Противотуморна ваксина срещу „разграждане“ на KRAS: първи обнадеждаващи резултати при рак на панкреаса и дебелото черво

Окончателните резултати от фаза 1 на проучването AMPLIFY-201 са публикувани в Nature Medicine: „готовата за употреба“ амфифилна ваксина ELI-002 2P, насочена към KRAS мутации (G12D и G12R) и доставена директно в лимфните възли чрез албуминов трафик, индуцира мощни и дълготрайни Т-клетъчни отговори при пациенти с рак на панкреаса и колоректален рак с минимална остатъчна болест след локално лечение. Силата на имунния отговор корелира с клиничните резултати: при пациенти с „висок“ Т-отговор, средната преживяемост без радиологичен рецидив и общата преживяемост не са достигнати, докато при „ниски“ тя е съответно 3,02 месеца и 15,98 месеца. Не са идентифицирани нови сигнали за безопасност.

Предистория

• Голяма незадоволена нужда. След „радикално“ лечение, ракът на панкреаса (РП) се рецидивира много често: в някои серии ≈60–80% от пациентите претърпяват рецидив през първите 1–2 години. В много случаи рецидивът може да бъде открит чрез ctDNA-MRD по-рано, отколкото чрез образна диагностика — ctDNA-позитивният статус постоянно предсказва бърз рецидив на заболяването и по-лоша преживяемост.
• Защо KRAS? Мутациите на KRAS гена присъстват в >85–90% от случаите на PDAC и приблизително ~50% от колоректалния рак; при подтиповете на PDAC най-често срещаните са G12D (~40–45%) и G12R (~10–17%). Това означава, че насочването на имунния отговор към тези „публични“ неоантигени потенциално обхваща голяма част от пациентите.
• По какво се различава ваксината от „KRAS хапчетата“? KRAS G12C инхибиторите действат само при рядка част от PDAC (~1–2%), а за G12D/G12R химичните инхибитори все още са в ранни изпитвания (напр. MRTX1133). Следователно, стратегията на ваксината – стимулиране на Т-клетките да разпознават най-често срещаните KRAS варианти – изглежда практична при PDAC/CRC.
• Прозорецът на приложение е „минимална остатъчна болест “. Логиката е, че когато туморът вече не е видим, но ctDNA/биомаркерите показват следи от заболяване, е по-лесно за имунната система да „получи“ микроскопски лезии. Ето защо AMPLIFY-201 включва MRD+ пациенти след локално лечение.
• Доставка до лимфните възли чрез „албуминов лифт“. В ELI-002, KRAS пептидните антигени (G12D/R) и адювантът CpG-7909 са направени амфифилни: липидните „опашки“ се прилепват към албумина и „доставят“ комплекса до лимфните възли, където се формира по-мощен Т-отговор, отколкото при конвенционалните пептидни ваксини. Тази платформа („албуминов автостоп“) е валидирана предклинично и в ранни фази.
• Защо „готови“, а не персонализирани. Персонализираните mRNA ваксини за PDAC вече са показали имуногенност, но изискват индивидуално производство за всеки пациент и време. ELI-002 използва готови „публични“ KRAS епитопи, така че е потенциално по-лесно и по-бързо да се мащабира – важен плюс за адювантната терапия.
• Къде е клиниката сега? Фаза 1 на AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) в Nature Medicine показа висок T-отговор и неговата връзка с резултатите при пациенти с PDAC/CRC след локално лечение. Фаза 1/2 на AMPLIFY-7P (разширена версия със 7 пептида) е в ход с рандомизация срещу наблюдение.

Какво представлява тази ваксина и как действа?

ELI-002 2P са амфифилни пептидни антигени към мутантния KRAS (G12D, G12R) + амфифилен адювант CpG-7909. Молекулите имат „пришити“ върху тях липидни опашки, които се свързват с албумин и пренасят комплекса далеч от мястото на инжектиране до лимфните възли, където антигенът се улавя от дендритни клетки - по този начин се формира по-силен CD4⁺/CD8⁺ отговор, отколкото при конвенционалните пептидни ваксини. KRAS е удобна мишена: драйверните мутации се срещат в ≈93% от PDAC и ≈50% от CRC, разпознават се от много HLA алели и рядко се „губят“ по време на еволюцията на тумора.

Дизайн AMPLIFY-201

Проучването включва 25 пациенти (20 с прогресираща до прогресираща до анамнеза болест (PDAC), 5 с колоректален карцином (CRC) след радикално локално лечение, които не са имали туморни признаци на изображенията, но е останала минимална остатъчна болест (MRD⁺) - според ctDNA и/или туморни маркери (CA19-9, CEA). Ваксината е прилагана като монотерапия. Към крайната дата (24 септември 2024 г.) медианата на проследяване е 19,7 месеца; протоколните посещения са завършени през август 2024 г.

Основни резултати

• Имуногенност. 84% (21/25) от пациентите са генерирали mKRAS-специфични Т-клетъчни отговори; 100% са реагирали на двете максимални дози адювант. 71% са индуцирали както CD4⁺, така и CD8⁺ отговори; по-голямата част са показали цитотоксичен профил (гранзим B, перфорин) и памет.
• Праг на "ефективен" отговор. ROC анализът идентифицира праг от 9,17-кратно увеличение на T-отговора (спрямо изходното ниво). При пациенти над прага, медианата на радиологичната преживяемост без рецидив не е достигната спрямо 3,02 месеца "под прага" (HR 0,12; p=0,0002); медианата на общата преживяемост не е достигната спрямо 15,98 месеца (HR 0,23; p=0,0099).
• „Разпространение на антигена“. Разпространение на антигена е наблюдавано в 67% от случаите – поява на Т-клетки към отделни туморни антигени, които не са били включени във ваксината. Това е знак, че първичната атака срещу KRAS е „задвижила“ по-широкия противотуморен имунитет.
• Безопасност: Не са установени нови сигнали за токсичност по време на разширеното наблюдение.

Защо това е важно?

Ракът на панкреаса и някои колоректални тумори с KRAS мутации реагират слабо на имунотерапия и често рецидивират дори след „радикално“ лечение. Тук е показана реалистична стратегия за поддържаща терапия на пациенти с MRD⁺: стандартизирана ваксина, която не изисква продължително производство, с ясно доставяне до лимфните възли и биомаркер на полза (T-отговор амплитуда ≥9,17×). Това отличава ELI-002 от персонализираните неоантигенни ваксини, които са ефективни, но трудни за производство.

Какво това не доказва (ограничения)

Това е малко, нерандомизирано проучване фаза 1; някои пациенти са получили последваща терапия, когато биомаркерите са се повишили, което може да е повлияло на резултатите. Връзката между силен Т-отговор и клинична полза е убедителна, но са необходими рандомизирани проучвания фаза 2/3, включително в комбинация с химио/имунотерапия и за други варианти на KRAS.

Какво следва?

Авторите подчертават потенциала на ранната интервенция в прозореца на MRD и тестването на комбинации (напр. контролни точки) - особено след като някои пациенти без радиологичен рецидив след ваксинация са претърпели последваща терапия. В ход е допълнителна клинична програма (NCT04853017). Успоредно с това, независими експерти призоваха за внимателно тълкуване на резултатите от фаза 1 и изчакване на рандомизирано потвърждение.

Източник: Nature Medicine, 11 август 2025 г. - Ваксина с амфифил, специфична за mKRAS, насочена към лимфните възли, при рак на панкреаса и колоректален рак: окончателни резултати от фаза 1 на изпитването AMPLIFY-201.