Navirel

Медицинският препарат от фармакологичната група антинеопластични и имуномодулиращи лекарства Навирел се произвежда от немската фармацевтична компания Medak GmbH. Навирел е органично съединение от растителен произход и директен алкалоид на зеленика. Международното наименование е Винорелбин.

Показания Navirel

Лекарството е разработено от лекари и фармацевти със строго целенасочена цел, следователно показанията за употребата на Navirel са ограничени до:

• Употреба на лекарството като единствена терапия за последния стадий IV на злокачествено новообразувание на млечната жлеза, усложнено от метастази.
• Като втори етап на действие върху раковите клетки, след неуспешна химиотерапия, базирана на лекарства таксан или антрациклин. А също и в случай, че такъв метод, по някаква причина, не е подходящ за пациента.
• Недребноклетъчен рак на белия дроб, тежка форма (стадий III, IV на заболяването).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Формуляр за освобождаване

Основната и единствена форма на освобождаване към днешна дата е концентрирано вещество, използвано при необходимост за приготвяне на инфузионен разтвор. Основната активна съставка на фармакологичния препарат е винорелбин, който е включен в състава му под формата на винорелбин тартарат. Количествената концентрация на активното вещество е 10 mg в един милилитър концентрат. Спомагателно химично съединение може да се нарече пречистена дестилирана вода, използвана за инжекции.

Фармакодинамика

Винорелбин е имуномодулиращо и противонеопластично фармакологично лекарство, откъдето произлиза и фармакодинамиката на Навирел. Лекарството е вещество с противотуморна активност от семейството на алкалоидите на зелениката, но за разлика от други лекарства, които са алкалоиди на това растение, остатъчният катарантин във винорелбин претърпява структурна модификация. Активното вещество Навирел на молекулярно-клетъчно ниво влияе върху крехкия динамичен баланс на тубулина в системата на клетъчните микротубули.

Навирел не пречи на процеса на образуване на високомолекулни вещества (полимери) чрез многократно добавяне на молекули на нискомолекулни химични съединения (мономери), а именно тубулин. Лекарството се свързва селективно предимно с митотичните микротубули, като едва при голям количествен компонент започва да въздейства върху аксоналните микротубули. Спирализацията на тубулина се случва в по-малка степен, отколкото в случай на използване на винкристин в протокола за лечение. Навирел във фаза G2-M успешно блокира простото делене на патологично променените клетки, което води до тяхната смърт. Това се случва или по време на периода на "покой" на клетката (интерфаза), или по време на следващия цикъл на размножаване (митоза).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Фармакокинетика

След интравенозна болусна инжекция или инфузия, плазмените концентрации на винорелбин се характеризират с триекспоненциална крива на елиминиране. Терминалната елиминационна фаза води до сравнително дълъг полуживот от над четиридесет часа. Фармакокинетиката на Навирел позволява висок общ клирънс: от 0,97 до 1,26 l/h/kg. Активната съставка се разпределя широко в тялото с обем на разпределение от 25,4 - 40,1 l/kg. Проникването на винорелбин в белодробната тъкан е значително, като съотношението тъкан-плазмена концентрация в хирургично биопсично проучване е над 300. Свързването с плазмените протеини е сравнително умерено, само около 13,5%, докато свързването с тромбоцитите е 78%. Линейна фармакологична кинетика е наблюдавана при интравенозно приложение на Навирел в дози до 45 mg/ ^m2.

Винорелбин се метаболизира предимно от цитохром P450 CYP3A4. Всички метаболити са идентифицирани и всички са неактивни, с изключение на 4-O-деацетилвинорелбин, който е основният метаболит в кръвта.

Бъбречната екскреция е много ниска, по-малко от 20% от приложеното количество. Ниски концентрации на деацетилвинорелбин са открити при хора с бъбречно увреждане, но Навирел се открива главно в урината като непроменено съединение. Екскрецията на активното вещество се осъществява главно през жлъчните пътища и се състои от метаболити, предимно непроменен винорелбин.

Ефектът на бъбречната дисфункция върху разпределението на активното вещество не е проучен, но поради ниската степен на бъбречна екскреция няма причина за намаляване на количеството на прилаганото лекарство. При пациенти с чернодробни метастази промени в средния клирънс на винорелбин са наблюдавани само когато е засегнат повече от 75% от черния дроб.

Производителят на иновативното лекарство е провел проучвания на лекарството при пациенти в напреднала възраст (над 70 години) с недребноклетъчен рак на белия дроб. Те показват, че възрастта не влияе върху фармакокинетиката на Navirel. Тъй като обаче тялото на „възрастен“ пациент е силно отслабено от съпътстваща патология, увеличаването на дозата на винорелбин трябва да се извършва с повишено внимание.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Дозиране и администриране

Противотуморното лекарство Навирел се използва изключително под наблюдението на онколог с опит в химиотерапевтичното лечение. Начинът на приложение и дозировката предвиждат прилагането на винорелбин интравенозно и само под формата на инфузии. Интратекалното приложение на лекарството е строго противопоказано.

При недребноклетъчен рак на белия дроб. В случай на приложение като лечебен курс, базиран единствено на употребата на Navirel, дозировката за възрастни пациенти е от 25 до 20 mg на квадратен метър. Лекарството се прилага на пациента веднъж седмично.

Ако се използва комплексна терапия, заедно с други цитостатични средства, точното количество прилаган винорелбин се определя в съответствие с протокола за лечение. Навирел се предписва предимно в същите дози, както при монотерапия (25-30 mg/m2 телесна повърхност). Интервалът между приложенията на лекарството се коригира и може да бъде избран като първия и петия ден от курса на лечение, както и първия и осмия. Този критерий се определя от лекуващия лекар. Продължителността на химиотерапията обикновено е три седмици.

При злокачествени новообразувания на млечната жлеза, усложнени от метастази и широко разпространение, винорелбин се прилага предимно в количество от 25 до 30 mg/m2 телесна повърхност на пациента веднъж седмично.

Максимално допустимата единична доза Навирел е 35,4 mg/m2.

Противотуморният агент трябва да се прилага на пациента много внимателно, чрез болусна инфузия (в продължение на пет до десет минути), веднага след разреждане в 50 mg/ml 5% разтвор на глюкоза или 0,9% разтвор на натриев хлорид в количество 20-50 ml. А също и чрез кратко интравенозно проникване (двадесет до тридесет минути) след разреждане в 125 ml 0,9% разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза 50 mg/ml. След завършване на процедурата по прилагане на цитостатични агенти е задължително вената да се промие с 0,9% разтвор на натриев хлорид.

При пациенти с рак на гърдата, които имат анамнеза за умерено патологично чернодробно увреждане (метастазите заемат по-малко от 75% от обема на черния дроб), клирънсът на винорелбин не се променя. Тоест, няма фармакокинетично основание за намаляване на дозата на Навирел при такива пациенти.

При наличие на обширни метастази в черния дроб на пациента (т.е. повече от 75% от обема на органа е заместен от злокачествен тумор), реалното въздействие на намаления обем на елиминиране на лекарството от черния дроб не е проучено. Следователно, в тази ситуация е предложено емпирично намаляване на количеството на прилагания Navirel с една трета. В този случай е необходимо внимателно проследяване на хематологичната токсичност.

Ако бъбреците на пациента са патологично засегнати, няма фармакокинетично основание за намаляване на количеството приеман винорелбин.

Неутропенията може да послужи за ограничение или намаляване на прилаганата доза на лекарството, поради токсичността на противотуморния агент. На 8-ия - 12-ия ден след употребата на Навирел се наблюдава намаляване на нивото на неутрофилите, но то се определя за кратко време и не показва тенденция към натрупване в организма.

Ако броят на неутрофилите е по-малък от 2 хиляди/mm3 ^и /или броят на тромбоцитите е по-малък от 75 хиляди/mm3 ^, лечението трябва да се отложи, докато нивата им се възстановят. Очаква се приложението на лекарството да се забави през първата седмица при приблизително 35% от курсовете на лечение. Максималната единична доза на лекарството е 60 mg.

Клиничният опит не е показал значителни разлики в резултатите и характеристиките на усложненията при пациенти в напреднала възраст, въпреки че не може да се изключи възможността някои от тях да имат по-голяма чувствителност и влиянието на съпътстващи възрастово-зависими патологии. Възрастта не влияе върху фармакологичната кинетика на активното вещество Навирел.

При употребата на противоракови лекарства е необходимо да се вземат специални предпазни мерки.

Ако Навирел се пръска под налягане, съществува риск от силно дразнене и дори улцерация на роговицата. Много е важно да се избягва контакт на лекарството с очите. Ако лекарството попадне в очите, те трябва незабавно и обилно да се изплакнат с изотоничен разтвор на натриев хлорид или с обилно количество вода. След приготвяне на разтвора, всяка повърхност, която е била в контакт с лекарството, трябва да се избърше, а ръцете и лицето да се измият.

Приготвянето и приложението на винорелбин се извършва само от опитен персонал, който е способен да работи с такива вещества. Преди процедурата е необходимо да се носи защитно облекло: ръкавици за еднократна употреба, предпазни очила и предпазно облекло. Ако разтворът се разлее, той трябва внимателно да се събере и мястото да се измие старателно. Неизползваният лекарствен продукт трябва да се унищожи в съответствие със стандартите за обезвреждане на токсични химични съединения.

1. Противотуморното лекарство трябва да се прилага интравенозно много внимателно. Преди започване на инфузията на винорелбин е необходимо да се провери дали канюлата е точно позиционирана в кубиталната вена. Екстравазацията на лекарството по време на интравенозно приложение може да причини силно локално дразнене. В такава ситуация инфузията се спира незабавно, засегнатата вена се промива с 0,9% разтвор на натриев хлорид и останалото лекарство се инжектира във вената на другата ръка. В случай на екстравазация, глюкокортикостероидите могат да се приложат интравенозно, за да се намали рискът от флебит.
2. Лечението трябва да започне с определяне на хематологични параметри (брой на белите кръвни клетки, ниво на хемоглобина, гранулоцити и тромбоцити преди всяка нова инжекция). Ако броят на неутрофилите е по-малък от 2000/mm3 ^и /или броят на тромбоцитите е по-малък от 75000/mm3 ^, лечението трябва да се отложи, докато нивата им се възстановят, а състоянието на пациента трябва да се наблюдава постоянно.
3. Ако пациентът проявява признаци или симптоми, предполагащи инфекция, трябва незабавно да се извърши обстоен преглед.
4. При наличие на значително чернодробно увреждане, дозата трябва да се намали (но това трябва да се прави само от лекар - онколог): препоръчва се повишено внимание и задължително внимателно проследяване на хематологичните параметри.
5. В случай на бъбречно увреждане, не е необходима корекция на дозата, поради ниската скорост на бъбречна екскреция.
6. Навирел не се прилага в комбинация с лъчетерапия, ако третираната област включва черния дроб.
7. Мощните инхибитори или индуктори на CYP3A4 трябва да се използват с повишено внимание поради риска от промени в концентрациите на винорелбин.
8. Като правило, това лекарство не се препоръчва за употреба в комбинация с живи атенюирани ваксини.
9. Като правило, това лекарство не се препоръчва за употреба в комбинация с итраконазол и фенитоин.
10. Винорелбин може да има генотоксични ефекти. Поради това, мъжете, които се лекуват, се съветват да не зачеват дете по време на целия период на лечение, както и през следващите шест месеца след края на лечението.
11. За да се избегне бронхоспазъм, особено при едновременна употреба с митомицин C, трябва да се вземат подходящи предпазни мерки. Пациентите, лекувани амбулаторно, трябва да бъдат посъветвани да се свържат с лекаря си, ако се появи диспнея.
12. Препоръчва се особено внимателно измерване на дозата на прилаганото лекарство, ако пациентът има анамнеза за исхемична болест на сърцето.
13. Тъй като лечението с противоракови лекарства може да доведе до необратимо безплодие, на мъжете, които искат да изпитат радостта от бащинството в бъдеще, се препоръчва да играят на сигурно и да прибегнат до криоконсервация на сперма, преди да започнат курса на лечение.
14. При употребата на Навирел в медицинска терапия съществува вероятност от неговото влияние върху качеството на реакцията и вниманието при работа с движещи се механизми и при шофиране на превозни средства.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Употреба Navirel по време на бременност

Към днешна дата няма информация за употребата на Навирел по време на бременност и резултатите от този ефект. В процеса на проучвания, проведени върху животни, е установено, че винорелбин има тератогенен ефект върху биологичния организъм, както и ембрио-летален и фето-летален ефект. На жените се препоръчва силно да избягват зачеване по време на периода на терапия с винорелбин. През това време е необходимо да се предпазите, като използвате ефективни контрацептиви. Не бива да ги отказвате още три месеца от датата на спиране на приема на въпросното лекарство. Това лекарство не трябва да се предписва на жени по време на бременност. Единствените изключения могат да бъдат случаи, дължащи се на медицински показания, свързани с жизненоважната необходимост за пациентката. Ако жена забременее по време на терапия, е задължително да информира лекаря си и да се подложи на генетично изследване за риск от патологични промени в плода.

Лекарството Navirel може да има генотоксичен ефект върху организма на пациента. Поради това, мъжете, лекувани с винорелбин, не се препоръчват да заченат дете по време на целия курс на лечение, както и още шест месеца след неговото завършване.

Няма информация за проникването на активното вещество в кърмата. Поради това кърменето на новороденото трябва да се спре преди прилагането на лекарството. Това лекарство не се предписва на деца.

Противопоказания

Всяко фармакологично лекарство е комплекс от химични съединения, способни да повлияят на човешкото тяло, както в положителна, така и в отрицателна област. Следователно, преди да се въведе в протокола за лечение, е необходимо да се познават добре не само причините за употреба, но и противопоказанията за употребата на Навирел. В нашия случай това са:

• Индивидуална непоносимост на тялото на пациента към винорелбин, както и към други алкалоиди от зеленика.
• Ниско ниво на неутрофили в кръвта на пациента (по-малко от 2 хиляди на кубичен милиметър).
• Тежко текущо или скорошно, през последните две седмици, инфекциозно заболяване.
• Нивото на тромбоцитите в плазмата е под 75 хиляди на кубичен милиметър.
• Не трябва да се прилага в комбинация с други живи атенюирани ваксини.
• Тежка форма на патологични промени в черния дроб, които не са свързани с развитието на онкологични неоплазми.
• Навирел е противопоказан за употреба в комбинация с ваксина срещу жълта треска.
• Не се препоръчва включване на лекарството в протокола за лечение на пациенти в репродуктивна възраст, ако те не използват ефективна контрацептивна защита.
• Едновременната употреба с итраконазол и фенитоин не е разрешена.

Строго е забранено интратекално приложение на лекарството (прилагане на лекарството в субарахноидалното пространство на гръбначния мозък и мозъка или в мозъчните вентрикули).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Странични ефекти Navirel

Фармакологичният агент е класифициран като токсично химично вещество. Следователно, страничните ефекти на Navirel са доста обширни при монотерапия и най-често засягат стомашно-чревния тракт и костния мозък. Необходимо е също така да се разбере, че употребата на активното вещество в комбинирана химиотерапия заедно с други противотуморни лекарства по-често причинява страничните ефекти, изброени по-долу, отколкото в случай на монотерапия. В същото време интензивността на тяхното проявление е много по-ярка. Не бива да се пренебрегват специфичните странични ефекти и тандемните лекарства от курса на лечение.

• Вторична инфекция с прогресивна суперинфекция - гъбична, вирусна или бактериална инфекция с различна локализация.
• Анемия.
• По-рядко може да се наблюдава тежък сепсис с недостатъчност на вътрешните органи.
• В изолирани случаи се диагностицира усложнена сепсис.
• Паралитичен илеус. Потискане на функцията на костния мозък, което в повечето случаи води до неутропения (трета или четвърта степен – при монотерапия).
• Остри прояви на тромбоцитопения.
• Алергия, която се проявява като реакция на кожата - зачервяване, сърбеж и обриви, както и проблеми с дихателната система.
• Има изолирани случаи на оток на Куинке и анафилактичен шок.
• Хипонатриемията е ниско ниво на натриеви йони в кръвта.
• Запек.
• Намален отговор на дълбоките сухожилни рефлекси.
• Неврологични разстройства.
• Парестезия на стомашно-чревния тракт със сензорни и двигателни симптоми.
• Отслабване на мускулната активност в долните крайници.
• В редки случаи могат да се наблюдават негативни симптоми от страна на сърдечно-съдовата система: исхемична болест на сърцето, тахикардия, миокарден инфаркт, нарушения на сърдечния ритъм.
• Артериална хипотония.
• Нарушена чувствителност в крайниците.
• Нарушение на терморегулацията на крайниците.
• Диспнея.
• Спазми на бронхиалните тъкани. Такава реакция може да се прояви както веднага след навлизането на лекарството в тялото, така и след няколко часа.
• Интерстициална белодробна болест.
• Има изолирани случаи на дихателна недостатъчност.
• Нарушена чернодробна функция (повишени нива на алкална фосфатаза, аспартат аминотрансфераза, аланин аминотрансфераза и общ билирубин).
• Копривна треска.
• Еритематозна лезия на кожата, локализирана по дланите и стъпалата.
• Миалгията е болезнен симптом в мускулната тъкан.
• Артралгията е появата на болка в ставите.
• По-рядко се наблюдава болка в областта на челюстта.
• Повишени нива на креатинин.
• Намален общ тонус на тялото, бърза умора.
• Треска.
• Зачервяване, болка и флебит на мястото на инжектиране. По-рядко срещани - целулит и тъканна некроза около мястото на инжектиране.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Свръх доза

При всички противотуморни лекарства е необходимо изключително внимание. Това важи и за Навирел. При прилагане на повишена доза от лекарството се получава предозиране и тялото на пациента е способно да реагира с патологични симптоми. Това може да бъде:

• Хипоплазията на костния мозък е недоразвитие на тъканите.
• Може да бъде придружено от вторична инфекция - суперинфекция.
• Треска.
• Паралитична чревна непроходимост.

Такива симптоми на предозиране се лекуват с поддържаща симптоматична терапия, като кръвопреливания или широкоспектърни антибиотици. Понастоящем не е известен един-единствен антидот.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Взаимодействия с други лекарства

Въпросното лекарство се държи в много отношения подобно на всички цитотоксични лекарства. Тъй като се използва в химиотерапията на онкологични заболявания, е необходимо да се проучи взаимодействието на Навирел с други лекарства със специално внимание.

Употребата на винорелбин в комбинация с цисплатин (доста често използвана комбинация) не повлиява фармакокинетичните свойства на двете лекарства. Вероятността от развитие на гранулоцитопения при използване на комбинация от Навирел с цисплатин обаче е по-висока, отколкото при монотерапия с въпросното лекарство.

L-аспарагиназата може да намали клирънса на винорелбин в черния дроб, увеличавайки неговата токсичност. За да се намалят проявите на това взаимодействие, Navirel трябва да се прилага 12-24 часа преди употребата на L-аспарагиназа.

При предписване на такролимус или циклоспорин трябва да се вземе предвид рискът от развитие на прекомерна имуносупресия с лимфопролиферация.
Едновременната употреба с винка алкалоиди и митомицин C повишава риска от развитие на бронхоспазъм и диспнея. В изолирани случаи, особено при употреба в комбинация с митомицин, са наблюдавани случаи на интерстициална пневмония.

Тъй като CYP3A4 участва основно в метаболизма на винорелбин, комбинацията с индуктори (напр. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) или инхибитори на този ензим (напр. кетоконазол, ритонавир, итраконазол, еритромицин и кларитромицин) може да доведе до промени във фармакологичната кинетика на винорелбин.

Итраконазол не трябва да се прилага едновременно с Навирел поради възможността от прогресивна невротоксичност.

Винорелбин е субстрат на P-гликопротеин, следователно едновременното му приложение с инхибитори (например хинидин, циклоспорин, верапамил) или индуктори на този транспортен протеин може да повлияе на концентрацията на активното вещество на въпросното лекарство.

Ако пациентът получава антикоагулантно лечение, е необходимо да се увеличи честотата на проследяване на коагулационния индекс (INR), поради високата индивидуална вариабилност на нивото на коагулация в хода на заболяването и възможността за взаимодействия между пероралните антикоагуланти и противоракова химиотерапия.

Смята се, че Навирел увеличава свързването на метотрексат с клетките, когато лекарствата се използват едновременно. В тази ситуация, за да се постигне терапевтичен ефект, е необходимо да се намали количеството на прилагания метотрексат. По време на лечение с Навирел не трябва да се използват ваксини срещу жълта треска поради сравнително висока вероятност от развитие на патология, която може да доведе до смърт на пациента. Други живи атенюирани ваксини не трябва да се използват паралелно (особено при пациенти с ниска имунна защита поради съществуващо заболяване) поради потенциалния риск от развитие на системно, евентуално фатално заболяване. Трябва да се използват инактивирани ваксини, ако съществуват такива (например срещу полиомиелит).

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Условия за съхранение

Условията за съхранение на противораковото лекарство Navirel изискват помещение, което отговаря на определени изисквания.

• Температурата в помещението е между два и осем градуса над нулата (хладилник).
• Лекарството не трябва да се замразява.
• Защита от светлина и пряка слънчева светлина.
• Мястото трябва да е недостъпно за деца.

[ 32 ], [ 33 ]

Срок на годност

Три години е срокът на годност на въпросното лекарство. Датата на производство и срокът на годност трябва да бъдат посочени на опаковката и е необходимо да се следи много внимателно срокът на годност. Ако лекарството не е използвано в препоръчителния срок, последващата му употреба е строго забранена.

След приготвяне на разтвора, физическата и химическата стабилност на Навирел се наблюдава още един ден (24 часа), ако температурата на съхранение е варирала от два до осем градуса над нулата. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага след разреждане. Отговорността за съответните показатели е на специализиран медицински работник.

[ 34 ], [ 35 ]