Съвременно лечение на остеопорозата

В момента превенцията и лечението на остеопорозата се основават на употребата на две основни групи лекарства: такива, които стимулират образуването на костна тъкан, и такива, които инхибират костната резорбция (антирезорбтиви).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Групи лекарства, използвани за лечение на остеопороза, индуцирана от GCS

Лекарства, които стимулират образуването на костна тъкан

• Флуориди (натриев флуорид, монофлуорофосфат)
• Анаболен стероид
• Осеин-хидроксиапатитен комплекс
• Пептид (1-34) ПТХ
• Простагландин _Е2
• Соматотропен хормон

Лекарства, които инхибират костната резорбция (антирезорбтивни средства)

• Калций
• Витамин D и неговите активни метаболити
• Тиазидни диуретици
• Осеин-хидроксиапатитен комплекс
• Калцитонин
• Бифосфонати (етидронова киселина, клодронова киселина, памидронова киселина, алендронова киселина, тилудронова киселина)
• Анаболни стероиди (нандролон, станозолол, оксандролон и др.)
• ХЗТ (естрогени, прогестогени, комбинирани лекарства и др.)

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Комбинирано лечение на остеопороза

Експериментални лекарства (интегринови антагонисти, инхибитори на протонната помпа, амилин).

Лекарство, което отговаря на следните изисквания, може да се счита за „идеално“:

• увеличава костната минерална плътност (BMD) на различни части на скелета, независимо от възрастта на пациентите (както мъже, така и жени);
• намалява риска от развитие и честотата на скелетните фрактури (предимно на шийката на бедрената кост и компресионни фрактури на телата на прешлените);
• не нарушава нормалната структура на костите;
• не причинява сериозни странични ефекти;
• добре поносим от пациентите;
• има удобен начин на приложение и дозиране;
• икономически изгодно;
• комбинира се добре с други лекарства;
• има положителен ефект върху съпътстваща патология (атеросклероза и др.).

Стандартната оценка на ефективността на всяко антиостеопоротично лекарство при пациент с ревматологичен профил (на фона на комплексна терапия с НСПВС, базисни средства, глюкокортикостероиди и др.) трябва да включва:

• ефективността на лекарството за елиминиране на болковия синдром (характеризираща се с динамиката на болковия синдром, изразена чрез индекса на болката);
• ефективността на лекарството при възстановяване на функционалното състояние на пациентите (динамика на ставния индекс, Станфордски здравен въпросник, индекси на силата на китката, скорост на ходене на 15 м);
• вероятност за поява на нови фрактури (изразена в %);
• вероятността от странични ефекти с анализ на тяхното въздействие върху органи и системи, индикации за прекратяване на лечението (%), както и отрицателното въздействие върху стандартните схеми на лечение на ревматични ставни заболявания.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Възстановяване на нарушения калциев баланс

Универсален подход за превенция на остеопорозата е възстановяването на нарушения калциев баланс в посока на повишена чревна абсорбция и намалено отделяне от организма. Диета с повишено съдържание на калций е необходим компонент на комплексното лечение. Източници на калций са млечните продукти (особено твърдо сирене, съдържащо от 600 до 1000 мг калций на 100 г продукт, както и топено сирене, в по-малка степен извара, мляко, заквасена сметана), бадеми, лешници, орехи и др.

Наред с диетата, при наличие на рискови фактори за остеопороза, е необходим допълнителен прием на калциеви препарати, за да се компенсира неговият дефицит. При пациенти с диагностицирана остеопороза, дневните дози калций, приемани освен с храната, трябва да бъдат 1500-2000 mg; за профилактика на остеопения при пациенти, приемащи GCS - 1000-1500 mg, като дозите могат да варират в зависимост от редица фактори.

Следните калциеви препарати се използват най-често.

Съдържанието на елементарен калций в някои от неговите соли

Калциева сол	Съдържание на елементарен калций, mg/1000 mg сол
Глицерофосфат	191
Глюконат	90
Карбонат	400
Лактат	130
Хлорид	270
Цитрат	211

Ефективността на калциевите препарати зависи от тяхната бионаличност (най-ниска е за калциев хлорид и глюконат, най-висока - за карбонат и фосфат, а най-висока - за калциев лактат и цитрат).

Тъй като загубата на минерални компоненти от костите се ускорява през нощта (циркадно ускорение на процесите на костна резорбция), препоръчително е да се приемат калциеви добавки вечер, което ще предотврати този процес през втората половина на нощта.

Дневни дози калций, препоръчителни за пациенти, приемащи глюкокортикостероиди (GCS), с риск от развитие на остеолевкемия

Възраст	Дози, мг
Деца:
1 година - 10 години 11 - 18 години	600-800 1200-1500
Възрастни:
Мъже Жени, приемащи естроген , приемащи витамин D	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

Важно е да се помни, че при повишен прием на калций съществува известен риск от развитие на уролитиаза, което корелира с увеличаване на дозата на лекарството (особено при използване на дози над 2000 mg/ден). Практикуващите лекари трябва да препоръчат на такива пациенти да увеличат приема на течности (1,2-1,5 l/ден).

Усвояването на калций се насърчава от лактоза, лимонена киселина, протеинова диета, фосфор, магнезий. Усвояването на калций се нарушава от излишък на мазнини, дефицит на протеини, гладуване, строго вегетарианство, дефицит на магнезий, фосфор и витамин D, храни с високо съдържание на оксалова киселина (киселец, ревен, спанак, цвекло, шоколад), стомашно-чревни заболявания (гастрит, ентерит, колит, пептична язва), заболявания на панкреаса (захарен диабет, панкреатит), жлъчния мехур и жлъчните пътища, щитовидната жлеза (гуша, тиреотоксикоза, тиреоидит), гинекологични заболявания, особено тези, свързани с ендокринна патология, някои лекарства, особено GCS (преднизолон, бетаметазон, дексаметазон), левотироксин и др.

Витамините играят важна роля в оптимизирането на лечението на пациенти с остеоартрит с риск от развитие или вече развит остеопеничен синдром.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Витамини при лечение на остеоартрит и остеопеничен синдром

1. Аскорбинова киселина:

• засилва синтеза на GCS в организма;
• намалява съдовата пропускливост;
• участва във формирането на основното вещество на съединителната тъкан;
• повишава антихиалуронидазната активност.

2. Биофлавоноиди:

• Те удебеляват и намаляват пропускливостта на стените на кръвоносните съдове, особено на капилярите.

3. Витамин _B5:

• участва в клетъчни окислително-редукционни реакции;
• подобрява капилярния кръвоток;
• нормализира секреторната функция на стомаха.

4. Токоферол (витамин Е):

• предотвратява окисляването на ненаситените мастни киселини в липидите;
• влияе върху биосинтеза на ензими;
• подобрява функциите на съдовата и нервната система.

5. Витамин D и неговите активни метаболити,

Едно от направленията на лекарственото лечение на вторична остеопороза е използването на хормонозаместителна терапия (естрогени, гестагени или комбинирани лекарства, както и андрогени).

Сред естрогените най-често се използва естрадиол, или под формата на естерифицирани форми (естрадиол валерат 20 mg, естрадиол сулфат), или конюгирани форми, съдържащи естрон, който в организма се превръща в естрадиол и естриол (ефектът продължава още 1-2 месеца). Трансдермалните форми също се използват в монотерапия, например естрадиол под формата на 0,1% гел, чиято единична доза е 0,05 или 0,1, което съответства на 1 mg естрадиол (дневна доза), който действа добре, подобно на други трансдермални естрогени, при жени със синдром на хиперкоагулация, който често се проявява на фона на ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус и други ревматични заболявания.

Освен това, естрогенната ХЗТ може да намали риска от коронарна болест на сърцето и рецидивиращ миокарден инфаркт (с 50-80%), климактерични нарушения (при 90-95% от жените), да подобри мускулния тонус и кожата, да намали вероятността от хиперпластични процеси в матката и млечните жлези, урогенитални нарушения и др.

При предписване на естрогенна ХЗТ е необходимо да се помнят противопоказанията: анамнеза за рак на гърдата, рак на ендометриума, остро чернодробно заболяване, порфирия, естроген-зависими тумори. Трябва да се помни, че повишаването на нивото на триглицеридите в кръвта е противопоказание за пероралната употреба на ХЗТ лекарства, дори на фона на нормални нива на холестерол; докато за трансдермалната ХЗТ няма такова. ХЗТ-неутралните състояния включват: разширени вени, флебит, епилепсия, бронхиална астма, системни заболявания на съединителната тъкан, системна атеросклероза.

Експертите смятат, че всички жени в постменопауза, приемащи кортикостероиди (ГКС), трябва да получават ХЗТ, освен ако няма противопоказания, като курсът (за профилактика и лечение на остеопороза) е с продължителност 5-7 години.

На мъже с гонадна недостатъчност (а в някои случаи и на жени) може да се препоръча ХЗТ с андрогени - тестостерон пропионат 100-200 mg интрамускулно веднъж на всеки 2-4 седмици, тестостерон енантат и др.

Прогестогенните препарати включват: Циклопрогинова (1-2 mg естрадиол валерат + 0,5 mg норгестрел), Климонорм (2 mg естрадиол валерат + 0,15 mg левоноргестрел), 17-ОН прогестеронови производни - Климен (2 mg естрадиол валерат + 1 mg ципротерон ацетат), Дивина (1-2 mg естрадиол ацетат + 10 mg медроксипрогестерон), имплантируеми лекарствени форми и др. Противопоказание за употребата на препарати от тази група е менингиомът.

Денситометричното наблюдение по време на ХЗТ е необходимо на всеки 3 месеца.

Копцитонинът (ендогенен полипептид, съдържащ 32 аминокиселинни остатъка) също има способността да предотвратява костна загуба, а във високи дози повишава съдържанието на минерали в скелета. Антирезорбтивният ефект на лекарството се дължи на специфичното му свързване с рецептори за калцитонин, експресирани върху остеокластите. Въпреки това, естеството на ефекта на калцитонина върху трабекуларната и кортикалната кост, както и неговата ефективност при остеопенични състояния при пациенти с РЗС (особено на фона на прием на глюкокортикостероиди), са слабо проучени в местната и чуждестранната литература доскоро.

В клиничната практика понастоящем се използват четири вида калцитонин: естествен свински калцитонин, синтетичен човешки, змиорков и сьомгов калцитонин. Последният е намерил широко приложение в Украйна в различни области на медицината, включително ревматологията.

Достатъчно високата ефективност на калцитонина от сьомга (търговско наименование на лекарството, регистрирано в Украйна - Miacalcic®) при лечението на остеопороза в комбинация с калциеви препарати, витамини от група D и диета при пациенти с РЗС и остеопороза се потвърждава от резултатите от проучвания, проведени в Кардиологичния институт „Н. Д. Стражеско“ към УРЦ.

Напоследък широко разпространена е концепцията, че действието на антиостеопоротичните лекарства се основава на способността им да повлияват положително не само на „количеството“, но и на „качеството“ на костната тъкан. Тази концепция се оказа особено важна за обяснение на механизмите на действие и високата клинична ефикасност на синтетичния калцитонин от сьомга, който е едно от най-ефективните лекарства, чиято антиостеопоротична активност е свързана с потискане на костната резорбция. Освен това, наред с високата си антиостеопоротична активност, калцитонинът от сьомга има широк спектър от системни ефекти, което прави употребата му особено подходяща при остеопороза, развиваща се на фона на други заболявания, включително остеоартроза.

От особен интерес е изучаването на аналгетичните ефекти на калцитонина. Имунореактивен калцитонин е идентифициран в мозъка, цереброспиналната течност, хипофизната жлеза и др. Маркиран с ¹²⁵ 1, калцитонинът необратимо се свързва със специфични рецептори, локализирани в различни мозъчни структури, особено в онези области на хипоталамуса, които участват в предаването и възприемането на болка. Прави впечатление, че централните аналгетични ефекти на калцитонина наподобяват тези на опиоидните аналгетици. Аналгетичният потенциал на калцитонина може да е свързан със стимулиране на освобождаването на ендогенния агонист на опиоидните рецептори, бета-ендорфин. Интраназалното приложение на калцитонин е съпроводено с повишаване на нивото на бета-ендорфин в кръвната плазма. Аналгетичният ефект на калцитонина е демонстриран в клинични проучвания на болкови синдроми с различна етиология, включително ревматична болка. Освен това, данни от скорошни експериментални проучвания показват, че при експериментална остеоартроза при кучета in vivo, калцитонинът ефективно потиска производството на Pyr и D-Pyr, инхибира прогресията на морфологичните промени в хрущяла и стимулира синтеза на протеогликани in vitro. Тези данни показват не само симптоматичен, но и евентуално модифициращ ефект на миакалцик върху прогресията на остеоартрозата. По този начин, калцитонинът е лекарство по избор при остеопороза, съпроводена с болка от различен произход, включително остеоартритна, както и при комбинация от остеопороза и остеоартроза. Освен това, способността на калцитонина да инхибира стомашната секреция е важно свойство на лекарството по отношение на превенцията и лечението на „лекарствено-индуцирани“ язви (НСПВС гастропатия) при пациенти с остеоартроза, които приемат НСПВС дълго време.

Един от обещаващите класове антиостеопоротични лекарства са бифосфосфостите - аналози на неорганичния пирофосфат, ендогенен регулатор на костния метаболизъм. Лекарствата от тази група са стабилни, не се метаболизират, но имат висок афинитет към калциевия фосфат и следователно към костите, което улеснява бързото им отстраняване от кръвта и прави възможно включването им в калцифицираните тъкани. Разпределението им в костите е нееднородно: те се отлагат главно в местата на образуване на нова кост.

Във фармакотерапията на остеопорозата, свързана с възпаление, бифосфонатите играят значителна роля като лекарства с определени противовъзпалителни свойства, потискайки развитието на ставно възпаление и ставното разрушаване в различни експериментални модели на артрит. За някои бифосфонати е доказано, че са способни да намалят синтеза на TNF-α, IL-1, IL-6.

Ефикасността и безопасността на тези лекарства за поддържане на костната маса на скелета и предотвратяване на фрактури са доказани. Различната структура на лекарствата от този клас обаче определя техните различни антирезорбционни способности и съотношението на ефикасност и токсичност. Установено е, че те имат инхибиторно свойство по отношение на остеокласт-медиираната костна резорбция. Силното и продължително инхибиране на резорбцията, постигнато чрез продължителна употреба на бифосфонати, обаче може да причини нарушение на костното образуване и следователно повишаване на неговата чупливост, както и да увеличи риска от фрактури (както е доказано за етидронат и др.). По-мощните бифосфонати със значителен терапевтичен интервал между дозите, инхибиращи костната резорбция, и дозите, потенциално способни да нарушат минерализацията, включват алендронат и тилудронова киселина - бифосфонати от ново поколение със силна инхибиторна активност върху костната резорбция и положителен ефект върху костното образуване.

Най-честите странични ефекти на бифосфонатите са леки стомашно-чревни нарушения, които не изискват прекратяване на приема на лекарството. Освен това, при бифосфонати от първо поколение могат да се появят дефекти в минерализацията и остеомалация, т.е. нарушения в качеството на костите.

По отношение на взаимодействието на антиостеопоротичните лекарства с най-често използваните НСПВС в лечението е доказана липсата на взаимно влияние върху фармакокинетиката на бифосфонатите и НСПВС, с изключение на индометацин. Оптималният избор на НСПВС е много важен. В Уралския регионален център е проведено сравнително проучване на ефикасността и безопасността на използването на НСПВС в комплексната терапия на пациенти с ревматоиден артрит (остеоартроза и ревматоиден артрит) - мелоксикам (Movalis), натриев диклофенак и флурбипрофен, което включва изследване на пациентите по метода OFA в началото на лечението и след 12 месеца.

При пациенти, получаващи мелоксикам или диклофенак, скоростта на загуба на костни минерали (както в гъбеста, така и в компактна материя) е по-ниска, отколкото при тези, получаващи флурбипрофен, което корелира с по-изразена положителна динамика на лабораторните параметри на активността на възпалителния процес.

Динамика на MPC според данни от OFA (A%) при пациенти с RZS

НСПВС	Гъбеста костна тъкан	Компактна костна тъкан
Мелоксикам (15 мг/ден)	-6,2%	-2,5%
Диклофенак (150 мг/ден)	-4,7%	-2,7%
Флурбипрофен (200 мг/ден)	-8,0%	-5,1%

По този начин, защитният ефект на НСПВС върху костната тъкан при ревматоиден артрит може да се обясни с намаляването на активността на възпалителния процес, съпроводен с автоимунен компонент, т.е. техните противовъзпалителни свойства могат допълнително да осигурят защитен ефект върху деминерализацията на костната тъкан, особено на фона на употребата на GCS.

В заключение ще формулираме някои принципи на превантивни и терапевтични мерки за вторична остеопороза при пациенти с остеоартрит:

1. Намаляване на негативното въздействие на такива фактори върху развитието на остеопороза като тютюнопушене, злоупотреба с алкохол, заседнал начин на живот, продължително гладуване и др.
2. Навременно лечение на съпътстваща патология, засягаща костния метаболизъм - хипертиреоидизъм, хиперпаратиреоидизъм и др.
3. Поддържане и поддържане на положителен калциев баланс (диета, допълнителен прием на калциеви добавки в комбинация с витамин D или неговите активни метаболити).
4. При липса на противопоказания, предписване на лекарства за хормонозаместителна терапия (ХЗТ) на жени в постменопаузалния период; в пременопаузалния период, при нарушения на яйчниково-менструалния цикъл - мониторинг на 17β-естрадиол и, ако е необходимо, ХЗТ (включително андрогени, като се вземе предвид хормоналният профил).
5. При мъжете - контрол на нивата на тестостерон; ако е необходимо - андрогенна ХЗТ.
6. Провеждане на контролно денситометрично изследване на пациенти с остеоартрит, принадлежащи към рисковата група.
7. Годишно денситометрично наблюдение на индексите MNC и MPK при пациенти с остеоартрит и диагностицирана остеопороза.

Мониторинг на антиостеопоротичната терапия за остеопороза

R. Civitelly et al. (1988) отбелязват значително повишаване на костната минерална плътност (КМП) на гръбначния стълб след терапия с калцитонин в продължение на 1 година, докато при индивиди с нисък костен метаболизъм, подобна терапия не е довела до увеличаване на костната маса. Авторите предполагат, че пациентите с повишен костен метаболизъм, характеризиращ се с повишени нива на остеокалцин и хидроксипролин, имат по-благоприятна прогноза по отношение на терапията с калцитонин. По-голямата ефективност на други антирезорбтивни средства (естроген-заместителна терапия, бифосфонати) при лечението на остеопороза при пациенти с повишен костен метаболизъм остава недоказана.

Антирезорбтивните средства, като естроген-заместителната терапия и бифосфонатите, индуцират значително, но обратимо намаление на маркерите за костна резорбция и образуване. Въз основа на точно измерване на костната маса чрез денситометрични методи и очакваното ниво на промяна в костната маса, индуцирано от антирезорбтивната терапия, едва след 2 години може да се определи дали лечението при конкретен пациент е ефективно, т.е. дали костната маса се увеличава надеждно. Много проучвания показват значителна корелация между ранните промени (след 3-6 месеца) в маркерите за костно образуване и/или резорбция и забавените (повече от 1 година - 2 години) промени в костната маса според денситометрични изследвания (в лъчевата кост, гръбначния стълб или в целия скелет) при пациенти, лекувани с антирезорбтивни средства като естрогени или бифосфонати. Коефициентите на корелация в тези проучвания са били постоянно около -0,5. Това е накарало авторите да предположат, че на индивидуално ниво маркерите за костен обмен може да не са в състояние точно да предскажат забавените промени в костната маса. Въпреки това, чрез въвеждане на граничен праг за надеждно намаляване на костните маркери след 6 месеца (30-60% или повече в зависимост от точността на измерването), е възможно веднага след началото на лечението да се идентифицират повечето пациенти, които ще реагират с увеличение на костната маса след 2 години с много нисък процент на фалшиво положителни и фалшиво отрицателни резултати.

Следователно, многократните измервания на чувствителни и специфични маркери (образуване или резорбция) 3-6 месеца след началото на антиостеопоротична терапия вероятно са приемливи за наблюдение на ревматологични пациенти с остеопороза, особено след като ефектите от такова лечение могат да бъдат открити още преди появата на промени в костната минерална плътност (КМП).

Горните литературни данни, както и резултатите от нашите проучвания, потвърждават актуалността на проблема с остеопеничния синдром при остеоартроза. Комбинираното развитие на остеопороза и остеоартроза значително влошава качеството на живот и вероятно продължителността на живота на пациентите, особено на възрастните и старите хора.

Подчертаваме важността на провеждането на денситометрично и биохимично наблюдение на състоянието на костния мозък, за да се оцени динамиката, както и ефективността на използваните лекарства, предимно НСПВС.

[ 27 ], [ 28 ]