Сърповидно-клетъчна анемия: причини, симптоми, диагноза, лечение

Сърповидно-клетъчната анемия (хемоглобинопатии) е хронична хемолитична анемия, която се среща предимно при чернокожите в Америка и Африка, причинена от хомозиготно наследяване на HbS. Сърповидно оформените червени кръвни клетки блокират капилярите, причинявайки исхемия на органите. Периодично се развиват кризи, съпроводени с болка. Инфекциозните усложнения, аплазия на костния мозък, белодробните усложнения (остър респираторен синдром) могат да се характеризират с остро развитие и фатален изход. Нормоцитната хемолитична анемия е най-типичната. Диагнозата изисква електрофореза на хемоглобина и демонстрация на сърповидно оформената форма на червените кръвни клетки в неоцветена капка кръв. Кризисната терапия се състои от предписване на аналгетици и поддържаща терапия. Понякога се налага трансфузионна терапия. Ваксинацията срещу бактериални инфекции, профилактичното приложение на антибиотици и интензивното лечение на инфекциозните усложнения удължават преживяемостта на пациентите. Хидроксиуреята намалява честотата на кризите.

При хомозиготите (около 0,3% от хората от негроидната раса) заболяването протича под формата на тежка хемолитична анемия; при хетерозиготна форма (от 8 до 13% от хората от негроидната раса) анемията не се проявява.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Патогенеза

В хемоглобин S, глутаминовата киселина на 6-та позиция от бета веригата е заместена от валин. Разтворимостта на деоксигенирания хемоглобин S е значително по-ниска от тази на деоксигенирания хемоглобин А, което води до образуване на полутвърд гел и сърповидна деформация на еритроцитите при условия на ниско pO2 _. Деформираните, нееластични еритроцити се прилепват към съдовия ендотел и запушват малки артериоли и капиляри, което води до исхемия. Венозните агрегати от еритроцити предразполагат към развитие на тромбоза. Тъй като сърповидно оформените еритроцити имат повишена чупливост, механичната травма на съдовете води до хемолиза. Хроничната компенсаторна хиперплазия на костния мозък причинява костна деформация.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Симптоми сърповидно-клетъчна анемия

Острите обостряния (кризи) се появяват периодично, често без видима причина. В някои случаи повишената телесна температура, вирусната инфекция, локалната травма допринасят за обострянето на заболяването. Най-често срещаният вид обостряне на заболяването е болкова криза, причинена от исхемия и инфаркт на костите, но може да се появи и в далака, белите дробове и бъбреците. Апластична криза възниква в случаи на забавена еритропоеза на костния мозък по време на остра инфекция (особено вирусна), когато може да се появи остра еритробластопения.

Повечето симптоми се появяват при хомозиготи и са резултат от анемия и съдова оклузия, водещи до тъканна исхемия и инфаркт. Анемията обикновено е тежка, но варира значително между пациентите. Типични са лека жълтеница и бледност.

Пациентите може да са слабо развити и често да имат относително къс торс с дълги крайници и череп с форма на „кула“. Хепатоспленомегалията е типична при децата, но поради честите инфаркти и последващите фиброзни промени (аутоспленектомия), слезката при възрастни обикновено е много малка. Кардиомегалията и систоличните шумове на изтласкване са често срещани, както и холелитиазата и хроничните язви на краката.

Болковите кризи причиняват силна болка в тръбните кости (напр. тибия), ръцете, дланите, краката (синдром ръка-крак) и ставите. Обикновено се наблюдават хемартроза и некроза на главата на бедрената кост. Може да се развие силна коремна болка със или без гадене и, ако е причинена от сърповидно-клетъчна анемия, обикновено е придружена от болки в гърба или ставите. При деца анемията може да се влоши в резултат на остро разрушаване на сърповидно-клетъчните клетки в далака.

Острият „торакален“ синдром, причинен от микроваскуларна оклузия, е основната причина за смърт и се среща при 10% от пациентите. Синдромът се среща във всяка възраст, но е най-типичен за децата. Характеризира се с внезапна треска, болка в гърдите и поява на белодробни инфилтрати. Инфилтратите се появяват в долните лобове, в 1/3 от случаите от двете страни, и могат да бъдат придружени от плеврален излив. Впоследствие може да се развие бактериална пневмония и бързо развиваща се хипоксемия. Повтарящите се епизоди предразполагат към развитие на хронична белодробна хипертония.

Приапизмът е сериозно усложнение, което може да причини еректилна дисфункция и е по-често срещано при млади мъже. Може да доведе до исхемични инсулти и увреждане на съдовете на ЦНС.

При хетерозиготна форма (HbAS) не се развиват хемолиза, болкови кризи или тромботични усложнения, с изключение на възможни хипоксични състояния (например при изкачване на планини). Рабдомиолиза и внезапна смърт могат да се развият по време на периоди на интензивно физическо натоварване. Нарушена способност за концентриране на урина (хипостенурия) е типично усложнение. Едностранна хематурия (с неизвестен произход и обикновено от левия бъбрек) може да се появи при половината от пациентите. Понякога се диагностицира папиларна некроза на бъбреците, но тя е по-типична за хомозиготите.

Усложнения и последствия

Късните усложнения включват забавяне на растежа и развитието. Съществува и повишена чувствителност към инфекции, особено пневмококови и салмонелни инфекции (включително салмонелозния остеомиелит). Тези инфекции са особено чести в ранното детство и могат да бъдат фатални. Други усложнения включват аваскуларна некроза на главата на бедрената кост, нарушена концентрационна функция на бъбреците, бъбречна недостатъчност и белодробна фиброза.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Диагностика сърповидно-клетъчна анемия

Пациенти с фамилна анамнеза, но без данни за заболяване, се изследват с бърз епруветъчен тест, който зависи от различната разтворимост на HbS.

Пациенти със симптоми или признаци на заболяването или неговите усложнения (напр. забавяне на растежа, остра необяснима костна болка, асептична некроза на главата на бедрената кост) и чернокожи с нормоцитна анемия (особено ако е налице хемолиза) се нуждаят от лабораторни изследвания за хемолитична анемия, електрофореза на хемоглобина и изследване на червените кръвни клетки за сърповидно оформяне. Броят на червените кръвни клетки обикновено е около 2-3 милиона/μl с пропорционално намаление на хемоглобина, като обикновено се откриват нормоцити (докато микроцитите предполагат наличие на α-таласемия). В кръвта често се откриват ядрени червени кръвни клетки, ретикулоцитоза > 10%. Броят на белите кръвни клетки е повишен, често с изместване наляво по време на криза или бактериална инфекция. Броят на тромбоцитите обикновено е повишен. Серумният билирубин също често е по-висок от нормалния (напр. 34-68 μmol/l), а урината съдържа уробилиноген. Изсушените оцветени натривки могат да съдържат само малък брой сърповидно оформени червени кръвни клетки (с форма на полумесец с удължени или заострени краища). Патогномоничният критерий за всички S-хемоглобинопатии е сърповидно образуване в неоцветена кръвна капка, която е защитена от изсушаване или третирана с консервиращ реагент (напр. натриев метабисулфит). Образуването на сърповидно образуване може да бъде причинено и от намаляване на напрежението на O2 _. Такива условия гарантират, че кръвната капка е запечатана под покривно стъкло с маслен гел.

Изследването на костния мозък, когато е необходимо за диференциална диагноза с други анемии, показва хиперплазия с преобладаване на нормобласти при кризи или тежка инфекция; може да се определи аплазия. СУЕ, когато се измерва, за да се изключат други заболявания (например, ювенилен ревматоиден артрит, причиняващ болка в ръцете и краката), е ниска. Случайна находка при рентгенография на костите може да бъде откриването на разширени диплопични пространства в костите на черепа със структура „слънчев лъч“. В тръбните кости често се откриват кортикално изтъняване, неравномерна плътност и нови костни образувания в медуларния канал.

Хомозиготното състояние се диференцира от други сърповидно-асоциирани хемоглобинопатии чрез откриване само на HbS с променливи количества HbF при електрофореза. Хетерозиготната форма се определя чрез откриване на повече HbA, отколкото HbS при електрофореза. HbS трябва да се диференцира от други хемоглобини с подобен електрофорезен модел чрез идентифициране на патогномонична морфология на еритроцитите. Диагнозата е важна за последващи генетични изследвания. Чувствителността на пренаталната диагностика може да бъде значително подобрена чрез PCR технология.

При пациенти със сърповидно-клетъчна анемия по време на обостряне с болка, треска и признаци на инфекция, трябва да се има предвид апластична криза и да се изследва броят на хемоглобина и ретикулоцитите. При пациенти с болка в гърдите и затруднено дишане трябва да се има предвид остър торакален синдром и белодробна емболия; трябва да се извърши рентгенография на гръдния кош и артериална оксигенация. Хипоксемията или инфилтратите на рентгенография на гръдния кош предполагат остър "торакален" синдром или пневмония. Хипоксемията без белодробни инфилтрати трябва да накара да се обмисли белодробна емболия. При пациенти с треска, инфекция или остър торакален синдром трябва да се извършат култури и други подходящи диагностични тестове. Необяснимата хематурия, дори при пациенти, за които не се подозира, че имат сърповидно-клетъчна анемия, трябва да се има предвид за сърповидно-клетъчна анемия.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Лечение сърповидно-клетъчна анемия

Няма ефективни лекарства за лечение на сърповидно-клетъчна анемия, а спленектомията също е неефективна. При усложнения се използва симптоматична терапия. По време на кризи се предписват аналгетици, евентуално опиоиди. Непрекъснатото интравенозен морфин е ефективен и безопасен метод; същевременно трябва да се избягва меперидин. Въпреки че дехидратацията допринася за развитието на заболяването и може да причини криза, ефективността на хиперхидратацията също е неясна. Поддържането на нормален вътресъдов обем обаче е основният стълб на терапията. По време на кризи болката и треската могат да продължат до 5 дни.

Показания за хоспитализация са съмнение за сериозна (включително системна) инфекция, апластична криза, остър „торакален“ синдром, персистираща болка или необходимост от кръвопреливания. Пациенти със съмнение за тежка бактериална инфекция или остър „торакален“ синдром изискват незабавно приложение на широкоспектърни антибиотици.

При сърповидно-клетъчна анемия е показана трансфузионна терапия, но в повечето случаи ефективността ѝ е ниска. Въпреки това, дългосрочна трансфузионна терапия се използва за предотвратяване на рецидивираща мозъчна тромбоза, особено при деца под 18-годишна възраст. Трансфузиите са показани и когато хемоглобинът е по-малък от 50 g/L. Специалните показания включват необходимостта от възстановяване на кръвния обем (напр. остра секвестрация на слезката), апластични кризи, кардиопулмонален синдром (напр. сърдечна недостатъчност, хипоксия с PO2 _< 65 mmHg), преди операция, приапизъм, животозастрашаващи състояния, които могат да бъдат подобрени чрез повишаване на тъканната оксигенация (напр. сепсис, тежки инфекции, остър торакален синдром, инсулт, остра органна исхемия). Трансфузионната терапия е неефективна при неусложнени болкови кризи, но може да прекъсне цикъла, ако началото на болкова криза е неизбежно. Трансфузиите могат да бъдат показани по време на бременност.

Частичните заместителни трансфузии обикновено се предпочитат пред конвенционалните трансфузии, когато са необходими дългосрочни, многократни трансфузии. Частичните заместителни трансфузии минимизират натрупването на желязо или повишаването на вискозитета на кръвта. При възрастни те се извършват, както следва: ексфолират 500 mL чрез флеботомия, вливат 300 mL нормален физиологичен разтвор, ексфолират още 500 mL чрез флеботомия и след това вливат 4 до 5 единици еритроцитна маса. Хематокритът трябва да се поддържа под 46%, а HbS под 60%.

Дългосрочното лечение изисква ваксинация срещу пневмококови, Haemophilus influenzae и менингококови инфекции, ранна диагностика и лечение на сериозни бактериални инфекции и профилактично приложение на антибиотици, включително дългосрочна профилактика с перорален пеницилин от 4-месечна до 6-годишна възраст, което намалява смъртността, особено в детска възраст.

Често се предписва фолиева киселина 1 mg/ден перорално. Хидроксиуреята повишава нивата на феталния хемоглобин и по този начин намалява сърповидно-клетъчната анемия, намалява честотата на болкови кризи (с 50%) и намалява честотата на остър "торакален" синдром и необходимостта от кръвопреливания. Дозата хидроксиурея варира и се коригира, за да се повишат нивата на HbF. Хидроксиуреята може да бъде по-ефективна в комбинация с еритропоетин (напр. 40 000-60 000 U седмично).

Трансплантацията на стволови клетки може да излекува малък брой пациенти, но смъртността при този метод на лечение е 5-10%, така че този метод не е намерил широко приложение. Генната терапия може да има добри перспективи.

Прогноза

Средната продължителност на живота на хомозиготните пациенти постоянно надвишава 50 години. Най-честите причини за смърт са остър „торакален“ синдром, интеркурентни инфекции, белодробна емболия, инфаркти на жизненоважни органи и бъбречна недостатъчност.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]