяснява с факта, че те са частични агонисти на пресинаптичните 5-HT1A рецептори. Ефективността на азапироните е доказана и при животински модели на депресия.

Буспиронът е лицензиран за лечение на генерализирано тревожно разстройство. Както при SSRI, ефектът на буспирона при генерализирано тревожно разстройство се проявява само след няколко дни непрекъсната употреба. Буспиронът е толкова ефективен, колкото бензодиазепините при това разстройство, въпреки че не действа толкова бързо, колкото те (Rickels et al., 1988). Рандомизирано клинично проучване демонстрира ефективността на буспирона при голяма депресия, особено когато е съпроводена с тежка тревожност; валидността на тези резултати обаче е поставена под въпрос поради големия брой отпаднали от проучването. Рандомизирано проучване също така показа, че буспиронът намалява тревожността при алкохолици с коморбидно генерализирано тревожно разстройство след детоксикация.

В същото време, за разлика от SSRIs, азапироните са показали, че са неефективни при паническо разстройство, според няколко проучвания. Въпреки че има доказателства, че азапироните могат да бъдат ефективни при социална фобия, това не е доказано в контролирано проучване. По този начин, съществуващите данни показват, че азапироните са ефективни само при генерализирано тревожно разстройство. В същото време, азапироните се сравняват благоприятно с бензодиазепините, основното терапевтично средство за това разстройство, при липса на толерантност и риск от развитие на лекарствена зависимост.

Въпреки че мястото на действие на азапироните е известно, как този механизъм води до терапевтичния ефект остава неясно. Азапироните могат да действат като частични агонисти на постсинаптичните серотонинови 5-HT1A рецептори в хипокампуса и префронталния кортекс, както и на пресинаптичните авторецептори върху клетъчните тела на серотонинергичните неврони. Тъй като ефектът на азапироните се развива в продължение на няколко дни, той не изглежда да се дължи на директно действие върху рецепторите. Проучвания върху животни показват, че анксиолитичният ефект на тези лекарства се дължи на действието им върху пресинаптичните рецептори, а антидепресантният ефект се дължи на действието им върху постсинаптичните рецептори.

Азапироните рядко причиняват странични ефекти. Особено важно е, че употребата им не предизвиква толерантност, лекарствена зависимост, психомоторни и когнитивни странични ефекти, типични за бензодиазепините, а синдромът на отнемане не се появява при прекратяване на употребата. За разлика от трицикличните антидепресанти, азапироните нямат неблагоприятен ефект върху сърдечно-съдовата система. Въпреки това, при приема им са възможни стомашно-чревни нарушения, главоболие, понякога тревожност, раздразнителност и нарушения на съня. Тези странични ефекти рядко са толкова изразени, че да налагат прекратяване на приема на лекарството. Има няколко съобщения за развитие на екстрапирамидни нарушения при прием на азапирони, но те са с казуистичен характер.

Азапироните трябва да се комбинират с повишено внимание с МАО-инхибитори поради риска от повишаване на кръвното налягане.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Трициклични антидепресанти

Както при повечето други лекарства в дългосрочна употреба, терапевтичните ефекти на трицикличните антидепресанти при депресия и тревожни разстройства са открити случайно. Способността на тези лекарства да намаляват депресията е отбелязана в клинични проучвания при психози, а благоприятните им ефекти при тревожни разстройства са резултат от емпирично изпитване на различни лекарства в опит да се помогне на такива пациенти (Carlsson, 1987).

Терминът „трициклични антидепресанти“ се отнася до общата химична структура на лекарствата. Всички те се състоят от два бензенови пръстена, свързани със седемчленен пръстен. В зависимост от химичната структура, трицикличните антидепресанти се разделят на няколко групи. Така, една от групите включва третични амини (имипрамин, амитриптилин, кломипрамин и доксепин), друга - вторични амини (дезипрамин, нортриптилин, протриптилин и амоксапин). Два вторични амина (дезипрамин и нортриптилин) са деметилирани производни на третични амини (съответно имипрамин и амитриптилин). Тъй като третичните амини се метаболизират частично чрез деметилиране, както третичните, така и вторичните амини циркулират в кръвта на пациенти, приемащи амитриптилин и имипрамин. Трицикличните антидепресанти някога са били считани за лекарство по избор за различни тревожни разстройства, но сега се използват по-рядко. Спадът в популярността им не се дължи на факта, че са по-малко ефективни от по-новите лекарства, а по-скоро на факта, че по-новите лекарства са по-безопасни. Трицикличните антидепресанти все още се считат за високоефективни при лечението на различни тревожни разстройства.

Трицикличните антидепресанти се използват особено често при паническо разстройство. Историята на употребата им започва с клинично наблюдение - пациенти, приемащи трициклични съединения, показват регресия на паническите атаки. Впоследствие редица изследователи отбелязват ефективността на тези лекарства при паническо разстройство със и без агорафобия. Първоначално имипрамин се използва главно за лечение на панически атаки, но последващи контролирани проучвания също демонстрират ефективността на кломипрамин, нортриптилин и други лекарства от тази група. Проучване на ефективността на инхибиторите на обратното захващане на серотонина предполага, че терапевтичният ефект зависи от ефекта върху серотонинергичната система, който - от трицикличните антидепресанти - е особено изразен при кломипрамин. Това обаче вероятно е твърде опростено предположение. SSRI могат също косвено да повлияят на норадренергичната система. Всъщност фактът, че дезипраминът, който предимно влияе на норадренергичното предаване, е ефективен при паническо разстройство, потвърждава, че терапевтичен ефект при това състояние може да се постигне чрез въздействие както върху серотонинергичната, така и върху норадренергичната система.

В първоначалните си изследвания Клайн подчертава фармакологичните разлики между паническото разстройство, което реагира на трициклични антидепресанти, но не и на бензодиазепини, и генерализираното тревожно разстройство, което реагира на бензодиазепини, но не и на трициклични антидепресанти. Това заключение обаче наскоро беше поставено под въпрос, тъй като контролирано проучване демонстрира ефикасността на трицикличните антидепресанти и при генерализирано тревожно разстройство. По този начин, трицикличните антидепресанти могат да бъдат полезни и при лечението на генерализирано тревожно разстройство, особено когато има опасения относно потенциалната лекарствена зависимост от бензодиазепини.

Въпреки че са проведени сравнително малко контролирани проучвания за ефикасността на лекарствата при посттравматично стресово разстройство (ПТСР), поне четири проучвания са оценили ефикасността на трицикличните антидепресанти при ПТСР, но резултатите са променливи. Едно проучване е установило известна ефикасност на амитриптилин, друго е установило, че имипрамин е неефективен, а трето е установило, че имипрамин е по-нисък от фенелзин. При липса на убедителни клинични проучвания, понастоящем е невъзможно да се определи окончателно ролята на трицикличните антидепресанти в лечението на ПТСР. Тъй като SSRI са по-безопасни и по-добре поносими и тъй като има някои доказателства за тяхната ефикасност при ПТСР, трицикличните антидепресанти се препоръчват за тази категория пациенти само ако SSRI са се провалили. Освен това, трицикличните антидепресанти не се считат за лекарства по избор за лечение на социална фобия, както специфична, така и генерализирана, тъй като има сериозни доказателства за ефикасността на MAO инхибиторите и SSRI при това разстройство.

Механизмът на действие на трицикличните антидепресанти не е напълно изяснен. Повечето лекарства имат директен ефект върху няколко невротрансмитерни системи, включително катехоламинергична, индоламинергична и холинергична. Предклинични проучвания показват, че те влияят на обратното захващане на серотонин и норепинефрин в мозъка. Лекарствата от тази група блокират транспортерите, които захващат обратно различни невротрансмитери в различна степен. Например, дезипраминът е относително селективен при обратното захващане на норепинефрин, а кломипраминът е селективен при обратното захващане на серотонин; други лекарства влияят и на двата вида транспортери в по-голяма или по-малка степен. Както при SSRI, директният ефект на трицикличните антидепресанти върху обратното захващане на невротрансмитери не може напълно да обясни терапевтичния ефект на лекарствата, който се развива в продължение на няколко дни или седмици. Забавеният характер на терапевтичния ефект предполага, че той е свързан с бавни процеси в мозъка. Може да се предположи, че положителният ефект на трицикличните антидепресанти върху тревожността се обяснява с постепенни промени в серотонергичното и катехоламинергичното предаване, промени във вторичната месинджърна система и промени в активността на генетичния апарат.

Употребата на трициклични антидепресанти е ограничена от техните странични ефекти. Най-значимият от тях е свързан с ефекта върху вътресърдечната проводимост, който е дозозависим и води до промени в ЕКГ. При употреба на тези лекарства са възможни тахикардия, удължаване на QT интервала, блок на клона на снопа, промени в ST интервала и Т вълната. Според някои данни тези промени са по-чести при деца, отколкото при възрастни. Поради това е необходимо специално внимание при предписване на трициклични антидепресанти на деца. Трицикличните антидепресанти могат също да причинят ортостатична хипотония чрез блокиране на постсинаптичните алфа1-адренергични рецептори. Тези странични ефекти усложняват употребата на трициклични антидепресанти и ги правят много по-опасни в случай на предозиране, отколкото SSRIs.

Други странични ефекти на трицикличните антидепресанти не са толкова опасни, но могат да бъдат причина пациентът да откаже приема на лекарството. Те включват антихолинергични ефекти: сънливост, задържане на урина, сухота в устата, запек и други стомашно-чревни нарушения, нарушение на акомодацията; те се появяват особено често при прием на третични амини. Освен това, може да се наблюдават когнитивни нарушения, свързани с блокирането на хистаминовите рецептори, сексуална дисфункция (аноргазмия, забавена еякулация, намалено либидо). Подобно на SSRI, трицикличните антидепресанти могат да провокират манийни епизоди - остава неизвестно дали всички лекарства притежават това свойство в еднаква степен. Има обаче доказателства, че способността да провокират манийни епизоди е характерна за всички лекарства от този клас.

Най-важните противопоказания за употребата на трициклични антидепресанти са сърдечни заболявания или сериозен риск от предозиране. Затвореноъгълната глаукома е по-рядко срещано, но не по-малко сериозно противопоказание. Антихолинергичният ефект води до мидриаза, което допринася за повишаване на вътреочното налягане при тези пациенти. Въпреки че трицикличните антидепресанти могат да се използват при откритоъгълна глаукома, се препоръчва предварителна консултация с офталмолог. Трицикличните антидепресанти трябва да се предписват с особено внимание на възрастни хора, дори и да нямат съпътстващи заболявания - те имат висок риск от падания, причинени от ортостатична хипотония. Тези лекарства се предписват с повишено внимание и на деца, предвид възможния кардиотоксичен ефект, и на юноши поради относително високия риск от предозиране в тази възрастова група.

При употреба на трициклични антидепресанти трябва да се вземе предвид възможността за лекарствени взаимодействия. При комбиниране с лекарства, които инхибират активността на цитохром P450 (напр. SSRIs), концентрацията на трицикличните антидепресанти може да достигне токсични нива, дори когато се предписват ниски дози. Комбинацията с други лекарства, които имат антихолинергичен ефект, може да причини делириум и задържане на урина. При комбиниране с лекарства, които имат седативен и хипнотичен ефект (напр. бензодиазепини или антихистамини), е възможно потискане на ЦНС, а при комбиниране с невролептици или бета-блокери е възможен кардиотоксичен ефект (дори при използване на ниски дози).

В случай на интоксикация с трициклични антидепресанти, най-голямата опасност е свързана с нарушения на сърдечната проводимост и развитие на животозастрашаваща аритмия. Разликата между терапевтичната и токсичната доза е доста малка (тесен терапевтичен прозорец), а летален изход е възможен при прием на 1 g. Тази доза е по-малка от количеството лекарство, което пациентът обикновено приема седмично. Интоксикацията може да причини и ортостатична хипотония, прояви на холинолитични и антихистаминови ефекти. Рискът от токсичен ефект се увеличава, когато трицикличните антидепресанти се комбинират с лекарства, които понижават кръвното налягане, блокират холинергичното предаване и предизвикват седативен ефект.

Инхибитори на моноаминооксидазата

Терапевтичният ефект на инхибиторите на моноаминооксидазата (МАО-инхибитори) е открит случайно през 1950 г. в противотуберкулозното лекарство ипрониазид. Оттогава МАО-инхибиторите се използват успешно за лечение на депресивни и тревожни разстройства. Поради високата си ефективност, дори при пациенти, резистентни на други групи лекарства, те здраво са навлезли в арсенала от лекарства за лечение на тревожни разстройства. Употребата им обаче е ограничена от сравнително редки, но потенциално фатални странични ефекти.

Моноаминооксидазата е един от основните ензими, участващи в метаболитното разграждане на катехоламини и индоламини. Една от изоформите, МАО-А, се намира в стомашно-чревния тракт, мозъка и черния дроб и метаболизира предимно норепинефрин и серотонин. Друга изоформа, МАО-В, се намира в мозъка, черния дроб и тромбоцитите (но не в стомашно-чревния тракт) и метаболизира предимно допамин, фенилетиламин и бензиламин. Фенелзин и транилципромин са неселективни МАО инхибитори, които инхибират активността както на МАО-А, така и на МАО-В. Смята се, че инхибирането на МАО-А е важно при лечението на тревожност и депресивни разстройства, докато инхибирането на МАО-В се използва при лечението на болестта на Паркинсон. Селегилин в малки дози селективно инхибира активността на МАО-В, а в големи дози инхибира и двете форми на ензима. Следователно, той обикновено се използва за лечение на болестта на Паркинсон, но не и на тревожност или депресия. Тъй като тези лекарства се свързват необратимо с МАО, ензимната активност може да се възстанови само след спиране на лечението чрез синтезиране на нови молекули - това обикновено отнема 1-2 месеца. Новото лекарство моклобемид е обратим, селективен МАО-А инхибитор. Тъй като не е необходимо да се чака синтезирането на нови ензимни молекули след спиране на лекарството, това лекарство осигурява по-голяма степен на свобода при избора на лечение в резистентни случаи. Въпреки че повечето проучвания са посветени на оценката на ефикасността на „стари“, неселективни МАО-инхибитори при тревожни и депресивни разстройства, по-скорошни изследвания са фокусирани върху изучаването на клиничните възможности на нови, обратими МАО-инхибитори.

МАО-инхибиторите са ефективни при лечение на паническо разстройство, социална фобия и посттравматично стресово разстройство. В някои случаи МАО-инхибиторите са особено ефективни, например при определени видове депресия, усложнена от панически атаки, включително атипична депресия. Освен това МАО-инхибиторите са ефективни при лечение на социална фобия. Поне четири големи проучвания показват, че те са особено полезни при генерализираната форма на това разстройство.

Тъй като МАО в мозъка катаболизира биогенните амини, МАО инхибиторите потискат метаболизма на моноаминните невротрансмитери, увеличавайки тяхната бионаличност и удължавайки действието им. Връзката между незабавния ефект и терапевтичния ефект при тревожни разстройства остава неясна. Както при SSRIs или трицикличните антидепресанти, клиничният ефект на МАО-инхибиторите се проявява след няколко дни или седмици, докато ензимът се блокира от първата доза лекарството. Съществуват няколко теории, обясняващи терапевтичния ефект на МАО-инхибиторите. Основната им същност е, че незабавните промени в наличността на невротрансмитери водят до адаптивни промени в генната експресия. От своя страна това причинява промяна в броя или чувствителността на рецепторите, състоянието на пострецепторните сигнални системи.

Най-сериозният страничен ефект на МАО-инхибиторите е хипертонията, произтичаща от консумацията на храни или напитки, съдържащи тирамин („реакция на сирене“). Обикновено МАО-инхибиторите в стомашно-чревния тракт извършват метаболитно разграждане на тирамин, което може да провокира повишаване на кръвното налягане, насърчавайки освобождаването на ендогенни катехоламини. Тираминът присъства в много храни и напитки, включително месо, сирене и вино. Приемът на тирамин на фона на МАО-блокада провокира тежка хипертонична криза с признаци на симпатикова хиперактивност: треска, тремор, обилно изпотяване и възможна заплаха за живота. По време на кризата може да възникне животозастрашаваща сърдечна аритмия. Пациентите, приемащи МАО-инхибитори, трябва незабавно да бъдат хоспитализирани в отделението за интензивно лечение, ако се появят признаци на хипертонична криза.

В допълнение към този рядък, но опасен страничен ефект, МАО-инхибиторите могат да причинят други усложнения, които ограничават употребата им, включително ортостатична хипотония, възбуда, сънливост, наддаване на тегло и сексуална дисфункция. Подобно на други антидепресанти, МАО-инхибиторите могат да предизвикат маниакален епизод при пациент с предразположение към него.

МАО-инхибиторите трябва да се предписват само на пациенти, които стриктно ще спазват препоръките на лекаря относно диетичните ограничения, което е ключът към безопасността на лечението. Например, тези лекарства обикновено не се препоръчват за пациенти с тежки когнитивни нарушения и лош поведенчески контрол. Хипертоничната криза при пациенти, приемащи МАО-инхибитори, може да бъде провокирана не само от продукти, съдържащи тирамин, но и от всякакви лекарства със симпатикомиметична активност. Опасни последици могат да възникнат в резултат на лекарствени взаимодействия на МАО-инхибиторите с наркотични аналгетици, перорални хипогликемични средства, леводопа. Подобно на трицикличните антидепресанти, МАО-инхибиторите трябва да се предписват с повишено внимание на пациенти в напреднала възраст поради риска от ортостатична хипотония.

МАО-инхибиторите са изключително токсични при предозиране и симптомите на токсичност не са непременно незабавни. Те включват гърчове, сърдечна аритмия, рабдомиолиза и коагулопатия.

Бензодиазепини

Появата на бензодиазепините през 60-те години на миналия век революционизира психофармакологията. Този клас лекарства дължи името си на общата им химическа структура, която включва бензенов пръстен, свързан със седемчленен диазепинов пръстен. Индивидуалните фармакологични свойства на бензодиазепините зависят от заместванията в пръстените. Преди появата на бензодиазепините, барбитуратите най-често се използваха като успокоителни и хипнотици. Бензодиазепините обаче бързо изместиха барбитуратите, тъй като последните можеха да причинят тежка респираторна депресия и, след продължителна употреба, опасен синдром на абстиненция. Тъй като бензодиазепините са по-безопасни, барбитуратите сега рядко се използват при рутинното лечение на тревожност и безсъние.

Лекарите най-често предписват бензодиазепини заради техния анксиолитичен ефект, който се проявява при относително ниски дози, и като хипнотици. Бензодиазепините често се класифицират според тяхната анксиолитична активност като високоефективни (клоназепам и алпразолам) или нискоефективни (хлордиазепоксид, диазепам и повечето други перорални средства). Силата на анксиолитичния ефект не трябва да се бърка с разпределението на лекарството или полуживота. Силата на лекарството се определя от дозата, необходима за постигане на даден ефект; полуживотът е времето, необходимо за метаболизиране и елиминиране на лекарството. Полуживотът на разпределение е времето, необходимо за разпределение в богати на липиди тъкани, като мозъка, а елиминационният полуживот е времето, необходимо за метаболизма. Трябва да се отбележи, че много бензодиазепини образуват клинично активни метаболити. Високоефективните бензодиазепини обикновено имат относително кратък полуживот, въпреки че някои нискоефективни бензодиазепини също имат тази характеристика. Силата на лекарствата има важни клинични последици. Например, бензодиазепините с висока потентност най-често се използват за лечение на паническо разстройство. Полуживотът определя вероятността от развитие на толерантност, зависимост и синдром на отнемане: лекарствата с по-бързо разпределение и елиминиране са по-склонни да развият лекарствена зависимост.

Редица рандомизирани контролирани проучвания са демонстрирали ефикасността на бензодиазепините с ниска потентност при генерализирано тревожно разстройство. Много от тези публикации обаче са трудни за интерпретиране, тъй като предшестват въвеждането на DSM-IV. Тъй като дефиницията на генерализирано тревожно разстройство е претърпяла важни промени, не е ясно до каква степен резултатите от по-ранни проучвания се отнасят за състоянието, както е определено от настоящите критерии. Въпреки това, бензодиазепините се считат за ефективни при генерализирано тревожно разстройство, независимо от критериите, по които е диагностицирано. За лечение на паническо разстройство най-изчерпателните данни са налични за двата бензодиазепина с висока потентност, алпразолам и клоназепам. Проведени са три контролирани проучвания на бензодиазепини с висока потентност при социална фобия. В едно от тях клоназепамът е имал предимство пред плацебо, в други ефективността не е могла да бъде доказана, включително поради методологични недостатъци, които са попречили на достигането до окончателно заключение. В контролирано проучване на алпразолам при посттравматично стресово разстройство ефективността на лекарството не е могла да бъде доказана.

Гама-аминомаслената киселина (GABA) е най-важният инхибиторен невротрансмитер в мозъка. Съществуват поне два класа рецептори: GABA и GABA. Бензодиазепините действат само върху GABA рецепторите. GABA рецепторът е макромолекулен комплекс, който включва място за свързване на бензодиазепини (бензодиазепинов рецептор) и лиганд-зависим хлориден канал. Свързването на GABA с рецептора води до отваряне на канала и хлоридните йони навлизат в клетката, което води до нейната хиперполяризация и повишаване на прага на клетъчно възбуждане. Много вещества действат чрез активиране на GABA рецепторите, включително барбитурати, алкохол и бензодиазепини. Бензодиазепините и други лекарства действат върху различни части на GABA комплекса. Следователно, при едновременен прием например на алкохол и бензодиазепини, ефектът им се сумира, което може да доведе до летален изход. За разлика от трицикличните антидепресанти и SSRI, терапевтичният ефект на бензодиазепините се проявява след първата доза. Следователно, взаимодействието на бензодиазепините с GABA рецепторите определя клиничния ефект. Тъй като бензодиазепиновите рецептори са разположени в целия мозък, не е било възможно да се идентифицират специфични невронни системи, които осигуряват анксиолитични ефекти. Последните проучвания показват, че развитието на условен рефлексен страх се осигурява от лимбични структури, включително септо-хипокампалния комплекс и амигдалата.

За разлика от трицикличните антидепресанти и МАО-инхибиторите, бензодиазепините нямат сериозен ефект върху сърдечно-съдовата система, което ги прави незаменими при широк спектър от соматични заболявания, съпроводени с тревожност. Въпреки че бензодиазепините в средни дози могат да причинят респираторна депресия, този ефект не е толкова драматичен, колкото при други успокоителни и хипнотични средства. Най-честите странични ефекти на бензодиазепините са свързани с депресивен ефект върху централната нервна система. Те включват бърза умора, сънливост, нарушена концентрация, особено при прием на високи дози. Бензодиазепините също влошават когнитивните функции (включително паметта, способността за учене) и могат да причинят атаксия. Въпреки че бензодиазепините могат да засилят депресията, високопотентните представители на тази група са способни да намалят тежестта на депресивните симптоми. При деца и пациенти с органични мозъчни увреждания бензодиазепините могат да причинят дезинхибиране, характеризиращо се с изблици на ярост, възбуда и импулсивност. Но основното ограничение на употребата на бензодиазепини изглежда е рискът от физическа зависимост и синдром на отнемане. Подобно на други лекарства, които потискат централната нервна система, бензодиазепините могат да причинят зависимост.

Бензодиазепините трябва да се избягват при пациенти с анамнеза за злоупотреба с лекарства или зависимост. Ако са необходими, те трябва да се използват с изключително внимание при тази категория пациенти. Органичното мозъчно увреждане с когнитивно увреждане също е относително противопоказание за бензодиазепините, тъй като те могат да причинят дезинхибирано поведение и да влошат когнитивните нарушения. Тъй като активните метаболити на бензодиазепините могат да се натрупат при пациенти с нарушена чернодробна функция, тези лекарства трябва да се използват с повишено внимание при възрастни хора, дори и да нямат когнитивно увреждане. Подобни предпазни мерки трябва да се вземат при пациенти с белодробни заболявания, като се има предвид способността на бензодиазепините да потискат дишането. Опасно е да се комбинират бензодиазепини с други депресанти на ЦНС, като алкохол или барбитурати, тъй като това може да доведе до тежка респираторна депресия с фатален изход, дори ако всяко от тези средства се прилага в малки дози.

В сравнение с трицикличните антидепресанти и МАО-инхибиторите, бензодиазепините са относително безопасни при предозиране (когато се приемат самостоятелно), но когато се комбинират с други депресанти на ЦНС, те могат да бъдат животозастрашаващи.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Други лекарства

Лекарствата, описани по-горе, са основните методи за лечение на тревожни разстройства, но понякога за тези състояния се използват и други лекарства.

Бета-блокери

Въпреки че бета-блокерите се използват при различни психични разстройства, тяхната ефективност при такива състояния не е доказана. Лекарствата от тази група са неефективни както при панически, така и при генерализирани тревожни разстройства. Особен интерес представляват данните за употребата на бета-блокери при посттравматично стресово разстройство (ПТСР), но дори и в този случай няма убедителни данни, потвърждаващи тяхната ефективност. Може би единствената установена индикация за бета-блокери е „тревожността от представянето“, която се появява например по време на изпит или публична реч и е специфична форма на социална фобия. Основното предимство на тези лекарства пред бензодиазепините е минималният им ефект върху когнитивните функции. При „тревожност от представянето“ бета-блокерите се предписват еднократно, но е възможно и многократно приложение, ако е необходимо. Най-често пропранолол се използва в доза от 10 до 40 mg - трябва да се приема час преди представянето. Трябва да се отбележи, че тези лекарства са неефективни при генерализирана форма на социална фобия.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Агонисти на алфа-алергичните рецептори

Според една теория, хиперактивността на невроните на locus coeruleus играе важна роля в патогенезата на паническото разстройство и свързаните с него тревожни състояния. Тъй като агонистът на алфа 2-адренергичните рецептори клонидин намалява възбудимостта на невроните на locus coeruleus, той може да бъде ефективен при тези разстройства. Това предположение е потвърдено в проучване на синдрома на абстиненция при наркозависими, който е съпроводен с тревожност и повишена активност на невроните на locus coeruleus. Оказа се, че клонидинът има положителен ефект при това състояние и може да се използва като спомагателно средство. Контролирани клинични проучвания показват, че клонидинът може да има умерен ефект и при паническо разстройство, но страничните ефекти ограничават употребата му.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Антиконвулсанти

Нараства интересът към употребата на антиконвулсанти при различни психични разстройства. Ефектът на карбамазепин и валпроева киселина при биполярно разстройство е най-добре проучен. Употребата на антиконвулсанти при пациенти с биполярно разстройство е провокирана от експериментални данни. Проучвания на лабораторен модел на епилепсия върху животни разкриват невробиологични феномени, характерни за биполярно разстройство. Предварителните данни показват, че валпроевата киселина може да бъде ефективна при паническо разстройство, но този резултат трябва да бъде потвърден в рандомизирани клинични проучвания. Има и данни за успешното приложение на валпроева киселина при посттравматично стресово разстройство. В момента валпроевата киселина се счита за лекарство от трета линия при лечение на тревожни разстройства. Показана е в случаи на неефективност на други лекарства при наличие на възможни признаци на биполярно разстройство.

Други антидепресанти, които действат върху серотонинергичната и норадренергичната трансмисия. Тразодон е антидепресант, който активира серотонинергичната система, вероятно чрез своя метаболит, мета-хлорофенилпиперазин. Въпреки че тразодон не е лекарство от първа линия за повечето тревожни разстройства, в рандомизирано клинично проучване е доказано, че е ефективен при генерализирано тревожно разстройство. Тразодон няма значителен ефект върху сърдечната проводимост, но може да причини ортостатична хипотония. Приапизмът е рядък, но значителен страничен ефект на лекарството.

Появиха се редица нови лекарства, които притежават някои от свойствата на традиционните средства, използвани за лечение на тревожни разстройства. Те включват венлафаксин, който блокира обратното захващане както на серотонин, така и на норепинефрин. Той може да е ефективен при паническо разстройство, но опитът с употребата му е ограничен. Нефазодон, който е структурно свързан с тразодон и подобно на него се метаболизира до хлорофенилпиперазин, също може да има благоприятни ефекти при някои тревожни разстройства. Предварителните данни показват, че ритансерин, антагонист на 5-HT2 рецептора, не е ефективен при тревожни разстройства. Други серотонинергични лекарства, които могат да имат благоприятни ефекти при тревожни разстройства, включват одансетрон, антагонист на 5-HT3 рецептора. Предварителните данни показват, че е ефективен при генерализирано тревожно разстройство.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Експериментални лечения

Фундаменталните изследвания на паническото разстройство предоставят нови възможности за лечение на това състояние и други тревожни разстройства. Въз основа на хипотезата за възможна роля на калций-зависимите механизми във вторичната месинджърна система при психични разстройства, учените са изследвали ефикасността на инозитола при паническо разстройство, обсесивно-компулсивно разстройство и голяма депресия. Въпреки че едно малко контролирано клинично проучване показва положителни резултати при лечението на паническо разстройство, тази терапия все още се счита за експериментална. Въз основа на данните за връзката между хипервентилацията и мозъчния кръвоток при паническо разстройство е проведено проучване на калциеви антагонисти, което показва известен положителен ефект. Като се има предвид, че инфузията с холецистокинин може да провокира панически атаки при хора, предразположени към тях, в момента се разработват антагонисти на холецистокининовите рецептори като потенциални антипанични и анксиолитични средства.

[ 48 ], [ 49 ]