Тревожни разстройства

Понастоящем широко възприетият възглед е, че тревожните разстройства са група близки, но в същото време различни психопатологични състояния. Това е отразено в относително малки промени в основния категоризацията на тревожни разстройства, които бяха въведени през четвъртото преразглеждане на "Насоки за диагностика и статистически данни за психично здраве» (Диагностичен и статистически наръчник на психичните разстройства - DSM) не се прави сравнение с третото преразглеждане на DSM. Според DSM-W, за първични "тревожни разстройства" класифицираната девет състояния: паническо разстройство с агорафобия и без агорафобия; агорафобия без паническо разстройство; специфични фобии; социална фобия; обсесивно-компулсивно разстройство; пост-травматично стресово разстройство; остро разстройство на стреса и генерализирано тревожно разстройство.

[1], [2], [3]

Причини тревожни разстройства

Причините за развитието на тревожни разстройства са напълно неизвестни, както психически, така и соматични фактори. Много хора развиват тревожни разстройства без ясни задействания. Тревожността може да бъде отговор на външни стресови фактори, като например прекратяване на важни взаимоотношения или опасност, животозастрашаваща. Някои медицински разстройства се причината за алармата, като хипертиреоидизъм, феохромоцитом, хиперадренокортицизъм, сърдечна недостатъчност, аритмия, астма и хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) са. Други физически причини включват употребата на наркотици; ефектите на глюкокортикоидите, кокаина, амфетамините и дори кофеинът могат да имитират тревожни разстройства. Премахването на алкохол, седативи и някои забранени психоактивни вещества също може да бъде тревожно.

[4], [5]

Патогенеза

Всеки човек периодично изпитва страх и безпокойство. Страхът е емоционален, соматичен и поведенчески отговор на пряко разпознаваема външна заплаха (например нападение или риск от автомобилна катастрофа). Тревожността е неприятно емоционално състояние на нервност и тревожност; причините му не са толкова очевидни, колкото при страх.

Безпокойството е свързано с по-малко време, свързано с заплаха, може да предвиди заплаха или да продължи, след като опасността изчезне или се прояви в отсъствието на определена заплаха. Тревожността често се съпровожда от соматични промени и поведение, подобни на това на страха.

Определена степен на тревожност е адаптивна, тя ви позволява да подготвите и подобрите нивото на функциониране на тялото, което позволява на човек да бъде по-внимателен в потенциално опасни ситуации. Въпреки това, над определено ниво, безпокойството причинява неправилно функциониране и изразен стрес. В тази ситуация тревожността е недостатъчна и се разглежда като нарушение.

Тревожността се проявява при различни умствени и физически заболявания, но с някои от тях е доминиращият симптом. Тревожните нарушения са по-чести от други видове психична патология. Понякога обаче те не се признават и вследствие на това не се третират. Хроничната непригодна за тревожност тревожност, която остава нелекувана, може да влоши или възпрепятства лечението на редица соматични заболявания.

В медицинската литература терминът "тревожност" се разбира като страх или страх, който е прекомерен по отношение на конкретна ситуация на живот. По този начин, екстремна степен на страх или безпокойство, са определени като "патологичен безпокойство", ако те са неадекватни нива на човешко развитие - например страх от напускане на дома в старши, или личен план обстоятелства - например, страхът от загуба на работните си места в човек да се справи с него. Клиничните проучвания през последните 30 години са придружени от постоянно подобрение на понятието нозологична структура на тревожните разстройства. В началото на разбирането на тревожни разстройства на XX век тя е доста неясна, но в крайна сметка на мястото на тревожни разстройства в различни други психични разстройства е по-ясно дефинирани, отчасти под влияние на фармакологични проучвания.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Симптоми тревожни разстройства

Безпокойството може да се появи изведнъж, като паника, или да се развие постепенно в продължение на минути, часове и дни. Тревожът може да трае от няколко секунди до няколко години, по-продължителна продължителност е по-характерна за тревожните разстройства. Тревожността варира от тънка тревожност до паника.

Тревожните разстройства могат да бъдат придружени от депресия и да съществуват едновременно, или първо да се развие депресия, а симптомите на тревожно разстройство могат да се появят по-късно.

Решението дали тревожността е толкова доминираща и изразена, какво представлява разстройство, се определя от редица фактори. Лекарят оценява степента, до която определя диагнозата. На първо място, лекарят трябва да разбере, въз основа на анамнеза, физически преглед и подходящи лабораторни тестове, дали безпокойството е резултат от физическо заболяване или от употребата на психоактивни вещества. Също така е необходимо да се определи дали безпокойството е симптом на друго психично разстройство. Ако няма други причини за тревожност, ако тревожността причинява значителни безпокойства и нарушава функционирането, не преминава спонтанно след няколко дни, тогава има вероятност да има тревожно разстройство, което изисква лечение.

[15], [16], [17]

Диагностика тревожни разстройства

Намирането специфичен тревожно разстройство въз основа на характерните симптоми и признаци. Наличието на фамилна анамнеза за тревожни разстройства (с изключение на остра и пост-травматично стресово разстройство) помага в диагнозата, тъй като някои пациенти имат генетична предразположеност към тревожни разстройства същата като тази на семейството, както и общата нагласа към тревожни разстройства. Въпреки това, някои пациенти могат да се появят по едно и също заболяване като това на техните семейства, чрез механизма да се учим от поведенчески модели.

[18], [19],

Лечение тревожни разстройства

Трябва да се подчертае особено важността на диагнозата на коморбидните състояния. Например, пациентите с тревожно разстройство често изпитват депресия, само когато са разпознати и коригирани, лечението ще бъде успешно. В допълнение, тревожните нарушения често се усложняват от формирането на зависимост от психотропни лекарства, което изисква специален подход към лечението. Друг пример: при неусложнена генерализирано тревожно разстройство е предпочитаният наркотик може да бъде бензодиазепин, но те не са ефективни, ако генерализирано тревожно разстройство в съчетание с тежка депресия, а не се препоръчват при пациенти, които злоупотребяват с психотропни вещества.

Изборът на лечение на тревожни разстройства изисква също отчитане на соматичния статус на пациента. Всички пациенти с наскоро тревожност трябва да бъдат подложени на задълбочено физическо изследване, за да идентифицират признаци на соматични или неврологични заболявания, които могат да причинят симптоми на тревожни разстройства. Важно е, че изборът на терапия също внимателно събира историята на лекарствата, които пациентът понастоящем приема и е взел в миналото. Ако подозирате злоупотреба с психотропни лекарства, се нуждаете от лабораторен тест. Обикновено не е необходимо да се консултирате с невролог, но неврологичното изследване изисква задълбочен неврологичен преглед, ако се открият симптоми.

Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина

Селективните инхибитори на обратното захващане на серотонин са уникален клас лекарства. Преди тяхното създаване през 80-те години, търсенето на нови лекарства за лечение на тревожност, както повечето други психични разстройства, се извършва емпирично - въз основа на случайни клинични наблюдения. Психотропните лекарства се развиват, преди SSRI да работят върху много невротрансмитерни системи. Напротив, SSRIs са създадени по такъв начин, че селективно да действат само върху зоната на пресинаптично повторно захващане на серотонин в края на серотонергичните неврони. Този избор е предопределен от наблюдения, които показват, че общата свойства на лекарствата, ефективни при безпокойство и депресия, е способността да инхибират повторното поемане на серотонин в мозъка.

Ефективността на SSRI в терапията на тревожност и депресия показва важната роля на серотонина в патогенезата на тези състояния. Това доведе до създаването на нови модели на психични разстройства в лабораторните животни и даде нова насока към генетичните изследвания при хората. Ефективността на SSRI в широк спектър от психични разстройства също стимулира търсенето на сходства и различия в неврохимичната основа на тревожност и депресивни разстройства. В клиничната практика SSRI са придобили широка популярност, тъй като съчетават висока ефективност с различни психични разстройства с добра поносимост и безопасност.

В момента има пет лекарства, свързани с SSRI: флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам. Шестият медикамент, зимелидин, е оттеглено, тъй като са забелязани няколко случая на синдрома на Guillain-Barre. Тази глава дава общо описание на всичките пет наркотици като една група, индивидуалните различия в лекарствата се подчертават само когато са от клинично значение.

Няколко големи, рандомизирани, контролирани клинични проучвания са показали ефективността на SSRIs при лечението на остри епизоди от различни видове тревожни разстройства. Ако не считаме за обсесивно-компулсивно разстройство, то най-голямото преживяване с употребата на SSRI се натрупва при паническо разстройство. При това състояние се отбелязва ефективността на флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам. Въпреки че няма почти никакви данни за сравнителната ефикасност на различните SSRIs, може да се приеме, че всички те са еднакво ефективни при паническо разстройство. Разликите между препаратите се отнасят главно до продължителността на полу-елиминационния период и способността да взаимодействат с други лекарства. Последната характеристика зависи главно от разликите в ефекта върху чернодробните ензими, които метаболизират лекарствата.

Има само няколко публикации за ефективността на SSRI при други тревожни разстройства (в допълнение към паническото разстройство). Две от трите малки проучвания са показали ефикасността на флувоксамин и сертралин в социалната фобия, докато пароксетинът е довел до по-малко окончателни резултати. Едно проучване показва ефективността на флуоксетин при PTSD и се оказа ефективно след наранявания на цивилното население, но не и при военни ветерани. Няма публикации за ефективността на SSRI в изолирани генерализирани тревожни разстройства. Въпреки че данните за ефективността на повечето SSRI са натрупани при паническо разстройство, само за paroxetine тази индикация е одобрена от FDA.

SSRI са доказали ефективността си при лечението на тежка депресия и дистимия, които често се комбинират с паническо разстройство. Освен това, контролираните клинични проучвания на SSRIs при тревожни разстройства не винаги изключват пациенти с коморбидни афективни симптоми. Поради това остава неясно кои от групите на тревожните SSRIs са по-ефективни: при пациенти със или без комбинирана депресия. Известно е, че SSRIs са в състояние да предотвратят рецидив на голяма депресия, но само в няколко проучвания това свойство е изследвано в приложението към тревожни разстройства. Въпреки това, SSRIs се предписват за предотвратяване на рецидиви на тревожни разстройства в продължение на месеци и години, когато те са ефективни при лечението на остри епизоди.

Има няколко директни сравнителни изследвания на ефикасността на SSRIs и други лекарства, ефективни при тревожни разстройства. Лекуващите лекари често предпочитат SSRIs трициклични антидепресанти, МАО-инхибитори, както и бензодиазепини, тъй като те имат по-благоприятен профил на странични ефекти, те на практика не доведе до зависимостта от наркотици, не създават сериозна опасност от предозиране.

SSRI инхибират повторното поемане на серотонин в пресинаптичния край. Многобройни научни изследвания потвърждават, че този механизъм е свързан с техния антидепресантен ефект. По-специално, е показано, че лекарствата, инхибиращи повторното поемане на серотонин, са ефективни при модели на депресия при животни. Резултатите от проучванията върху модели на тревожност при животните са по-променливи, но това може да се дължи на неадекватността на самия модел. Например, остава неясно дали експериментът със създаването на конфликтна ситуация "избягване на подход" може да служи като модел на паническо разстройство.

Общоприето е, че блокирането на обратното захващане на серотонина е в основата на терапевтичния ефект на SSRI, но остава неясно как този неврохимичен механизъм води до клинично подобрение. Поради това, терапевтичният ефект на SSRI, както при експериментални животни, така и при хора, се появява едва след много дни. Очевидно не може да бъде обяснено пряко от блокадата на обратното улавяне, което се развива незабавно. Предполага се, че при продължително прилагане на лекарството, ефектът на серотонинергичните неврони на сърцевидните ядра върху префронталния кортекс и лимбичните структури се увеличава. Но как това се отнася до намаляването на тревожността и депресивните разстройства при хората остава неизвестно.

Основното предимство на SSRIs спрямо други лекарства е по-благоприятен профил на страничните ефекти. Особено важно е, че SSRI имат минимален ефект върху сърдечно-съдовата система. Обратно, трицикличните антидепресанти могат да причинят аномалии в сърдечната проводимост и спадане на кръвното налягане. Най-честите нежелани реакции на SSRI включват раздразнителност и тревожност, които могат да нарушат съня (особено ако лечението започне с високи дози), както и главоболие. Често наблюдавани и стомашно-чревни нарушения: гадене, запек, диария, анорексия. Един от най-неприятните аспекти на използването на SSRI е, че те често причиняват сексуална дисфункция и при двата пола, по-специално - намаляване на либидото и аноргазмията. Редките нежелани реакции включват задържане на урина, изпотяване, зрително увреждане, акатизия, замаяност, умора и двигателно увреждане. Подобно на други антидепресанти, SSRIs могат да провокират мания. Тъй като не са провеждани директни сравнителни проучвания за риска от развитие на мания при употребата на антидепресанти от различни групи, не е ясно дали SSRIs са по-безопасни или не.

На практика няма абсолютни противопоказания за употребата на SSRIs. Независимо от това, те трябва да се комбинират с повишено внимание с други лекарства. SSRI инхибират активността на различни изоензими на цитохром Р450, семейство от чернодробни ензими, които метаболизират много лекарства. В резултат концентрацията в кръвта на някои лекарства, ако са предписани заедно със SSRIs, може да достигне токсични нива. Например, това се случва при комбинация от трициклични антидепресанти с флуоксетин или сертралин, теофилин или халоперидол с флувоксамин, фенитоин с флуоксетин. Въпреки това, SSRI могат да бъдат комбинирани с трицикличен антидепресант, но подложени на редовно наблюдение на концентрацията на трицикличното лекарство в кръвта. В същото време, комбинации от SSRIs с MAO инхибитори трябва да се избягват поради риска от сериозни нежелани реакции като серотонинов синдром. Във всеки случай, преди да бъдат назначени SSRIs, трябва да се консултират в съответните публикации за възможността за тяхното взаимодействие с други лекарства, които пациентът приема.

SSRIs не причиняват сериозни усложнения, дори ако дозата им е пет или десет пъти по-висока от терапевтичната доза. Въпреки, че това е възможно при възрастни възбуда, повръщане, по-рядко - припадъци, не фатално предозиране само един SSRI не е регистриран. В същото време са описани два фатални резултата след прилагане на високи дози флуоксетин (не по-малко от 1800 mg) в комбинация с други лекарства.

Azapirony

Azapirony - клас лекарства с висок афинитет към серотонин 5-НТ1А рецептори, разположени върху тялото и в окончания на серотонинергичните неврони, както и в дендритите на постсинаптичните неврони които контакт серотонинергичен окончания. Тази група включва три лекарства: буспирон, гепирон, ипсапирон. При лабораторни тревожни модели при животни, азапироните действат като бензодиазепини, въпреки че ефектът им е по-слабо изразен. Очевидно този ефект се дължи на факта, че те са частични агонисти на пресинаптични 5-НТ1А рецептори. Ефикасността на азапир е показана и при модели на депресия при животни.

Buspirone е регистриран като лекарство за лечение на генерализирано тревожно разстройство. Както при SSRI, ефектът на буспирон върху генерализираното тревожно разстройство се проявява само след няколко дни на постоянно приемане. Buspirone не е по-нисък от ефективността на бензодиазепините при това заболяване, въпреки че не функционира толкова бързо, колкото те (Rickels et al., 1988). Рандомизирано клинично проучване демонстрира ефикасността на буспирон дори при тежка депресия, особено ако е придружена от тежка тревожност; Обаче, валидността на тези резултати беше под въпрос поради големия брой пациенти, които напуснаха изследването. В рандомизирано проучване също така е показано, че буспиронът намалява тревожността на алкохолиците, страдащи от коморбидно генерализирано тревожно разстройство след детоксикация.

В същото време, за разлика от SSRI, азапирони, според няколко изследвания, са били неефективни при паническо разстройство. Въпреки че има данни за възможна ефективност на азапиронон в социалната фобия, не е възможно да се докаже това в контролирано проучване. По този начин, съществуващите данни показват ефикасността на азапирони само с генерализирано тревожно разстройство. В този случай, азапироните се различават благоприятно от бензодиазепините - основният терапевтичен агент при това заболяване - липсата на толерантност и риска от наркотична зависимост.

Въпреки че е известна точката на приложение на азапирони, остава неясно как този механизъм води до терапевтичен ефект. Azapirony могат да действат като частични агонисти на постсинаптичните серотонин 5-НТ1А рецептори и vgippokampe префронталната кора, както и presinapti кал авторецептори на серотонергични невронални органи. Тъй като ефектът от азапирони се развива в рамките на няколко дни, изглежда, че не е свързан с тяхното пряко действие върху рецепторите. Проучванията при животни показват, че анксиолитичен ефект на тези лекарства е свързано с техния ефект върху пресинаптичните рецептори и антидепресант ефект - с действие на постсинаптичните рецептори.

Азапироне рядко предизвиква нежелани реакции. Най-важното е, че те не водят до толерантност, наркотична зависимост, психомоторни и когнитивни странични ефекти, които са характерни за бензодиазепините и при отнемане, синдром на отнемане. За разлика от трицикличните антидепресанти, азапироните не оказват неблагоприятно въздействие върху сърдечно-съдовата система. Въпреки това, когато се приемат, са възможни стомашно-чревни смущения, главоболие, понякога безпокойство, раздразнителност и нарушения на съня. Тези нежелани реакции рядко са толкова силни, че изискват спирането на лекарството. Има няколко съобщения за развитието на екстрапирамидни нарушения при прилагането на азапирони, но те имат казуистичен характер.

Азапирони трябва да се комбинират с повишено внимание с МАО инхибитори, поради риска от повишаване на кръвното налягане.

[20], [21], [22], [23], [24],

Трициклични антидепресанти

Както при повечето други лекарства, които са били използвани дълго време, терапевтичният ефект на трицикличните антидепресанти при депресия и тревожни разстройства е открит случайно. Способността на тези лекарства за намаляване на депресията е бил наблюдаван при клиничните проучвания с психоза, както и техните благоприятни ефекти при тревожни разстройства - в резултат емпирични опитва различни лекарства в опит да се помогне на такива пациенти (Carlsson, 1987).

Терминът "трициклични антидепресанти" показва общата химична структура на лекарствата. Всички те се състоят от два бензенови пръстена, свързани със семуален пръстен. В зависимост от химическата структура трицикличните антидепресанти се разделят на няколко групи. По този начин, една от групите включват третични амини (имипрамин, амитриптилин, доксепин, и кломипрамин) и от друга - на вторични амини (дезипрамин, нортриптилин, протриптилин iamoksapin). Два вторични амини (дезипрамин и нортриптилин) са деметилирани производни на третични амини (съответно имипрамин и амитриптилин). Тъй като третичните амини се метаболизират частично чрез деметилиране, при пациентите, приемащи амитриптилин и имипрамин, циркулират в кръвта и третичните и вторичните амини. Трицикличните антидепресанти в миналото се считали за предпочитано лекарство за различни тревожни разстройства, но понастоящем те се използват по-рядко. Намаляването на тяхната популярност не се дължи на факта, че те са по-малко ефективни от новите лекарства, а по-скоро защото те превъзхождат безопасността им. Трицикличните антидепресанти все още се считат за много ефективно лечение за различни тревожни разстройства.

При паническо разстройство особено често се използват трициклични антидепресанти. Историята на приложението им започва с клинично наблюдение - при пациентите, приемащи трициклични съединения, се наблюдава регресия на паничните атаки. Впоследствие редица изследователи отбелязват ефективността на тези лекарства при паническо разстройство със и без агорафобия. Първоначално за лечение на пристъпи на паника използва главно имипрамин, но следващите контролирани проучвания също са показали ефективността на кломипрамин, нортриптилин и други лекарства в тази група. Изследване на ефективността на селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина предлага терапевтичен ефект зависи от ефекта на системата серотонергичната което - на трициклични антидепресанти - особено изразен в кломипрамин. Това обаче вероятно е прекалено опростено допускане. SSRI могат индиректно да повлияят на норадренергичната система. Всъщност фактът, че дезипрамин, която засяга предимно норадренергичния предаване е в сила за паническо разстройство, потвърждава, че терапевтичния ефект в това състояние може да се получи чрез въздействие върху серотонергично както и норадреналин системи.

В първоначалните проучвания Klein подчерта фармакологични разлики между паническо разстройство отзивчиви към трициклични антидепресанти, но не и на бензодиазепини и генерализирано тревожно разстройство, в което бензодиазепин ефективен, но не и трициклични антидепресанти. Наскоро, обаче, валидността на това заключение е бил разпитан, тъй като в рамките на контролирано проучване на ефективността на трициклични антидепресанти и генерализирано тревожно разстройство е доказано. По този начин, трициклични антидепресанти могат да се използват при лечението на генерализирано тревожно разстройство, особено ако имате притеснения относно възможността за зависимостта от наркотици на бензодиазепини.

Въпреки че са проведени сравнително малко контролирани проучвания за ефикасността на лекарството при PTSD, поне четири проучвания са оценили ефикасността на трицикличните антидепресанти при PTSD, но резултатите от тях са променливи. Едно проучване отбеляза, определена ефективност на амитриптилин, имипрамин друг е установено, че са неефективни, в третата беше установено, че имипрамин толкова ефективна, колкото фенелзин. Поради липсата на убедителни клинични изследвания, сега е невъзможно окончателно да се определи ролята на трицикличните антидепресанти при лечението на ПТСД. Тъй като SSRIs са по-безопасни и по-добре поносими и, в допълнение, има някои доказателства за тяхната ефикасност в PTSD, трициклични антидепресанти, се препоръчва да се предпише тези пациенти само след неуспех на SSRIs. Освен това, трициклични антидепресанти, не се считат като лекарства избор в лечението на социална фобия, както специфични и общи образува, тъй като има силно доказателство за ефикасността на МАО-инхибитори и SSRIs в това заболяване.

Механизмът на действие на трицикличните антидепресанти не е ясен до края. Повечето лекарства имат директен ефект върху няколко невротрансмитерни системи, включително катехоламинергични, индоламинергични и холинергични. В предклиничните проучвания е установено тяхното въздействие върху обратното захващане на серотонин и норепинефрин в мозъка. Препаратите от тази група в различна степен блокират носителите, като извършват обратен улавяне на различни невротрансмитери. Например, дезипрамин има сравнително селективен ефект върху повторното поглъщане на норепинефрин и кломипрамин върху обратното захващане на серотонина; Другите представители имат по-голямо или по-малко въздействие върху двата вида вектори. Както и при SSRIs, директното действие на трицикличните антидепресанти върху повторното захващане на невротрансмитер не може напълно да обясни терапевтичния ефект на лекарствата, които се развиват в продължение на няколко дни или седмици. Отложеното естество на терапевтичния ефект предполага, че е свързано с бавните процеси в мозъка. Може да се предположи, че положителният ефект на трициклични антидепресанти за алармата се дължи на постепенни промени в серотонергичната и катехоламинергичната предаване, промени в секунда система пратеник и промени в активността на генетичния апарат.

Използването на трициклични антидепресанти ограничава техните странични ефекти. Най-значимият от тях е свързан с влиянието върху интракардиалната проводимост, което зависи от дозата и води до промени в ЕКГ. При употребата на тези лекарства може да е възможна тахикардия, увеличаване на QT интервала, блокиране на снопа на снопа, промени в СТ интервала и вълна Т. Според някои данни тези промени са по-чести при деца, отколкото при възрастни. Ето защо, при назначаването на трициклични антидепресанти, децата се нуждаят от специални грижи. Трицикличните антидепресанти могат също да причинят ортостатична хипотония, като блокират постсинаптичните алфа 1-адренергични рецептори. Тези нежелани реакции усложняват употребата на трициклични антидепресанти и ги правят много по-опасни в случай на предозиране в сравнение с SSRIs.

Другите странични ефекти на трицикличните антидепресанти не са толкова опасни, но могат да бъдат причина за отказът на пациента да вземе лекарството. Те включват holinoliticheskie ефекти: сънливост, задържане на урина, сухота в устата, запек и други стомашно-чревни нарушения, нарушение на настаняването; особено когато те се появяват при използването на третични амини. В допълнение, може да има нарушение на когнитивните функции, свързани с блокадата на хистаминовите рецептори, нарушения на сексуалната функция (аноргазмия, забавена еякулация, понижено либидо). Подобно на SSRI, трицикличните антидепресанти могат да провокират манийни епизоди - остава неизвестно дали всички лекарства притежават това свойство в същата мярка. Има обаче доказателства, че способността за предизвикване на манийни епизоди е обща за всички лекарства от този клас.

Най-важните противопоказания за назначаването на трициклични антидепресанти са сърдечни заболявания или сериозен риск от предозиране. Затвореният ъгъл глаукома е по-рядък, но не по-малко сериозно противопоказание. Холинолитичното действие води до мидриаза, което повишава вътреочното налягане при тези пациенти. Въпреки че трицикличните антидепресанти могат да се използват с глаукома с отворен ъгъл, препоръчително е да се консултирате с пациент с офталмолог. С особено внимание трябва да се дават трициклични антидепресанти на възрастните хора, дори ако нямат съпътстващи заболявания - те имат висок риск от падане, причинено от ортостатична хипотония. С предпазливост назначавайте тези лекарства и деца, предвид възможния кардиотоксичен ефект, както и юношите, поради сравнително високия риск от предозиране в тази възрастова група.

Когато се използват трициклични антидепресанти, трябва да се обмисли възможността за лекарствено взаимодействие. В комбинация с лекарства, инхибиращи активността на цитохром Р450 (например SSRIs), концентрация трициклични антидепресанти може да достигне токсични нива, дори при ниски дози. Комбинацията с други лекарства с холинолитично действие може да предизвика делириум и задържане на урина. Когато се комбинира с лекарства успокоително и сънотворни ефекти (например, бензодиазепини или антихистамини), евентуално инхибиране на функциите на централната нервна система и в комбинация с невролептици или бета-блокери - кардиотоксичен ефект (дори при използване на ниски дози).

При интоксикация с трициклични антидепресанти най-голямата опасност е свързана с нарушена сърдечна проводимост и развитие на животозастрашаваща аритмия. Разликата между терапевтичните и токсичните дози е доста малка (тесен терапевтичен прозорец), а при използването на 1 грама е възможно смъртоносно излизане. Тази доза е по-малка от количеството на лекарството, което пациентът обикновено приема за една седмица. При интоксикация, ортостатична хипотония, могат да настъпят прояви на холинолитично и антихистаминово действие. Рискът от токсичен ефект се увеличава с комбинация от трициклични антидепресанти с лекарства, които понижават кръвното налягане, блокират холинергичната трансмисия и предизвикват седация.

Инхибитори на моноаминооксидазата

Терапевтичният ефект на инхибиторите на моноаминооксидазата (МАО) е открит случайно през 1950 г. В антитуберкулозен препарат на ипрониазид. Оттогава МАО се използва успешно при лечението на депресивни и тревожни разстройства. Поради висока ефективност, дори при пациенти, които са резистентни на действието на други групи лекарства, те са твърдо в арсенала на средства за лечение на тревожни разстройства. Независимо от това, употребата им е ограничена, макар и сравнително редки, но потенциално фатални странични ефекти.

Моноаминооксидазата е един от основните ензими, участващи в метаболичното разграждане на катехоламини и индоламини. Една от изоформите, МАО-А, съдържаща се в стомашно-чревния тракт, мозъка и черния дроб, преобладава метаболизира норепинефрин и серотонин. Друга изоформа - МАО-В, съдържаща се в мозъка, черния дроб и тромбоцитите (но не и в стомашно-чревния тракт) - преобладава метаболизира допамин, фенил-изотиламин и бензиламин. Фенилсин и траннилципромин се класифицират като неселективни МАО инхибитори, които инхибират активността на MAO-A и МАО-В. Счита се, че инхибирането на МАО-А е важно при лечението на тревожност и депресивни разстройства, докато спирането на МАО-В се използва при лечението на болестта на Паркинсон. Селегилинът в малки дози селективно инхибира активността на МАО-В, в големи дози инхибира и двете форми на ензима. Следователно, той обикновено се използва за лечение на болестта на Паркинсон, а не на тревожност или депресия. Тъй като тези лекарства необратимо се свързват с МАО, възстановяването на ензимната активност след преустановяване на лечението е възможно само чрез синтеза на новите му молекули - обикновено това отнема 1-2 месеца. Новият лекарствен моклобемид е обратим селективен МАО-А инхибитор. Тъй като след отстраняването на лекарството не е необходимо да чакаме да се синтезират нови ензимни молекули, това лекарство осигурява по-голяма степен на свобода при избора на лечение в резистентни случаи. Въпреки че повечето проучвания са фокусирани върху оценка на ефективността с тревожност и депресивни разстройства "стари", неселективни МАО-инхибитори, по-новата работа се фокусира върху изследването на клиничните характеристики на новия, обратим МАОИ.

МАОИ е ефективен при лечението на паническо разстройство, социална фобия, PTSD. В много случаи МАО инхибиторите са особено ефективни, например при определени видове депресия, усложнени от пристъпи на паника, включително атипична депресия. Освен това МАОИ са ефективни при социалната фобия. Най-малко четири големи проучвания са показали, че те са особено полезни в обобщената форма на това разстройство.

Тъй като МАО в мозъка извършва катаболизъм на биогенни амини, МАО инхибиторите инхибират метаболизма на невротрансмитери-моноамини, повишават тяхната бионаличност и удължават своето действие. Връзката между незабавния ефект и терапевтичния ефект при тревожните разстройства остава неясна. Както и при SSRI или трициклични антидепресанти, клиничният ефект на МАОИ се проявява след няколко дни или седмици, докато ензимът вече е блокиран от първата доза на лекарството. Има няколко теории, обясняващи терапевтичния ефект на МАО. Тяхната основна същност се свежда до факта, че незабавните промени в наличността на невротрансмитер водят до адаптивни промени в експресията на гените. На свой ред това води до промяна в броя или чувствителността на рецепторите, състоянието на системите за сигнализация на пострецепторите.

Най-сериозният страничен ефект при употребата на МАОИ е артериалната хипертония в резултат на консумацията на храни или напитки, съдържащи тирамин (реакция "сирене"). Обикновено МАО в стомашно-чревния тракт извършва метаболитно разграждане на тирамина, което може да предизвика повишаване на кръвното налягане, което да спомогне за освобождаването на ендогенни катехоламини. Тирамин присъства в много храни и напитки, включително месо, сирене и вино. Приемането на тирамин на фона на блокадата на МАО провокира тежка хипертонична криза със симптоми на симпатична хиперактивност: треска, тремор, обилно потене и възможна заплаха за живота. По време на криза може да възникне животозастрашаващо нарушение на сърдечния ритъм. Пациентите, които приемат МАО, когато се появят симптоми на хипертонична криза, незабавно трябва да бъдат хоспитализирани в интензивното отделение.

В допълнение към това редки, но опасни странични ефекти на МАО-инхибитори може да доведе до други усложнения, които ограничават тяхното използване, включително и орто-статична хипотония, възбуда, сънливост, наддаване на тегло, депресия на сексуалната функция. Подобно на други антидепресанти, МАОИ могат да предизвикат маниен епизод при пациент със съответна предразположеност.

МАОИ трябва да се предписва само на пациенти, които стриктно спазват препоръките на лекаря за хранителни ограничения, което е ключът към безопасното лечение. Например, тези лекарства обикновено не се препоръчват да бъдат предписани на пациенти с изразен когнитивен дефект и лошо контролират тяхното поведение. Провокирайте хипертонична криза при пациенти, приемащи МАО, не само съдържащи тирамин продукти, но също така и всички лекарства със симпатикомиметична активност. Опасни последици могат да възникнат в резултат на лекарствени взаимодействия на МАОИ с наркотични аналгетици, перорални хипогликемични средства, леводопа. Подобно на трицикличните антидепресанти, МАОИ трябва да се прилага внимателно при пациенти в напреднала възраст поради риска от ортостатична хипотония.

МАОИ са изключително токсични при предозиране и симптомите на интоксикация не се появяват непременно незабавно. Те включват епилептични припадъци, нарушения на сърдечния ритъм, рабдомиолиза и коагулопатия.

Бензодиазепины

Появата на бензодиазепините през 60-те години революционизира психофармакологията. С името си този клас лекарства се дължи на химическа структура, която е обща за всички, включително бензенов пръстен, свързан с полумерен диазепинов пръстен. Индивидуалните фармакологични свойства на бензодиазепините зависят от заместванията в пръстените. Преди появата на бензодиазепините барбитуратите най-често се използват като успокоителни и хипнотични средства. Но бензодиазепините бързо заменят барбитуратите, тъй като последните могат да предизвикат тежка респираторна депресия и след продължителна употреба опасен синдром на отнемане. Тъй като бензодиазепините са по-безопасни, в момента барбитуратите рядко се включват в ежедневната практика за лечение на безпокойство и безсъние.

Най-често лекарите предписват бензодиазепини, за да получат анксиолитичен ефект, който се открива при относително ниски дози, а също и като хипнотик. По силата на анксиолитичен ефект benzodiazegshny често разделена на висок потенциал (клоназепам и алпразолам) и нисък потенциал (хлордиазепоксид, диазепам и повечето други лекарства за орално приложение). Симптомите на анксиолитичния ефект не трябва да се бъркат с параметрите на разпределението на лекарството или периода на полуелиминиране. Силата на лекарството се определя от дозата, необходима за постигане на определен ефект; периодът на полуелиминиране характеризира времето, необходимо за метаболизма и елиминирането на лекарството. Poluraspredeleniya период, определен от времето, необходимо за разпределение в липидни богати тъкани като мозъка и полу - необходим за метаболизма на времето. Трябва да се отбележи, че много бензодиазепини образуват клинично активни метаболити. Обикновено, висок потенциал за бензодиазепините се характеризира с относително кратък период poluraspredeleniya и полуживот, въпреки че тази функция е също характеристика на някои нискокачествени бензодиазепини. Силата на лекарствата е от голямо клинично значение. Например, при лечението на паническо разстройство най-често се използват бензодиазепини с висок потенциал. Елиминиране половин период зависи от вероятността за развитие на толеранс, зависимост и синдром на отнемане: при вземането на лекарства с по-бързо разпределение и елиминиране появява по-често лекарствена зависимост.

Редица рандомизирани контролирани клинични проучвания показват ефикасността на бензодиазепините с нисък потенциал при генерализирани тревожни разстройства. Много от тези публикации обаче са трудни за интерпретация, тъй като са направени преди въвеждането на DSM-IV. Тъй като определението за генерализирано тревожно разстройство е претърпяло значителни промени, не е ясно до каква степен резултатите от по-ранни клинични изследвания са приложими за това състояние, чиито граници са очертани от съвременните критерии. Въпреки това, бензодиазепините се считат за ефективни при генерализирано безпокойство, независимо от критериите, при които се диагностицират. Що се отнася до лечението на паническо разстройство, наличните са най-пълните данни за употребата на два бензодиазепина с висок потенциал на алпразолам и клоназепам. Бяха проведени три контролирани клинични изпитвания на бензодиазепини с висок потенциал в социална фобия. В един от тях клоназепам има предимство пред плацебо, в други не е възможно да се докаже ефективност, включително поради методологични недостатъци, които пречат на окончателното заключение. При контролирано проучване на алпразолам с PTSD, ефективността на лекарството не е доказана.

Гама-аминобутировата киселина (GABA) е най-важният инхибиторен медиатор в мозъка. Има поне два класа рецептори: GABA и GABAIV. Бензодиазепините действат само върху GABA-рецепторите. GABA-рецепторът е макромолекулен комплекс, който включва свързващо място за бензодиазепини (бензодиазепинов рецептор) и лиганд-зависим хлорен канал. Комбинацията от GABA и рецептора води до отваряне на канала, а в клетката се вливат хлорни йони, което води до хиперполяризация и увеличаване на прага на клетъчно възбуждане. Много вещества, включително барбитурати, алкохол, бензодиазепини, са активни чрез активирането на GABA-рецепторите. Бензодиазепините и другите лекарства действат на различни места в GABA комплекса. Следователно, при едновременното приемане, например на алкохол и бензодиазепини, ефектът им е обобщен, което може да доведе до смърт. За разлика от тетрицикличните антидепресанти и SSRI, терапевтичният ефект на бензодиазепините се появява след първата доза. Следователно, взаимодействието на бензодиазепините с GABA рецепторите определя клиничния ефект. Тъй като бензодиазепиновите рецептори се намират в целия мозък, не могат да бъдат открити специални невронални системи, осигуряващи анксиолитичен ефект. Последните проучвания показват, че развитието на условен-рефлекторен страх се осигурява от лимбични структури, включително септо-хипокампал комплекс и амигдала.

За разлика от трицикличните антидепресанти и МАО инхибиторите, бензодиазепините нямат сериозен ефект върху сърдечно-съдовата система, което ги прави необходими за широк спектър от соматични заболявания, придружени от тревожност. Въпреки че бензодиазепините в умерени дози могат да причинят респираторна депресия, този ефект е по-малко драматичен от други успокоителни и хипнотични. Най-честите нежелани реакции на бензодиазепините са свързани с депресивен ефект върху централната нервна система. Те включват бързо умора, сънливост, нарушена концентрация, особено при приемане на високи дози. Бензодиазепините също така влошават когнитивните функции (включително памет, способност за учене) и могат да причинят атаксия. Въпреки че бензодиазепините могат да увеличат депресията, членовете с висока потенциал в тази група могат да намалят тежестта на депресивните симптоми. При деца и пациенти с органични мозъчни увреждания бензодиазепините могат да предизвикат разрушаване, характеризиращо се с изблици на ярост, възбуда, импулсивност. Основният ограничаващ фактор при употребата на бензодиазепини обаче е рискът от физическа зависимост и синдром на отнемане. Подобно на други лекарства, които потискат централната нервна система, бензодиазепините могат да причинят зависимост.

Той трябва да избягва назначаването на бензодиазепини на пациенти, които имат анамнеза за наркомания или наркотична зависимост. Ако възникне необходимост от тях, тогава при тази категория пациенти те трябва да се използват с изключителна предпазливост. Органични увреждания на мозъка с когнитивни нарушения са също относително противопоказание за назначаването на бензодиазепини, тъй като те могат да причинят дезинхибирано поведение и да изостри когнитивното дефект. Тъй като пациенти с нарушена чернодробна функция активни метаболити на бензодиазепини могат да се натрупват, тези лекарства трябва да се използват с повишено внимание при пациенти в напреднала възраст, дори ако те нямат когнитивно увреждане. Подобни предпазни мерки трябва да се спазват при лица, страдащи от белодробни заболявания - да се вземе предвид способността на бензодиазепините да потискат дишането. Опастност бензодиазепини комбинирани с други агенти, депресанти на ЦНС, такива като барбитурати или алкохол, - това може да доведе до тежка дихателна депресия фатални, дори ако всеки от тези средства се въвежда в малка доза.

В сравнение с трицикличните антидепресанти и МАО инхибиторите, бензодиазепините са сравнително безопасни при предозиране (ако се приемат без други лекарства), но когато се комбинират с други депресанти на ЦНС, могат да възникнат рискове, животозастрашаващи.

[25], [26], [27], [28], [29], [30],

Други лекарства

Лекарствата, описани по-горе, са основните средства за лечение на тревожни разстройства, но понякога се използват и други средства при тези състояния.

Бета-блокерите

Въпреки че бета-адреноблокерите се използват за различни психични разстройства, тяхната ефективност при такива условия не е доказана. Препаратите от тази група са неефективни както при паника, така и при генерализирани тревожни разстройства. От особен интерес са данните за употребата на бета-блокери в PTSD, но в този случай няма убедителни доказателства за потвърждаване на тяхната ефективност. Може би единствената установена индикация за бета-блокери е безпокойството при изпълнение, което се случва, например, по време на изпит или публичен външен вид и е специфична форма на социална фобия. Основното предимство на тези лекарства над бензодиазепините е минималният ефект върху когнитивните функции. Когато бета-блокерите за "тревожност" са назначени веднъж, но при необходимост е възможно повтарящо се приемане. Най-често използваният пропранолол в доза от 10 до 40 mg - трябва да се вземе един час преди речта. Трябва да се отбележи, че тези лекарства са неефективни в обобщената форма на социална фобия.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

Алфа-алтренергинови рецепторни агонисти

Според една теория, хиперактивността на сините петни неврони играе важна роля в патогенезата на паничното разстройство и свързаните с него тревожни състояния. Тъй като а2-адренергичният агонист клонидин намалява възбудимостта на невроните на синьото петно, той може да бъде ефективен при тези заболявания. Това предположение е потвърдено в изследването на симптомите на отнемане при зависимите, което е придружено от тревожност и повишена активност на невроните на синьото петно. Оказа се, че клонидинът в това състояние има положителен ефект и може да се използва като помощно средство. Контролираните клинични проучвания показват, че клонидин може да има умерен ефект при паническо разстройство, но страничните ефекти ограничават употребата му.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46]

Антиконвулсанти

Нараства интересът към употребата на антиконвулсанти при различни психични заболявания. Ефектът на карбамазепин и валпроева киселина върху биполярно разстройство е най-добре проучен. Употребата на антиконвулсанти при пациенти с биполярно разстройство е предизвикана от експериментални данни. Проучването на лабораторния модел на епилепсия при животни разкрива невробиологични явления, характерни за биполярно разстройство. Предварителните данни показват, че валпроевата киселина може да е ефективна при паническо разстройство, но този резултат трябва да бъде потвърден в рандомизирани клинични проучвания. Съществуват и данни за успешното използване на валпроева киселина в PTSD. Понастоящем валпроевата киселина се счита за трето лекарство за лечение на тревожни разстройства. Това е показано в случай на неефективност на други агенти в присъствието на възможни признаци на биполярно разстройство.

Други антидепресанти, които оказват влияние върху серотонергичното предаване на норепинефрин. Традодон е антидепресант, който активира серотонинергичната система, вероятно чрез неговия мета-хлорофенилпиперазин метаболит. Въпреки че тразодон не е лекарство от първа линия при повечето тревожни разстройства, рандомизирано клинично проучване показва неговата ефективност при генерализирано тревожно разстройство. Тразодон няма значителен ефект върху сърдечната проводимост, но може да причини ортостатична хипотония. Приапизмът е рядък, но значителен страничен ефект на лекарството.

Понастоящем се появяват редица нови лекарства, които имат някои свойства на традиционните лекарства, използвани в терапията на тревожни разстройства. Те включват венлафаксин, който блокира повторното поемане на серотонин и норепинефрин. Тя може да бъде ефективна при паническо разстройство, но опитът от нейното използване е малък. Нефазодонът, структурно близък до тразодон и подобно на него метаболизиран с образуването на хлорофенилпиперазин, също може да има положителен ефект при някои тревожни разстройства. Предварителните данни показват, че ританесрин, антагонист на 5-НТ2 рецептора, не е ефективен при тревожни разстройства. От другите серотонергични лекарства, които могат да имат положителен ефект при тревожни разстройства, трябва да се спомене Odansetron, антагонист на 5-HT3 рецепторите. Според предварителните данни тя е ефективна при генерализирано тревожно разстройство.

[47], [48], [49], [50]

Експериментални методи на лечение

Основните изследвания на паническото разстройство ни позволяват да търсим нови начини за лечение на това състояние и други тревожни разстройства. Въз основа на хипотезата за възможната роля на калций-зависимо механизми в системата на второто средство за психични разстройства, учените са изследвали ефикасността инозитол за паническо разстройство, обсесивно-компулсивно разстройство и депресия. Въпреки че едно от малките контролирани клинични проучвания има положителни резултати при лечението на паническо разстройство, тази терапия все още се счита за експериментална. Въз основа на данните за връзката между хипервентилацията и церебралния кръвен поток при паническо разстройство е проведено проучване на калциевите антагонисти, което показва известно положително въздействие. Предвид това, че инфузията на холецистокинин е в състояние да предизвика панически атаки при пациенти с предразположение към тях, холецистокинин рецепторни антагонисти са разработени като потенциални анти-паника и анксиолитици.

[51], [52]