Синтез, секреция и метаболизъм на хормоните на надбъбречната кора

Разликите между химическата структура на основните стероидни съединения, синтезирани в надбъбречните жлези, се свеждат до неравномерното насищане на въглеродните атоми и наличието на допълнителни групи. За обозначаване на стероидни хормони се използва не само систематична химическа номенклатура (често доста тромава), но и тривиални имена.

Първоначалната структура за синтеза на стероидни хормони е холестеролът. Количеството произведени стероиди зависи от активността на ензимите, катализиращи отделните етапи на съответните трансформации. Тези ензими са локализирани в различни фракции на клетката - митохондрии, микрозоми и цитозол. Холестеролът, използван за синтеза на стероидни хормони, се образува в самите надбъбречни жлези от ацетат и частично навлиза в жлезата с молекули на липопротеини с ниска плътност (LDL) или липопротеини с висока плътност (HDL), синтезирани в черния дроб. Различните източници на холестерол в тези клетки се мобилизират различно при различни условия. По този начин, увеличаването на производството на стероидни хормони при условия на остра стимулация на ACTH се осигурява от превръщането на малко количество свободен холестерол, образуван в резултат на хидролизата на тези естери. В същото време се увеличава и синтезът на холестерол от ацетат. При продължителна стимулация на надбъбречната кора, синтезът на холестерол, напротив, намалява и основният му източник стават плазмените липопротеини (на фона на увеличаване на броя на LDL рецепторите). При абеталипопротеинемия (липса на LDL), надбъбречните жлези реагират на ACTH с по-малко от нормалното освобождаване на кортизол.

В митохондриите холестеролът се превръща в прегненолон, който е предшественик на всички гръбначни стероидни хормони. Синтезът му е многоетапен процес. Той ограничава скоростта на биосинтеза на надбъбречните стероиди и е обект на регулация (чрез АКТХ, ангиотензин II и калий, вижте по-долу). В различни зони на надбъбречната кора прегненолонът претърпява различни трансформации. В zona glomerulosa той се превръща главно в прогестерон, а след това в 11-дезоксикортикостерон (DOC), а в zona fasciculata - в 17a-оксипрегненолон, който служи като предшественик на кортизол, андрогени и естрогени. В пътя на синтеза на кортизол, 17a-хидроксипрогестерон се образува от 17a-хидроксипрегненолон, който последователно се хидроксилира от 21- и 11 бета-хидроксилази в 11-дезоксикортизол (кортексолон или съединение S), а след това (в митохондриите) в кортизол (хидрокортизон или съединение F).

Основният продукт на zona glomerulosa на надбъбречната кора е алдостеронът, чийто синтезен път включва междинни етапи на образуване на прогестерон, DOC, кортикостерон (съединение B) и 18-хидроксикортикостерон. Последният, под действието на митохондриалната 18-хидроксистероид дехидрогеназа, придобива алдехидна група. Този ензим присъства само в zona glomerulosa. От друга страна, в него липсва 17a-хидроксилаза, което предотвратява образуването на кортизол в тази зона. DOC може да се синтезира и в трите зони на кората, но най-голямо количество се произвежда в zona fasciculata.

Сред секреторните продукти на фасцикуларната и ретикуларната зони има и C-19 стероиди с андрогенна активност: дехидроепиандростерон (DHEA), дехидроепиандростерон сулфат (DHEA-S), андростендион (и неговият 11β-аналог) и тестостерон. Всички те се образуват от 17a-оксипрегненолон. В количествено изражение основните андрогени на надбъбречните жлези са DHEA и DHEA-S, които могат да се превръщат един в друг в жлезата. DHEA се синтезира с участието на 17a-хидроксилаза, която липсва в гломерулната зона. Андрогенната активност на надбъбречните стероиди се дължи главно на способността им да се превръщат в тестостерон. Самите надбъбречни жлези произвеждат много малко от това вещество, както и естрогени (естрон и естрадиол). Въпреки това, надбъбречните андрогени могат да служат като източник на естрогени, образувани в подкожната мазнина, космените фоликули и млечната жлеза. В феталната зона на надбъбречната кора липсва 3β-хидроксистероид дехидрогеназна активност и следователно основните продукти са DHEA и DHEA-S, които се превръщат в плацентата в естрогени, осигурявайки 90% от производството на естриол и 50% от естрадиол и естрон в тялото на майката.

Стероидните хормони на надбъбречната кора се свързват с плазмените протеини по различни начини. Що се отнася до кортизола, 90-93% от хормона, присъстващ в плазмата, е свързан. Около 80% от това свързване се дължи на специфичен кортикостероид-свързващ глобулин (транскортин), който има висок афинитет към кортизола. По-малко количество от хормона се свързва с албумин, а много малко количество - с други плазмени протеини.

Транскортинът се синтезира в черния дроб. Той е гликозилиран протеин с относително молекулно тегло около 50 000, който свързва до 25 μg% кортизол при здрав човек. Следователно, при високи концентрации на хормона, нивото на свободния кортизол вече няма да бъде пропорционално на общото му съдържание в плазмата. Така, при обща концентрация на кортизол в плазмата от 40 μg%, концентрацията на свободния хормон (около 10 μg%) ще бъде 10 пъти по-висока, отколкото при общо ниво на кортизол от 10 μg%. Като правило, транскортинът, поради най-големия си афинитет към кортизола, се свързва само с този стероид, но в края на бременността до 25% от стероида, свързан с транскортина, е представен от прогестерон. Характерът на стероида в комбинация с транскортина може да се промени и при вродена надбъбречна хиперплазия, когато последните произвеждат големи количества кортикостерон, прогестерон, 11-дезоксикортизол, DOC и 21-дезоксикортизол. Повечето синтетични глюкокортикоиди са слабо свързани с транскортина. Нивото му в плазмата се регулира от различни фактори (включително хормонални). По този начин естрогените повишават съдържанието на този протеин. Тиреоидните хормони имат подобно свойство. Повишаване на нивото на транскортина се наблюдава при захарен диабет и редица други заболявания. Например, промените в черния дроб и бъбреците (нефроза) са съпроводени с намаляване на съдържанието на транскортин в плазмата. Синтезът на транскортин може също да бъде инхибиран от глюкокортикоиди. Генетично обусловените колебания в нивото на този протеин обикновено не са съпроводени с клинични прояви на хипер- или хипокортицизъм.

За разлика от кортизола и редица други стероиди, алдостеронът не взаимодейства специфично с плазмените протеини. Той е много слабо свързан само с албумин и транскортин, както и с еритроцитите. При физиологични условия само около 50% от общото количество на хормона се свързва с плазмените протеини, като 10% от него се свързва с транскортин. Следователно, с повишаване на нивото на кортизол и пълно насищане на транскортина, нивото на свободния алдостерон може да се промени незначително. Връзката на алдостерона с транскортина е по-силна, отколкото с други плазмени протеини.

Надбъбречните андрогени, с изключение на тестостерона, се свързват предимно с албумин и то сравнително слабо. Тестостеронът, от друга страна, почти напълно (98%) специфично взаимодейства с тестостерон-естрадиол-свързващия глобулин. Концентрацията на последния в плазмата се увеличава под влиянието на естрогени и тиреоидни хормони и намалява под влиянието на тестостерон и STH.

Хидрофобните стероиди се филтрират през бъбреците, но почти изцяло (95% от кортизола и 86% от алдостерона) се реабсорбират в тубулите. Тяхното отделяне с урината изисква ензимни трансформации, които повишават разтворимостта им. Те се редуцират главно до прехода на кетонните групи в карбоксилни и С-21 групите в киселинни форми. Хидроксилните групи са способни да взаимодействат с глюкуронова и сярна киселини, което допълнително увеличава водоразтворимостта на стероидите. Сред многото тъкани, в които протича метаболизмът им, най-важно място заема черният дроб, а по време на бременност - плацентата. Част от метаболизираните стероиди попадат в чревното съдържимо, откъдето могат да се реабсорбират непроменени или модифицирани.

Кортизолът изчезва от кръвта с период на полуразпад от 70-120 минути (в зависимост от приложената доза). Около 70% от маркирания хормон навлиза в урината на ден; 90% от този хормон се екскретира с урината за 3 дни. Около 3% се открива във фекалиите. Непромененият кортизол съставлява по-малко от 1% от екскретираните маркирани съединения. Първият важен етап от разграждането на хормоните е необратимото възстановяване на двойната връзка между 4-ия и 5-ия въглероден атом. Тази реакция произвежда 5 пъти повече 5а-дихидрокортизол, отколкото неговата 5бета форма. Под действието на 3-хидроксистероид цехидрогеназа тези съединения бързо се превръщат в тетрахидрокортизол. Окислението на 11бета-хидроксилната група на кортизола води до образуването на кортизон. По принцип тази трансформация е обратима, но поради по-малкото количество кортизон, произвеждано от надбъбречните жлези, тя се измества към образуването на това конкретно съединение. Последващият метаболизъм на кортизона протича подобно на този на кортизола и преминава през етапите на дихидро- и тетрахидроформи. Следователно, съотношението между тези две вещества в урината се запазва и за техните метаболити. Кортизолът, кортизонът и техните тетрахидро производни могат да претърпят други трансформации, включително образуването на кортоли и кортолони, кортолова и кортолова киселини (окисление в 21-ва позиция) и окисление на страничната верига в 17-та позиция. Могат да се образуват и β-хидроксилирани метаболити на кортизол и други стероиди. При децата, както и при редица патологични състояния, този път на метаболизма на кортизола придобива първостепенно значение. 5-10% от метаболитите на кортизола са C-19, 11-хидрокси и 17-кетостероиди.

Полуживотът на алдостерона в плазмата не надвишава 15 минути. Той се екскретира почти напълно от черния дроб при еднократно преминаване на кръвта, а по-малко от 0,5% от нативния хормон се открива в урината. Около 35% от алдостерона се екскретира като тетрахидроалдостерон глюкуронид, а 20% като алдостерон глюкуронид. Този метаболит се нарича киселинно-лабилен или 3-оксо-конюгат. Част от хормона се открива в урината като 21-дезокситетрахидроалдостерон, който се образува от тетрахидроалдостерон, екскретиран с жлъчката под влияние на чревната флора, и се реабсорбира в кръвта.

Повече от 80% от андростендион и само около 40% от тестостерона се елиминират с едно преминаване на кръвта през черния дроб. Предимно андрогенните конюгати попадат в урината. Малка част от тях се екскретират през червата. DHEA-S може да се екскретира непроменен. DHEA и DHEA-S са способни на допълнителен метаболизъм чрез хидроксилиране в 7-ма и 16-та позиции или превръщане на 17-кето групата в 17-хидрокси група. DHEA също необратимо се трансформира в андростендион. Последният може да се превърне в тестостерон (главно извън черния дроб), както и в андростерон и етиохоланолон. По-нататъшното редуциране на тези стероиди води до образуването на андростандиол и етиохоландиол. Тестостеронът в целевите тъкани се превръща в 5α-дихидротестостерон, който се инактивира необратимо, превръщайки се в 3α-андростандиол, или обратимо в 5α-андростендион. И двете вещества могат да се трансформират в андростерон. Всеки от изброените метаболити е способен да образува глюкурониди и сулфати. При мъжете тестостеронът и андростендионът изчезват от плазмата 2-3 пъти по-бързо, отколкото при жените, което вероятно се обяснява с ефекта на половите стероиди върху нивото на тестостерон-естрадиол-свързващия протеин в плазмата.

Физиологични ефекти на хормоните на надбъбречната кора и техният механизъм на действие

Съединенията, произвеждани от надбъбречните жлези, влияят върху много метаболитни процеси и функции на тялото. Самите имена - глюко- и минералкортикоиди - показват, че те изпълняват важни функции в регулирането на различни аспекти на метаболизма.

Излишъкът от глюкокортикоиди увеличава образуването на гликоген и производството на глюкоза от черния дроб и намалява усвояването и използването на глюкоза от периферните тъкани. Това води до хипергликемия и намален глюкозен толеранс. За разлика от това, глюкокортикоидният дефицит намалява производството на глюкоза в черния дроб и повишава инсулиновата чувствителност, което може да доведе до хипогликемия. Ефектите на глюкокортикоидите са противоположни на тези на инсулина, чиято секреция се увеличава при условия на стероидна хипергликемия. Това води до нормализиране на нивата на кръвната захар на гладно, въпреки че нарушеният въглехидратен толеранс може да се запази. При захарен диабет излишъкът от глюкокортикоиди влошава нарушения глюкозен толеранс и увеличава нуждата на организма от инсулин. При болестта на Адисон се освобождава по-малко инсулин в отговор на приема на глюкоза (поради малкото повишаване на нивата на кръвната захар), така че тенденцията към хипогликемия се смекчава и нивата на захар на гладно обикновено остават нормални.

Стимулирането на чернодробното производство на глюкоза под влияние на глюкокортикоиди се обяснява с тяхното действие върху процесите на глюконеогенеза в черния дроб, освобождаването на субстрати на глюконеогенезата от периферните тъкани и глюконеогенния ефект на други хормони. По този начин, при добре хранени адреналектомирани животни, базалната глюконеогенеза се запазва, но способността ѝ да се увеличава под влияние на глюкагон или катехоламини се губи. При гладни животни или животни със захарен диабет, адреналектомията води до намаляване на интензивността на глюконеогенезата, която се възстановява чрез въвеждането на кортизол.

Под влияние на глюкокортикоидите се активират практически всички етапи на глюконеогенезата. Тези стероиди увеличават общия синтез на протеини в черния дроб с увеличаване на образуването на редица трансаминази. Най-важните етапи на глюконеогенезата за действието на глюкокортикоидите обаче очевидно настъпват след реакциите на трансаминиране, на ниво функциониране на фосфоенолпируват карбоксикиназата и глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата, чиято активност се увеличава в присъствието на кортизол.

В мускулите, мастната и лимфоидната тъкан, стероидите не само инхибират синтеза на протеини, но и ускоряват неговото разграждане, което води до освобождаване на аминокиселини в кръвта. При хората острият ефект на глюкокортикоидите се проявява чрез селективно и изразено повишаване на съдържанието на аминокиселини с разклонена верига в плазмата. При продължително действие на стероидите се повишава само нивото на аланин. На фона на гладуване нивото на аминокиселините се повишава само за кратко. Бързият ефект на глюкокортикоидите вероятно се обяснява с тяхното антиинсулиново действие, а селективното освобождаване на аланин (основният субстрат на глюконеогенезата) се дължи на директно стимулиране на процесите на трансаминиране в тъканите. Под влияние на глюкокортикоидите се увеличава и освобождаването на глицерол от мастната тъкан (поради стимулиране на липолизата) и лактат от мускулите. Ускоряването на липолизата води до повишен приток на свободни мастни киселини в кръвта, които, макар и да не служат като директни субстрати за глюконеогенезата, като осигуряват на този процес енергия, спестяват други субстрати, които могат да се превърнат в глюкоза.

Важен ефект на глюкокортикоидите в сферата на въглехидратния метаболизъм е и инхибирането на абсорбцията и усвояването на глюкоза от периферните тъкани (главно мастна и лимфоидна). Този ефект може да се прояви дори по-рано от стимулирането на глюконеогенезата, поради което след въвеждането на кортизол гликемията се повишава дори без увеличаване на производството на глюкоза от черния дроб. Има и данни за стимулиране на секрецията на глюкагон и инхибиране на секрецията на инсулин от глюкокортикоиди.

Преразпределението на телесните мазнини, наблюдавано при синдрома на Иценко-Кушинг (отлагания по врата, лицето и торса и изчезване по крайниците), може да е свързано с неравномерната чувствителност на различните мастни депа към стероиди и инсулин. Глюкокортикоидите улесняват липолитичното действие на други хормони (соматотропен хормон, катехоламини). Ефектът на глюкокортикоидите върху липолизата се медиира чрез инхибиране на абсорбцията и метаболизма на глюкоза в мастната тъкан. В резултат на това количеството глицерол, необходимо за реестерификация на мастни киселини, намалява и в кръвта навлизат повече свободни мастни киселини. Последното причинява склонност към кетоза. Освен това, глюкокортикоидите могат директно да стимулират кетогенезата в черния дроб, което е особено изразено при условия на инсулинов дефицит.

Ефектът на глюкокортикоидите върху синтеза на специфична РНК и протеини е подробно проучен за отделни тъкани. Те обаче имат и по-общ ефект в организма, който се свежда до стимулиране на синтеза на РНК и протеини в черния дроб, инхибирането му и стимулиране на разграждането му в периферни тъкани като мускули, кожа, мастна и лимфоидна тъкан, фибробласти, но не и мозък или сърце.

Глюкокортикоидите, подобно на други стероидни съединения, упражняват директните си ефекти върху клетките на тялото, като първоначално взаимодействат с цитоплазмените рецептори. Те имат молекулно тегло от около 90 000 далтона и са асиметрични и евентуално фосфорилирани протеини. Всяка целева клетка съдържа от 5000 до 100 000 цитоплазмени глюкокортикоидни рецептора. Афинитетът на свързване на тези протеини с хормона е почти идентичен с концентрацията на свободен кортизол в плазмата. Това означава, че насищането на рецепторите обикновено варира от 10 до 70%. Съществува пряка корелация между свързването на стероидите с цитоплазмените рецептори и глюкокортикоидната активност на хормоните.

Взаимодействието с хормона причинява конформационна промяна (активиране) на рецепторите, в резултат на което 50-70% от хормон-рецепторните комплекси се свързват с определени области на ядрения хроматин (акцептори), съдържащи ДНК и евентуално някои ядрени протеини. Акцепторните области присъстват в клетката в толкова големи количества, че никога не са напълно наситени с хормон-рецепторни комплекси. Някои от акцепторите, взаимодействащи с тези комплекси, генерират сигнал, който води до ускоряване на транскрипцията на специфични гени с последващо повишаване на нивото на иРНК в цитоплазмата и повишен синтез на кодираните от тях протеини. Такива протеини могат да бъдат ензими (например тези, участващи в глюконеогенезата), които ще определят специфични реакции към хормона. В някои случаи глюкокортикоидите намаляват нивото на специфична иРНК (например тези, кодиращи синтеза на АКТХ и бета-ендорфин). Наличието на глюкокортикоидни рецептори в повечето тъкани отличава тези хормони от стероидите от други класове, тъканното представителство на рецепторите за които е много по-ограничено. Концентрацията на глюкокортикоидни рецептори в клетката ограничава величината на отговора към тези стероиди, което ги отличава от хормоните от други класове (полипептиди, катехоламини), за които има „излишък“ от повърхностни рецептори върху клетъчната мембрана. Тъй като глюкокортикоидните рецептори в различните клетки са очевидно еднакви, а отговорите към кортизол зависят от типа клетка, експресията на определен ген под влиянието на хормона се определя от други фактори.

Напоследък се натрупват данни за възможното действие на глюкокортикоидите не само чрез механизми на генна транскрипция, но и например чрез модифициране на мембранните процеси; биологичното значение на тези ефекти обаче остава неясно. Има и съобщения за хетерогенност на клетъчните протеини, свързващи глюкокортикоиди, но не е известно дали всички те са истински рецептори. Въпреки че стероидите, принадлежащи към други класове, също могат да взаимодействат с глюкокортикоидни рецептори, техният афинитет към тези рецептори обикновено е по-нисък, отколкото към специфични клетъчни протеини, които медиират други ефекти, по-специално минералкортикоидни.

Минералокортикоидите (алдостерон, кортизол и понякога DOC) регулират йонната хомеостаза, като влияят на бъбреците, червата, слюнчените и потните жлези. Не може да се изключи и директният им ефект върху съдовия ендотел, сърцето и мозъка. Във всеки случай обаче броят на тъканите в тялото, които са чувствителни към минералкортикоиди, е много по-малък от броя на тъканите, които реагират на глюкокортикоиди.

Най-важният от известните в момента таргетни органи на минералкортикоидите са бъбреците. Повечето от ефектите на тези стероиди са локализирани в събирателните каналчета на кората, където те насърчават повишена реабсорбция на натрий, както и секрецията на калий и водород (амоний). Тези действия на минералкортикоидите се проявяват 0,5-2 часа след приложението им, съпроводени са с активиране на синтеза на РНК и протеини и продължават 4-8 часа. При дефицит на минералкортикоиди в организма се развива загуба на натрий, задържане на калий и метаболитна ацидоза. Излишъкът от хормони причинява противоположни промени. Под влияние на алдостерон само част от филтрирания от бъбреците натрий се реабсорбира, така че при условия на солено натоварване този ефект на хормона е по-слаб. Освен това, дори при нормален прием на натрий, при условия на излишък на алдостерон се наблюдава феноменът на избягване на неговото действие: реабсорбцията на натрий в проксималните бъбречни тубули намалява и в крайна сметка екскрецията му се изравнява с приема. Наличието на това явление може да обясни липсата на оток при хроничен излишък на алдостерон. Въпреки това, при отоци от сърдечен, чернодробен или бъбречен произход, способността на организма да „избяга“ от действието на минералкортикоидите се губи и вторичният хипералдостеронизъм, развиващ се при такива състояния, влошава задържането на течности.

По отношение на секрецията на калий от бъбречните тубули, феноменът на „изпускане“ липсва. Този ефект на алдостерона зависи до голяма степен от приема на натрий и става очевиден само при условия на достатъчен прием на натрий в дисталните бъбречни тубули, където се проявява ефектът на минералкортикоидите върху неговата реабсорбция. По този начин, при пациенти с намалена скорост на гломерулна филтрация и повишена реабсорбция на натрий в проксималните бъбречни тубули (сърдечна недостатъчност, нефроза, чернодробна цироза), калиуретичният ефект на алдостерона практически липсва.

Минералокортикоидите също така увеличават отделянето на магнезий и калций с урината. Тези ефекти, от своя страна, са свързани с действието на хормоните върху динамиката на бъбречния натрий.

Важните хемодинамични ефекти на минералкортикоидите (по-специално промените в кръвното налягане) се осъществяват до голяма степен чрез тяхното бъбречно действие.

Механизмът на клетъчните ефекти на алдостерона е като цяло същият като този на други стероидни хормони. Цитозолните минералкортикоидни рецептори присъстват в целевите клетки. Техният афинитет към алдостерон и DOC е много по-голям от афинитета им към кортизол. След взаимодействие със стероида, който е проникнал в клетката, хормон-рецепторните комплекси се свързват с ядрения хроматин, увеличавайки транскрипцията на определени гени с образуването на специфична иРНК. Последващите реакции, причинени от синтеза на специфични протеини, вероятно се състоят в увеличаване на броя на натриевите канали на апикалната повърхност на клетката. Освен това, под влияние на алдостерона, съотношението NAD-H/NAD и активността на редица митохондриални ензими (цитрат синтетаза, глутамат дехидрогеназа, малат дехидрогеназа и глутамат оксалацетат трансаминаза), които участват в генерирането на биологична енергия, необходима за функционирането на натриевите помпи (на серозната повърхност на дисталните бъбречни каналчета), се увеличават в бъбреците. Не може да се изключи ефектът на алдостерона върху активността на фосфолипазата и ацилтрансферазата, в резултат на което се променя фосфолипидният състав на клетъчната мембрана и йонният транспорт. Механизмът на действие на минералкортикоидите върху секрецията на калиеви и водородни йони в бъбреците е по-слабо проучен.

Ефектите и механизмът на действие на надбъбречните андрогени и естрогени са разгледани в главите за половите стероиди.

Регулация на секрецията на хормони от надбъбречната кора

Производството на надбъбречни глюкокортикоиди и андрогени се контролира от хипоталамо-хипофизната система, докато производството на алдостерон се контролира предимно от ренин-ангиотензиновата система и калиевите йони.

Хипоталамусът произвежда кортиколиберин, който навлиза в предната хипофизна жлеза през порталните съдове, където стимулира производството на АКТХ. Вазопресинът има подобна активност. Секрецията на АКТХ се регулира от три механизма: ендогенният ритъм на освобождаване на кортиколиберин, неговото освобождаване, предизвикано от стрес, и механизмът на отрицателна обратна връзка, реализирана главно от кортизола.

АКТХ причинява бързи и резки промени в надбъбречната кора. Кръвният поток в жлезата и синтезът на кортизол се увеличават в рамките на 2-3 минути след прилагане на АКТХ. След няколко часа масата на надбъбречните жлези може да се удвои. Липидите изчезват от клетките на фасцикуларната и ретикуларната зони. Постепенно границата между тези зони се изглажда. Клетките на фасцикуларната зона наподобяват клетките на ретикуларната зона, което създава впечатление за рязко разширяване на последната. Дългосрочната стимулация на АКТХ причинява както хипертрофия, така и хиперплазия на надбъбречната кора.

Повишеният синтез на глюкокортикоиди (кортизол) се дължи на ускоряването на превръщането на холестерола в прегненолон във фасцикуларната и ретикуларната зони. Вероятно се активират и други етапи на биосинтеза на кортизол, както и отделянето му в кръвта. Едновременно с това в кръвта навлизат малки количества междинни продукти от биосинтеза на кортизол. При по-продължителна стимулация на кората се увеличава образуването на общ протеин и РНК, което води до хипертрофия на жлезата. Вече след 2 дни може да се регистрира увеличение на количеството ДНК в нея, което продължава да расте. В случай на надбъбречна атрофия (както и при намаляване на нивото на АКТХ), последните реагират на ендогенния АКТХ много по-бавно: стимулирането на стероидогенезата настъпва почти ден по-късно и достига максимум едва до 3-тия ден след началото на заместителната терапия, а абсолютната стойност на реакцията е намалена.

Върху мембраните на надбъбречните клетки са открити места, които се свързват с ACTH с различен афинитет. Броят на тези места (рецептори) намалява при високи и се увеличава при ниски концентрации на ACTH („понижена регулация“). Въпреки това, общата чувствителност на надбъбречните жлези към ACTH при условия на високото му съдържание не само не намалява, а напротив, се увеличава. Възможно е ACTH при такива условия да стимулира появата на някои други фактори, чийто ефект върху надбъбречната жлеза „преодолява“ ефекта на понижената регулация. Подобно на други пептидни хормони, ACTH активира аденилат циклазата в целевите клетки, което е съпроводено с фосфорилиране на редица протеини. Стерогенният ефект на ACTH обаче може да бъде медииран от други механизми, например чрез калий-зависима активация на надбъбречната фосфолипаза А2 _. Както и да е, под влияние на ACTH активността на естеразата, освобождаваща холестерола от нейните естери, се увеличава и холестерол-естер синтетазата се инхибира. Улавянето на липопротеини от надбъбречните клетки също се увеличава. След това свободният холестерол върху протеина-носител навлиза в митохондриите, където се превръща в прегненолон. Ефектът на ACTH върху ензимите на метаболизма на холестерола не изисква активиране на протеиновия синтез. Под влияние на ACTH, превръщането на холестерола в прегненолон очевидно се ускорява. Този ефект вече не се проявява при условия на инхибиране на протеиновия синтез. Механизмът на трофичния ефект на ACTH е неясен. Въпреки че хипертрофията на едната от надбъбречните жлези след отстраняването на втората със сигурност е свързана с активността на хипофизната жлеза, специфичният антисерум срещу ACTH не предотвратява такава хипертрофия. Освен това, въвеждането на самия ACTH през този период дори намалява съдържанието на ДНК в хипертрофичната жлеза. In vitro, ACTH също инхибира растежа на надбъбречните клетки.

Съществува циркаден ритъм на секреция на стероиди. Плазменото ниво на кортизол започва да се повишава няколко часа след началото на нощния сън, достига своя максимум скоро след събуждане и спада сутрин. Следобед и до вечерта съдържанието на кортизол остава много ниско. Тези колебания се наслагват от епизодични „изблици“ на нивото на кортизол, случващи се с различна периодичност - от 40 минути до 8 часа или повече. Такива емисии представляват около 80% от целия кортизол, секретиран от надбъбречните жлези. Те са синхронизирани с пиковете на АКТХ в плазмата и, очевидно, с емисиите на кортиколиберин от хипоталамуса. Диетата и режимът на сън играят съществена роля в определянето на периодичната активност на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната система. Под влияние на различни фармакологични агенти, както и при патологични състояния, циркадният ритъм на секрецията на АКТХ и кортизол се нарушава.

Значително място в регулацията на активността на системата като цяло заема механизмът на отрицателна обратна връзка между глюкокортикоидите и образуването на АКТХ. Първите инхибират секрецията на кортиколиберин и АКТХ. При стрес освобождаването на АКТХ при адреналектомирани индивиди е много по-голямо, отколкото при интактни, докато екзогенното приложение на глюкокортикоиди значително ограничава повишаването на концентрацията на АКТХ в плазмата. Дори при липса на стрес, надбъбречната недостатъчност е съпроводена с 10-20-кратно повишаване на нивото на АКТХ. Намаляване на последното при хора се наблюдава още 15 минути след прилагането на глюкокортикоиди. Този ранен инхибиращ ефект зависи от скоростта на повишаване на концентрацията на последните и вероятно е медииран от ефекта им върху мембраната на хипофизните клетки. По-късното инхибиране на хипофизната активност зависи главно от дозата (а не от скоростта) на прилаганите стероиди и се проявява само при условия на интактен синтез на РНК и протеини в кортикотрофите. Има данни, сочещи за възможността за медииране на ранните и късните инхибиторни ефекти на глюкокортикоидите от различни рецептори. Относителната роля на инхибирането на секрецията на кортиколиберин и директно на АКТХ в механизма на обратна връзка изисква допълнително изясняване.

Производството на минералкортикоиди от надбъбречната жлеза се регулира от други фактори, най-важният от които е системата ренин-ангиотензин. Секрецията на ренин от бъбреците се контролира предимно от концентрацията на хлориден йон в течността, обграждаща юкстагломерулните клетки, както и от бъбречно-съдовото налягане и бета-адренергичните вещества. Ренинът катализира превръщането на ангиотензиноген в декапептид ангиотензин I, който се разцепва, за да образува октапептид ангиотензин II. При някои видове последният претърпява допълнителни трансформации, за да се получи хептапептид ангиотензин III, който също е способен да стимулира производството на алдостерон и други минералкортикоиди (DOC, 18-хидроксикортикостерон и 18-оксидеоксикортикостерон). В човешката плазма нивото на ангиотензин III е не повече от 20% от нивото на ангиотензин II. И двата фактора стимулират не само превръщането на холестерола в прегненолон, но и на кортикостерона в 18-хидроксикортикостерон и алдостерон. Смята се, че ранните ефекти на ангиотензина се дължат главно на стимулирането на началния етап на синтеза на алдостерон, докато в механизма на дългосрочните ефекти на ангиотензина, неговото влияние върху следващите етапи на синтеза на този стероид играе голяма роля. Ангиотензинови рецептори се намират на повърхността на клетките на гломерулната зона. Интересното е, че при наличие на излишък на ангиотензин II, броят на тези рецептори не намалява, а напротив, се увеличава. Калиевите йони имат подобен ефект. За разлика от АКТХ, ангиотензин II не активира надбъбречната аденилатциклаза. Действието му зависи от концентрацията на калций и вероятно се медиира от преразпределението на този йон между екстра- и вътреклетъчната среда. Синтезът на простагландини може да играе известна роля в медиирането на ефекта на ангиотензина върху надбъбречните жлези. По този начин, простагландините от серията Е (нивото им в серума се повишава след въвеждането на ангиотензин II), за разлика от P1T, са способни да стимулират секрецията на алдостерон, а инхибиторите на синтеза на простагландини (индометацин) намаляват секрецията на алдостерон и неговия отговор на ангиотензин II. Последният има и трофичен ефект върху гломерулната зона на надбъбречната кора.

Увеличаването на плазмения калий също стимулира производството на алдостерон, а надбъбречните жлези са силно чувствителни към калий. По този начин, промяна в концентрацията му само с 0,1 mEq/l, дори в рамките на физиологични колебания, влияе върху скоростта на секреция на алдостерон. Ефектът на калия не зависи от натрия или ангиотензин II. При липса на бъбреци, калият вероятно играе основна роля в регулирането на производството на алдостерон. Неговите йони не влияят върху функцията на zona fasciculata на надбъбречната кора. Действайки директно върху производството на алдостерон, калият едновременно намалява производството на ренин от бъбреците (и съответно концентрацията на ангиотензин II). Директният ефект на неговите йони обаче обикновено е по-силен от контрарегулаторния ефект, медииран от намаляването на ренина. Калият стимулира както ранните (превръщане на холестерола в прегненолон), така и късните (промяна на кортикостерон или DOC в алдостерон) етапи на биосинтеза на минералкортикоиди. При условия на хиперкалиемия, съотношението на плазмената концентрация на 18-хидроксикортикостерон/алдостерон се увеличава. Ефектите на калия върху надбъбречната кора, подобно на тези на ангиотензин II, са силно зависими от наличието на калиеви йони.

Секрецията на алдостерон също се контролира от нивото на серумния натрий. Солевото натоварване намалява производството на този стероид. До голяма степен този ефект се медиира от ефекта на натриевия хлорид върху освобождаването на ренин. Възможно е обаче и директно въздействие на натриевите йони върху процесите на синтез на алдостерон, но то изисква много резки промени в концентрацията на катиона и има по-малко физиологично значение.

Нито хипофизектомията, нито потискането на секрецията на ACTH с дексаметазон повлияват производството на алдостерон. Въпреки това, при условия на продължителен хипопитуитаризъм или изолиран ACTH дефицит, алдостероновият отговор на ограничаване на натрия в диетата може да бъде намален или дори напълно елиминиран. При хора, приложението на ACTH временно увеличава секрецията на алдостерон. Интересно е, че намаляване на нивото му при пациенти с изолиран ACTH дефицит не се наблюдава при глюкокортикоидна терапия, въпреки че самите глюкокортикоиди могат да инхибират стероидогенезата в гломерулната зона. Допаминът очевидно играе определена роля в регулирането на производството на алдостерон, тъй като неговите агонисти (бромокриптин) инхибират стероидния отговор към ангиотензин II и ACTH, а антагонистите (метоклопрамид) повишават нивото на алдостерон в плазмата.

Както при секрецията на кортизол, плазмените нива на алдостерон показват циркадни и епизодични колебания, макар и в много по-малка степен. Концентрациите на алдостерон са най-високи след полунощ - до 8-9 часа сутринта и най-ниски от 16 до 23 часа. Периодичността на секрецията на кортизол не влияе на ритъма на освобождаване на алдостерон.

За разлика от последното, производството на андрогени от надбъбречните жлези се регулира главно от АКТХ, въпреки че и други фактори могат да участват в регулацията. Така, в предпубертетния период се наблюдава непропорционално висока секреция на надбъбречни андрогени (спрямо кортизола), която се нарича адренархе. Възможно е обаче това да е свързано не толкова с различната регулация на производството на глюкокортикоиди и андрогени, колкото със спонтанно преструктуриране на пътищата на биосинтеза на стероиди в надбъбречните жлези през този период. При жените нивото на андрогените в плазмата зависи от фазата на менструалния цикъл и се определя до голяма степен от активността на яйчниците. Във фоликуларната фаза обаче делът на надбъбречните стероиди в общата концентрация на андрогени в плазмата е почти 70% тестостерон, 50% дихидротестостерон, 55% андростендион, 80% DHEA и 96% DHEA-S. В средата на цикъла приносът на надбъбречните жлези към общата концентрация на андрогени спада до 40% за тестостерон и 30% за андростендион. При мъжете надбъбречните жлези играят много малка роля в създаването на обща плазмена концентрация на андрогени.

Производството на минералкортикоиди от надбъбречната жлеза се регулира от други фактори, най-важният от които е системата ренин-ангиотензин. Секрецията на ренин от бъбреците се контролира предимно от концентрацията на хлориден йон в течността, обграждаща юкстагломерулните клетки, както и от бъбречно-съдовото налягане и бета-адренергичните вещества. Ренинът катализира превръщането на ангиотензиноген в декапептид ангиотензин I, който се разцепва, за да образува октапептид ангиотензин II. При някои видове последният претърпява допълнителни трансформации, за да се получи хептапептид ангиотензин III, който също е способен да стимулира производството на алдостерон и други минералкортикоиди (DOC, 18-хидроксикортикостерон и 18-оксидеоксикортикостерон). В човешката плазма нивото на ангиотензин III е не повече от 20% от нивото на ангиотензин II. И двата фактора стимулират не само превръщането на холестерола в прегненолон, но и на кортикостерона в 18-хидроксикортикостерон и алдостерон. Смята се, че ранните ефекти на ангиотензина се дължат главно на стимулирането на началния етап на синтеза на алдостерон, докато в механизма на дългосрочните ефекти на ангиотензина, неговото влияние върху следващите етапи на синтеза на този стероид играе голяма роля. Ангиотензинови рецептори се намират на повърхността на клетките на гломерулната зона. Интересното е, че при наличие на излишък на ангиотензин II, броят на тези рецептори не намалява, а напротив, се увеличава. Калиевите йони имат подобен ефект. За разлика от АКТХ, ангиотензин II не активира надбъбречната аденилатциклаза. Действието му зависи от концентрацията на калций и вероятно се медиира от преразпределението на този йон между екстра- и вътреклетъчната среда. Синтезът на простагландини може да играе известна роля в медиирането на ефекта на ангиотензина върху надбъбречните жлези. По този начин, простагландините от серията Е (нивото им в серума се повишава след въвеждането на ангиотензин II), за разлика от P1T, са способни да стимулират секрецията на алдостерон, а инхибиторите на синтеза на простагландини (индометацин) намаляват секрецията на алдостерон и неговия отговор на ангиотензин II. Последният има и трофичен ефект върху гломерулната зона на надбъбречната кора.

Увеличаването на плазмения калий също стимулира производството на алдостерон, а надбъбречните жлези са силно чувствителни към калий. По този начин, промяна в концентрацията му само с 0,1 mEq/l, дори в рамките на физиологични колебания, влияе върху скоростта на секреция на алдостерон. Ефектът на калия не зависи от натрия или ангиотензин II. При липса на бъбреци, калият вероятно играе основна роля в регулирането на производството на алдостерон. Неговите йони не влияят върху функцията на zona fasciculata на надбъбречната кора. Действайки директно върху производството на алдостерон, калият едновременно намалява производството на ренин от бъбреците (и съответно концентрацията на ангиотензин II). Директният ефект на неговите йони обаче обикновено е по-силен от контрарегулаторния ефект, медииран от намаляването на ренина. Калият стимулира както ранните (превръщане на холестерола в прегненолон), така и късните (промяна на кортикостерон или DOC в алдостерон) етапи на биосинтеза на минералкортикоиди. При условия на хиперкалиемия, съотношението на плазмената концентрация на 18-хидроксикортикостерон/алдостерон се увеличава. Ефектите на калия върху надбъбречната кора, подобно на тези на ангиотензин II, са силно зависими от наличието на калиеви йони.

Секрецията на алдостерон също се контролира от нивото на серумния натрий. Солевото натоварване намалява производството на този стероид. До голяма степен този ефект се медиира от ефекта на натриевия хлорид върху освобождаването на ренин. Възможно е обаче и директно въздействие на натриевите йони върху процесите на синтез на алдостерон, но то изисква много резки промени в концентрацията на катиона и има по-малко физиологично значение.

Нито хипофизектомията, нито потискането на секрецията на ACTH с дексаметазон повлияват производството на алдостерон. Въпреки това, при условия на продължителен хипопитуитаризъм или изолиран ACTH дефицит, алдостероновият отговор на ограничаване на натрия в диетата може да бъде намален или дори напълно елиминиран. При хора, приложението на ACTH временно увеличава секрецията на алдостерон. Интересно е, че намаляване на нивото му при пациенти с изолиран ACTH дефицит не се наблюдава при глюкокортикоидна терапия, въпреки че самите глюкокортикоиди могат да инхибират стероидогенезата в гломерулната зона. Допаминът очевидно играе определена роля в регулирането на производството на алдостерон, тъй като неговите агонисти (бромокриптин) инхибират стероидния отговор към ангиотензин II и ACTH, а антагонистите (метоклопрамид) повишават нивото на алдостерон в плазмата.

Както при секрецията на кортизол, плазмените нива на алдостерон показват циркадни и епизодични колебания, макар и в много по-малка степен. Концентрациите на алдостерон са най-високи след полунощ - до 8-9 часа сутринта и най-ниски от 16 до 23 часа. Периодичността на секрецията на кортизол не влияе на ритъма на освобождаване на алдостерон.

За разлика от последното, производството на андрогени от надбъбречните жлези се регулира главно от АКТХ, въпреки че и други фактори могат да участват в регулацията. Така, в предпубертетния период се наблюдава непропорционално висока секреция на надбъбречни андрогени (спрямо кортизола), която се нарича адренархе. Възможно е обаче това да е свързано не толкова с различната регулация на производството на глюкокортикоиди и андрогени, колкото със спонтанно преструктуриране на пътищата на биосинтеза на стероиди в надбъбречните жлези през този период. При жените нивото на андрогените в плазмата зависи от фазата на менструалния цикъл и се определя до голяма степен от активността на яйчниците. Във фоликуларната фаза обаче делът на надбъбречните стероиди в общата концентрация на андрогени в плазмата е почти 70% тестостерон, 50% дихидротестостерон, 55% андростендион, 80% DHEA и 96% DHEA-S. В средата на цикъла приносът на надбъбречните жлези към общата концентрация на андрогени спада до 40% за тестостерон и 30% за андростендион. При мъжете надбъбречните жлези играят много малка роля в създаването на обща плазмена концентрация на андрогени.