Синтез, секреция и метаболизъм на хормоните на надбъбречната кора

Разликите между химичната структура на основните стероидни съединения, синтезирани в надбъбречните жлези, се намаляват до неравномерното насищане на въглеродни атоми и наличието на допълнителни групи. За определяне на стероидни хормони се използва не само систематичната химическа номенклатура (често много тромава), но и тривиалните имена.

Началната структура за синтеза на стероидни хормони е холестеролът. Количеството произведени стероиди зависи от активността на ензимите, които катализират отделните етапи на съответните трансформации. Тези ензими се локализират в различни клетъчни фракции - митохондрии, микрозоми и цитозол. Холестеролът се използва за синтез на стероидни хормони, произведени в надбъбречните жлези се ацетат и частично влиза липопротеин на желязо молекули (LDL) и с висока плътност (HDL) холестерол синтезира в черния дроб. Различните източници на холестерол в тези клетки се мобилизират по различен начин при различни условия. По този начин, увеличаването на производството на стероидни хормони в остра АСТН стимулация се осигурява чрез превръщане на малко количество свободен холестерол, произведен от хидролизата на естери. Едновременно с това се увеличава синтеза на холестерол от ацетат. При продължително стимулиране на синтеза на надбъбречната кора холестерол, от друга страна, се намалява, и основният източник на плазмените липопротеини са (в лицето на увеличаване на броя на LDL рецептори). С абеталопротеинемията (липса на LDL), надбъбречните жлези реагират на ACTH с по-ниско освобождаване на кортизол от нормалното.

В митохондриите има превръщането на холестерол прегненолон, който е предшественик на всички стероидни хормони на гръбначни. Неговият синтез е многоетапен процес. Това ограничава скоростта на биосинтеза на надбъбречните стероиди е обект на регулирането (от АСТН, ангиотензин II и калиев см. По-долу). В различни области на кората на надбъбречната прегненолон тя претърпява различни трансформации. Гломерулната зона се превръща главно в прогестерон и в 11-дезоксикортикостерон (DOC), и лъч - в 17а-hydroxypregnenolone, кортизол служи прекурсор, андрогени и естрогени. Към синтеза на кортизол на 17а-hydroxypregnenolone 17а-хидроксипрогестерон се образува които последователно хидроксилирана 21- и 11 бета-хидроксилаза в 11-деокси-хидрокортизон (кортексолон, или S съединение), и след това (в митохондриите) - в кортизол (хидрокортизон или съединение F).

Основният продукт на зона гломерулоза на надбъбречната кора е алдостерон път синтез, който включва междинните етапи на формиране на прогестерон, PKD, кортикостерон (Съединение В) и 18 oksikortikosterona. Последният под действието на митохондриална 18-хидроксистероидна дехидрогеназа придобива алдехидно групиране. Този ензим присъства само в гломерулната зона. От друга страна, липсва 17а-хидроксилаза, която предотвратява образуването на кортизол в тази зона. MLC може да се синтезира във всичките три зони на кората, но най-голямото количество се получава в зоната на лъча.

Има С-19 стероиди с андрогенна активност сред секрети лъч и нетни зони дехидроепиандростерон (DHEA), дехидроепиандростерон сулфат (DHEAS), андростендион (и 11 бета-аналог) и тестостерон. Всички те се образуват от 17а-оксипрегнанолон. В количествено отношение, са основен надбъбречните андрогени DHEA и DHEA-S, в който желязо могат да бъдат превърнати едно в друго. Синтез DHEA се провежда с участието на 17а-хидроксилаза, който отсъства в гломерулната зона. Андрогенна активност на надбъбречните стероиди се определя главно чрез тяхната способност да бъдат трансформирани в тестостерон. Сами надбъбречните жлези произвеждат много малко на веществото, както и естрогени (естрон и естрадиол). Въпреки това, надбъбречните андрогени може да бъде източник на естроген, произведен в подкожна мастна тъкан, космените фоликули, гърдата. В зона фетален адренокортикална 3бета-oksisteroiddegidrogenaznaya активност липсва, и следователно основните продукти са DHEA и DHEA-S, се превръщат в естроген в плацентата, предоставяща 90% от естриол продукт и 50% от естрадиол и естрон в тялото на гърдата.

Стероидните хормони на надбъбречната кора се различават по различен начин от плазмените протеини. Що се отнася до кортизола, 90-93% от наличния хормон в плазмата е в обвързана форма. Приблизително 80% от това свързване се дължи на специфичен кортикостероид-свързващ глобулин (транскортин), който има висок афинитет към кортизол. По-малко количество хормон е свързано с албумин и много малко - с други плазмени протеини.

Транскортин се синтезира в черния дроб. Той е гликозилиран протеин с относително молекулно тегло от около 50 000, свързващ здрав човек до 25 ug% кортизол. Ето защо, при високи концентрации на хормона, нивото на свободния кортизол вече няма да бъде пропорционално на общото му съдържание в плазмата. По този начин, когато общата концентрация на кортизол в плазмената концентрация на 40 мг% свободен хормон (около 10 мкг%) ще бъде 10 пъти по-висока от общото ниво на кортизол от 10 мг%. Като правило, транскортин заради големия си афинитет към кортизол е свързан само с този стероид, но в края на бременността, тъй като 25% свързан транскортин стероиди представлявана от прогестерон. Естеството на стероида в комплекса може да варира с транскортин и вродена надбъбречна хиперплазия, когато последният произвеждат големи количества кортикостерон, прогестерон, 11-дезоксикортизол, PKD и 21-дезоксикортизол. Повечето синтетични глюкокортикоиди са слабо свързани с транскортин. Неговото ниво в плазмата се регулира от различни (включително хормонални) фактори. Така че, естрогените увеличават съдържанието на този протеин. Тироидни хормони също имат подобно свойство. Увеличава се нивото на транскортин при захарен диабет и редица други заболявания. Например, чернодробната и бъбречната (нефроза) промени са съпроводени от намаляване на съдържанието на транскортин в плазмата. Синтезът на транскортин може да бъде инхибиран от глюкокортикоидите. Генетично определени колебания в нивото на този протеин обикновено не са придружени от клинични прояви на хипер- или хипокортизъм.

За разлика от кортизола и редица други стероиди, алдостеронът не взаимодейства специфично с плазмените протеини. Той е много слабо свързан с албумин и транскортин, а също и с червени кръвни клетки. При физиологични условия само около 50% от общото количество хормон е свързано с плазмените протеини, а 10% от него е свързано с транскортин. Следователно, с повишаване на нивото на кортизола и пълно насищане на транскортин, нивото на свободния алдостерон може да варира незначително. Асоциацията на алдостерон с транскортин е по-силна, отколкото при другите плазмени протеини.

Адреналните андрогени, с изключение на тестостерона, са преобладаващо свързани с албумина и доста слабо. Тестостеронът е почти напълно (98%), взаимодейства специфично с тестостерон-естрадиол-свързващия глобулин. Концентрацията на последната в плазмата се увеличава под въздействието на естрогени и тиреоидни хормони и намалява под действието на тестостерон и STH.

Хидрофобните стероиди се филтрират чрез бъбреците, но почти изцяло (95% кортизол и 86% алдостерон) се абсорбират в тубули. За тяхната изолация с урина са необходими ензимни трансформации, увеличаващи тяхната разтворимост. Те намаляват главно до прехода на кетонни групи в карбоксилни и С-21 групи в киселинни форми. Хидроксилните групи са способни да взаимодействат с глюкуронови и сярни киселини, което допълнително увеличава водоразтворимостта на стероидите. Сред многото тъкани, в които се осъществява техния метаболизъм, най-важното място се заема от черния дроб, а по време на бременност - от плацентата. Част от метаболизираните стероиди навлиза в чревното съдържание, откъдето могат да бъдат абсорбирани в непроменена или модифицирана форма.

Изчезването на кортизола от кръвта става с полу-период от 70-120 минути (в зависимост от приложената доза). През деня около 70% от маркирания хормон попада в урината; в продължение на 3 дни с урината, 90% от такъв хормон се екскретира. Около 3% се намира в изпражненията. Непромененият кортизол е по-малко от 1% от екскретираните белязани съединения. Първият важен етап на разграждане на хормона е необратимото намаляване на двойната връзка между 4-ти и 5-ти въглеродни атоми. В резултат на тази реакция се образува 5 пъти повече 5а-дихидрокортизол, отколкото неговата 5бета форма. Под действието на 3-хидроксистероид-хидрогаза, тези съединения бързо се трансформират в тетрахидрокортизол. Окисляването на 11р-хидроксилната група на кортизола води до образуването на кортизон. По принцип, тази трансформация е обратимо, но поради по-малкия брой на кортизон произведени от надбъбречните жлези, той се премества към образуването на точно тази връзка. Последващият метаболизъм на кортизона се наблюдава както в кортизола, така и през етапите на дихидро- и тетрахидроформ. Следователно съотношението между тези две вещества в урината се поддържа за техните метаболити. Кортизол, кортизон, и тяхното тетрахидро може да бъде изложен и други трансформации, включително образование и kortolov kortolonov и kortolovoy kortolonovoy киселини (окисление на 21-та позиция) и окисляване на страничната верига в 17-позиция. Могат да се образуват и бета-хидроксилирани метаболити на кортизол и други стероиди. При децата, както и при редица патологични състояния, този път на метаболизма на кортизола придобива първостепенно значение. 5-10% от метаболитите на кортизола са С-19, 11-хидрокси и 17-кетостероиди.

Полуживотът на алдостерон в плазмата не надвишава 15 минути. Той почти изцяло се екстрахира от черния дроб в един проход от кръвта и по-малко от 0,5% от естествения хормон се открива в урината. Приблизително 35% от алдостерона се екскретира като тетрахидролдостерон глюкуронид, а 20% - алдостерон глюкуронид. Този метаболит се нарича киселинно лабилен или 3-оксо-конюгат. Част хормон намерени в урината като dezoksitetragidroaldosterona 21, която се образува от екскретира с жлъчна tetragidroaldosterona под действието на чревната флора и повторно се абсорбира в кръвта.

За един проход от кръвта през черния дроб се отстраняват повече от 80% андростендион и само около 40% тестостерон. В урината се откриват главно андрогенни конюгати. Малка част от тях се екскретират през червата. DHEA-C може да се покаже непроменено. DHEA и DHEA-C са способни на по-нататъшен метаболизъм чрез хидроксилиране на 7-та и 16-та позиция или превръщането на 17-кето групата в 17-хидрокси групата. DHEA се трансформира необратимо в андростендион. Последният може да се превърне в тестостерон (предимно извън черния дроб), както и в андростерон и етиохоланолон. По-нататъшното възстановяване на тези стероиди води до образуването на андростандиол и етиохоландиол. Тестостеронът tkanyah- "мишена" се превръща в 5а-дихидротестостерон, което е необратимо инактивиран, превръщайки Зад андростандиол или обратима - 5а-андростендион. И двете вещества могат да бъдат трансформирани в андростерон. Всеки от тези метаболити е способен да образува глюкурониди и сулфати. При мъжете тестостерон и андростендион изчезват от плазмата в рамките на 2-3 пъти по-бързо, отколкото при жените, най-вероятно се дължи на влиянието на половите хормони в протеина на тестостерон-estradiolsvyazyvayuschego в плазмата.

Физиологични ефекти на надбъбречните кортексови хормони и механизма на тяхното действие

Съединенията, произведени от надбъбречните жлези, засягат много метаболитни процеси и функции на тялото. Вече самите имена - глюко- и минералкортикоидите - показват, че те изпълняват важни функции при регулирането на различни аспекти на метаболизма.

Излишък от глюкокортикоиди увеличава образуването на гликоген и продуцирането на глюкоза в черния дроб и намалява усвояването и използването на глюкозата от периферните тъкани. В резултат на това има хипергликемия и намаляване на глюкозния толеранс. Обратно, дефицитът на глюкокортикоиди намалява производството на глюкоза в черния дроб и повишава чувствителността към инсулин, което може да доведе до хипогликемия. Ефектите на глюкокортикоидите са противоположни на тези на инсулина, чиято секреция се увеличава при състояния на стероидна хипергликемия. Това води до нормализиране нивото на кръвната глюкоза в кръвта на гладно, въпреки че може да продължи да се нарушава толерантността към въглехидратите. При състояния на захарен диабет, излишъкът от глюкокортикоиди утежнява нарушаването на глюкозния толеранс и увеличава нуждата на организма от инсулин. Когато болестта на Адисон в отговор на приемане на глюкоза произвежда по-малко инсулин (поради малкия увеличение в нивото на кръвната захар), при което се наблюдава тенденция към хипогликемия омекотена и гладно нивата на кръвната захар обикновено остават нормални.

Стимулирането на чернодробна глюкоза под влиянието на глюкокортикоиди се дължи на техния ефект върху глюконеогенезата в черния дроб, освобождаване субстрати глюконеогенезата от периферните тъкани и glyukoneogennyi ефект на други хормони. По този начин при базовите адреналектомизирани животни основната глюконеогенеза продължава, но се губи способността му да се увеличава под действието на глюкагон или катехоламини. При гладни или диабетични животни адрелектомията води до намаляване на интензивността на глюконеогенезата, което се възстановява чрез прилагане на кортизол.

Под въздействието на глюкокортикоидите, практически всички етапи на глюконеогенезата се активират. Тези стероиди увеличават общото протеиново синтезиране в черния дроб, като увеличават образуването на редица трансаминази. Въпреки това, най-важно действие на глюкокортикоидите глюконеогенеза стъпки случи, вероятно, след реакции трансанимиране, при операция fosfoenolpiruvatkarboksikinazy и глюкоза-6-фосфат дехидрогеназа, чиято дейност се увеличава в присъствието на кортизол.

В мускулите, мастната и лимфоидни тъкани стероиди не само инхибират синтеза на протеин, но също ускори гниене, което води до освобождаване на аминокиселини в кръвния поток. При хората остър ефект на глюкокортикоидите се проявява чрез селективно и ясно изразено повишаване на съдържанието на аминокиселини в плазмата с разклонена верига. При продължително действие на стероиди, само нивото на аланин се увеличава. На фона на гладно нивото на аминокиселини се повишава само накратко. Бързо глюкокортикоиден ефект вероятно се дължи на тяхната анти-инсулин действие и селективно освобождаване на аланин (глюконеогенезата насипно субстрат) се дължи на директно стимулиране на трансанимиране процеси в тъканите. Под влиянието на глюкокортикоидите се увеличава и освобождаването на глицерол от мастната тъкан (поради стимулиране на липолизата) и лактат от мускулите. Ускорение липолизата води до увеличаване на потока на кръвта и свободни мастни киселини, които, въпреки че не служат като директни субстрати на глюконеогенезата, но осигурява енергия процес икономисват други субстрати, които могат да бъдат превърнати в глюкоза.

Важен ефект на глюкокортикоидите в областта на въглехидратния метаболизъм е инхибирането на усвояването и усвояването на глюкозата от периферните тъкани (основно мазнини и лимфоиди). Този ефект може да се появи още по-рано от стимулирането на глюконеогенезата, така че след прилагането на кортизол, гликемията се повишава дори без да се увеличава производството на глюкоза от черния дроб. Има също така данни за стимулиране на глюкокортикалната секреция на глюкагон и инхибиране на секрецията на инсулин.

Наблюдавани при синдром преразпределение на мазнини в тялото (отлагането на шията, лицето и тялото, и изчезването на крайниците) Кушинг може да се дължи нееднакво чувствителност на различните мастни депа за стероиди и инсулин. Глюкокортикоидите улесняват липолитичното действие на други хормони (растежен хормон, катехоламини). Ефектът на глюкокортикоидите върху липолизата се медиира чрез инхибиране на усвояването на глюкозата и метаболизма в мастната тъкан. В резултат на това намалява количеството глицерин, необходимо за реестерификация на мастни киселини, и по-свободни мастни киселини влизат в кръвния поток. Последното предизвиква тенденция към кетоза. В допълнение, глюкокортикоидите могат директно да стимулират кетогенезата в черния дроб, което е особено изразено при състояния на инсулинов дефицит.

За отделните тъкани ефектът на глюкокортикоидите върху синтеза на специфични РНК и протеини е изследван подробно. Въпреки това, те имат по-общ ефект върху тялото, което намалява стимулиране на РНК и белтъчния синтез в черния дроб, инхибирането и стимулирането на разпадането в периферните тъкани, такива като мускул, кожа, мазнини и лимфоидна тъкан, фибробласти, но не мозъка или сърцето.

Техните директни ефекти върху клетките на тялото глюкокортикоиди, подобно на други стероидни съединения, упражняват чрез първоначалното взаимодействие с цитоплазмените рецептори. Те имат молекулна маса от около 90 000 далтона и са асиметрични и вероятно фосфорилирани протеини. Във всяка таргетна клетка има от 5000 до 100000 цитоплазмени рецептора на глюкокортикоиди. Афинитетът на свързване на тези протеини с хормона практически съвпада с концентрацията на свободен кортизол в плазмата. Това означава, че насищането на рецепторите нормално варира от 10 до 70%. Има пряка връзка между свързването на стероидите с цитоплазмените рецептори и глюкокортикоидната активност на хормоните.

Взаимодействие с хормон предизвиква конформационна промяна (активиране) рецептори, което води до 50-70% gormonretseptornyh комплекси се свързват към специфични сайтове на ядрената хроматин (акцептори), съдържащ ДНК и възможно някои ядрени протеини. Акцепторните сайтове присъстват в клетката в такова голямо количество, че никога не са напълно наситени с хормон рецепторни комплекси. Част акцептори взаимодействие с тези комплекси, генерира сигнал, което води до ускоряване на транскрипцията на специфични гени с последващо повишаване на нивата на иРНК в цитоплазмата и повишен синтез на протеини, кодирани от тях. Такива белтъци могат да бъдат ензими (напр. Тези, участващи в процесите на глюконеогенеза), които ще определят специфични реакции към хормона. В някои случаи глюкокортикоидите намаляват нивото на специфичните mRNAs (напр. Тези, които кодират синтеза на ACTH и бета ендорфин). Наличието на глюкокортикоидните рецептори в повечето тъкани отличава тези хормони от други класове стероиди, тъканни рецептори, за които изображението е много по-ограничен. Концентрацията на глюкокортикоидния рецептор в клетка ограничава реакцията на тези стероиди, което ги отличава от други класове на хормони (полипептид, катехоламини), за които има "излишък" на повърхностните рецептори на клетъчната мембрана. Тъй глюкокортикоидни рецептори в различни клетки, очевидно идентични и отговора на кортизол са зависими от вида на клетката, експресията на ген, под действието на хормон се определя от други фактори.

През последните години, натрупани данни на глюкокортикоидното действие не само възможно, чрез механизми на генна транскрипция, но също така, например, чрез модифициране на мембранните процеси, обаче, биологичната значимост на тези ефекти остава неясно. Има също така съобщения за хетерогенността на глюкокортикоид-свързващите клетъчни протеини, но дали те всички са истински рецептори, е неизвестна. Въпреки глюкокортикоидни рецептори могат да взаимодействат и стероиди, принадлежащи към други класове, но техния афинитет към тези рецептори е обикновено по-малко от към специфични клетъчни протеини, които медиират от друга страна, по-специално минералокортикоидния, ефекти.

Минералокортикоидите (алдостерон, кортизол и понякога DOC) регулират йонната хомеостаза, засягайки бъбреците, червата, слюнчените и потните жлези. Възможно е също така тяхното пряко действие върху ендотела на съдовете, сърцето и мозъка. Във всеки случай обаче броят на тъканите, чувствителни към минералкортикоиди в организма, е много по-малък от броя на тъканите, които реагират на глюкокортикоиди.

Най-важният от известните понастоящем целеви органи на минералкортикоиди са бъбреците. Повечето от тези стероиди ефекти локализирани в кортикалната събиране тръбичка вещество, когато те спомагат за увеличаване на натриев реабсорбция и калиев секреция и водород (амоняк). Тези действия се извършват минералокортикоиден след 0.5-2 часа след приложение, последвано от активиране на РНК и синтез на протеин и се съхранява за 4-8 часа. В дефицит минералокортикоиди в тялото развиват загуба на натрий, калий забавяне и метаболитна ацидоза. Излишните хормони причиняват противоположни смени. Под действието на алдостерон, само част от натрий, филтриран от бъбреците, се абсорбира, така че този ефект на хормона изглежда по-слаб при условия на натоварване със сол. Освен това, дори при нормално натриев прием при условия на излишък алдостерон бягство явление възниква от неговото действие: натриев реабсорбция в проксималните бъбречните тубули и намалява в края става въпрос екскреция в съответствие с консумация. Присъствието на това явление може да обясни липсата на оток с хроничен излишък от алдостерон. Въпреки това, в оток на сърдечна, чернодробна или бъбречна способност произход загубил тялото да "избяга" от ефекта на минералкортикоиди и се развива при такива обстоятелства вторичен хипералдостеронизъм утежнява задържане на течности.

По отношение на отделянето на калий от бъбречните канали, феноменът на бягството отсъства. Този ефект на алдостерон е до голяма степен зависи от приема на натрий и става ясно само при условия, достатъчни количества на последните в дисталните бъбречните тубули където минералокортикоиден действие проявява своята реабсорбция. Така, при пациенти с намалена скорост на гломерулна филтрация и увеличава натриев реабсорбция в проксималните бъбречните тубули (сърдечна недостатъчност, нефроза, цироза) kaliyuretichesky алдостерон ефект е практически отсъства.

Минералокортикоидите също увеличават екскрецията на магнезий и калций в урината. Тези ефекти, от своя страна, са свързани с действието на хормоните върху бъбречната динамика на натрий.

Важните ефекти на минералокортикоидите в областта на хемодинамиката (по-специално, промените в кръвното налягане) до голяма степен се осъществяват чрез тяхното бъбречно действие.

Механизмът на клетъчни ефекти на алдостерон - като цяло като други стероидни хормони. В kletkah- "цели" присъстват цитозолни минералокортикоидни рецептори. Тяхната афинитет към алдостерон и DOC е много по-висок от афинитета към кортизол. След взаимодействие с проникнат в gormonre клетка стероид-акцепторни комплекси се свързват към ядрената хроматин, увеличаване на транскрипцията на специфични гени за образуване на специфичен иРНК. Следващите реакции, дължащи се на синтеза на специфични протеини, могат да се увеличи броят на натриеви канали в апикалната клетъчна повърхност. Освен това, под действието на алдостерон в бъбреците увеличи съотношение NAD-Н / NAD и активността на няколко митохондриалните ензими (tsitratsintetaza, глутамат дехидрогеназа, малат дехидрогеназа и glutamatoksalatsetattransaminaza), участващи в генерирането на биологичната енергия, необходима за функционирането на натриеви помпи (на серозната повърхности дисталния бъбречна тръбичка) , Също така е ефекта на алдостерон на фосфолипаза и ацилтрансферазна активност, при което промяната на фосфолипид състав на клетъчната мембрана и йонен транспорт. Механизмът на действие на минералокортикоиди на калий и водороден йон секреция в бъбреците малко проучена.

Ефектите и механизмът на действие на надбъбречните андрогени и естрогени се обсъждат в главите за половия стероид.

Регулиране на секрецията на хормони от надбъбречната кора

Производство на надбъбречните андрогени и глюкокортикоиди се контролира от хипоталамо-хипофизната система, като производството на алдостерон - главно на ренин-ангиотензиновата система и калиеви йони.

В хипоталамуса се произвежда кортиколиберин, който влиза през порталните съдове в предната част на хипофизата, където стимулира производството на ACTH. Вазопресин има подобна активност. Секрецията на ACTH се регулира от три механизма: ендогенен ритъм на освобождаване на кортиколиберин, освобождаване на стресори и механизъм на отрицателна обратна връзка, реализиран основно от кортизол.

ACTH причинява бързо и рязко преместване на кортикалния слой на надбъбречните жлези. Кръвният поток в жлезата и синтеза на кортизол се увеличават само 2-3 минути след въвеждането на ACTH. След няколко часа масата на надбъбречните жлези може да се удвои. Липидите изчезват от клетките на пакета и ретикулярните зони. Постепенно границата между тези зони се изглажда. Клетките на зоната на пакета са оприличени на клетките на ретикулярната клетка, което създава впечатление за рязко разширяване на последната. Дългата стимулация на ACTH причинява хипертрофия и хиперплазия на надбъбречната кора.

Повишена синтез на глюкокортикоиди (кортизол) поради ускоряване на превръщането на холестерол прегненолон в гредата и области на окото. Вероятно са активирани и други стадии на биосинтеза на кортизол, както и екскрецията му в кръвта. В същото време малки количества междинни продукти на биосинтезата на кортизол влизат в кръвния поток. При по-продължително стимулиране на кората, образуването на общ протеин и РНК се увеличава, което води до хипертрофия на жлезата. Още след 2 дни можете да регистрирате увеличение на количеството ДНК в него, което продължава да расте. В случай на атрофия на надбъбречните жлези (например, с нива на намаляване АСТН), отговорни за скорошно ендогенен АСТН много по-бавно: стимулиране на стероидогенезата се появява почти ден и достига своя максимум само на третия ден след началото на лечението, при което абсолютната стойност на реакцията се намалява.

На мембраните на надбъбречните клетки са открити местата, свързващи ACTH с различни афинитети. Броят на тези места (рецептори) намалява високи и се увеличава с ниска концентрация на ACTH ("намаляваща регулация"). Независимо от това, общата чувствителност на надбъбречните жлези към ACTH в условия на високо съдържание не само не намалява, а напротив, се увеличава. Не е изключено ACTH при такива условия да стимулира появата на някои други фактори, чийто ефект върху надбъбречната жлеза "преодолява" ефекта от намаляване на регулацията. Подобно на другите пептидни хормони, ACTH активира аденилат циклазата в прицелните клетки, което се придружава от фосфорилирането на редица протеини. Въпреки sterogennoe ефект на АСТН, може да се медиира чрез други механизми, например чрез активиране kaliyzavisimoy надбъбречната на фосфолипаза А ₂. Каквото и да е, но под въздействието на ACTH, активността на естеразата се увеличава, освобождавайки холестерола от неговите естери, а синтезата на холестероловите естери се възпрепятства. Също така се увеличава и изземването на липопротеините от надбъбречните клетки. След това свободният холестерол върху носещия протеин влиза в митохондриите, където се превръща в прегненолон. Ефектът на ACTH върху ензимите на метаболизма на холестерола не изисква активиране на протеиновия синтез. Под влияние на ACTH, превръщането на холестерола в прегненолон очевидно се ускорява. Този ефект вече не се проявява при условия на инхибиране на протеиновия синтез. Механизмът на трофичното влияние на ACTH не е ясен. Въпреки че хипертрофията на едно от надбъбречните жлези след отстраняването на втория вероятно е свързана с активността на хипофизната жлеза, но специфичен антисерум на ACTH не възпрепятства такава хипертрофия. Освен това въвеждането на самата ACTH през този период дори намалява съдържанието на ДНК в хипертрофираната жлеза. In vitro ACTH инхибира също растежа на надбъбречните клетки.

Има циркадиен ритъм на секрецията на стероиди. Нивото на кортизола в плазмата започва да се увеличава след няколко часа след началото на нощния сън, достига максимално скоро след събуждането и пада сутрин. След обяд и до вечерта съдържанието на кортизол остава много ниско. Тези епизоди се наслагват с епизодични "изблици" на нивото на кортизола, които се появяват на различни интервали - от 40 минути до 8 часа или повече. Тези емисии представляват около 80% от всички секрети на надбъбречния кортизол. Те се синхронизират с пиковете на ACTH в плазмата и очевидно с освобождаването на хипоталамичен кортиколиберин. Режимите на хранене и сън играят важна роля при определяне на периодичната активност на хипоталамо-хипофизо-надбъбречната система. Под въздействието на различни фармакологични агенти, както и при патологични състояния, циркадианният ритъм на ACTH и секрецията на кортизол се нарушава.

Значително място в регулирането на дейността на системата като цяло отнема механизма на отрицателна обратна връзка между глюкокортикоидите и образуването на ACTH. Първата инхибира секрецията на кортиколиберин и ACTH. При условия на стрес освобождаването на АСНТ при индивиди с наднормено тегло е много по-голямо, отколкото при интактните, докато екзогенното приложение на глюкокортикоиди значително ограничава увеличаването на концентрацията на ACTH в плазмата. Дори при липса на стрес, надбъбречната недостатъчност се придружава от 10-20 пъти увеличение на нивото на ACTH. Намаляването на последното при хора се наблюдава само 15 минути след прилагането на глюкокортикоиди. Този ранен инхибиращ ефект зависи от скоростта на повишаване на концентрацията на последното и се медиира вероятно от техния ефект върху мембраната на хипофизата. По-късно инхибирането на хипофизната активност зависи главно от дозата (а не от скоростта) на инжектираните стероиди и се проявява само при условия на интактен синтез на РНК и протеин в кортикотрофите. Има данни, показващи възможността за медииране на ранни и късни инхибиторни ефекти на глюкокортикоидите от различни рецептори. Относителната роля на потискането на секрецията на кортиколиберин и самата ACTH в механизма за обратна връзка изисква допълнително изясняване.

Надбъбречните минералкортикоиди продукти, регулирани от други фактори, сред които най-важното е ренин-ангиотензиновата система. Ренина секреция от бъбреците се контролира предимно концентрация хлорен йон в течността околната юкстагломеруларните клетката и съдове под налягане в бъбречните и бета-адренергични вещества. Ренин катализира превръщането на ангиотензиноген в декапептида ангиотензин I, който е разделен, образува октапептид ангиотензин II. В някои видове, последният взаимодейства допълнително с освобождаването на хептапептид ангиотензин III, който също е в състояние да стимулира производството на алдостерон и други минералокортикоиден (MLC, 18-и 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). В плазмените нива на ангиотензин III човека е по-малко от 20% от нивото на ангиотензин P. Двете не стимулира само превръщането на холестерол прегненолон, но в 18-кортикостерон и алдостерон oksikortikosteron. Смята се, че в началото на ефекти на ангиотензин стимулация, причинени главно първоначален синтез фаза на алдостерон, докато в механизма на дълготраен ефект на ангиотензин играе важна роля на неговия ефект върху следващите етапи на синтеза на стероиди. На повърхността на зона гломерулоза клетки имат ангиотензин рецептори. Интересното е, че в присъствието на излишък на ангиотензин II рецептор брой от тях не се намалява, а се увеличава. Подобен ефект се получава и калиеви йони. В контраст, ангиотензин II АСТН надбъбречната не активира аденилат циклаза. Неговото действие зависи от концентрацията и калций медиирана вероятно преразпределение на йони между извънклетъчната и вътреклетъчната среда. Роля в медиирането на ефекта на ангиотензин на надбъбречните жлези може да играе простагландиновия синтез. По този начин, простагландин Е серия (на серум след приложение на ангиотензин II увеличава), за разлика от P1T, способен да стимулира секрецията на алдостерон, и инхибитори на синтезата на простагландин (индометацин) намаляване на секрецията на алдостерон и отговор на ангиотензин II. Последно оказва трофични ефекти върху гломерулната зона на кората на надбъбречната жлеза.

Увеличаването на нивото на калий в плазмата също стимулира производството на алдостерон, а надбъбречните жлези са силно чувствителни към калий. Така, промяна в концентрацията му само на 0,1 meq / l, дори и в рамките на физиологичните колебания, влияе на скоростта на секреция на алдостерон. Калиевият ефект не зависи от натрий или ангиотензин II. При отсъствие на бъбреци вероятно калият играе основна роля в регулирането на производството на алдостерон. По отношение на функцията на лъчевата зона на надбъбречната кора, нейните йони не оказват влияние. Директно действащ върху производството на алдостерон, калият в същото време намалява производството на ренин чрез бъбреците (и съответно концентрацията на ангиотензин II). Въпреки това, директният ефект на нейните йони обикновено се оказва по-силен от ефекта на контрарегулатора, медииран от намаляването на ренин. Калият стимулира както рано (преобразуване на холестерола в прегненолон), така и късно (промени в кортикостерона или MTCT в алдостерон) на биосинтезата на минералокортикоидите. При хиперкалиемия съотношението на концентрациите на 18-оксикортикостерон / алдостерон в плазмата се увеличава. Ефектите на калия върху надбъбречната кора, подобно на действието на ангиотензин II, зависят в голяма степен от наличието на калиеви йони.

Секрецията на алдостерон се контролира от нивото на натрий в серума. Натоварването на солта намалява производството на този стероид. До голяма степен този ефект се медиира от ефекта на натриев хлорид върху освобождаването на ренин. Независимо от това, директно действие на натриеви йони върху алдостероновия синтез е възможно, но изисква много резки разлики в концентрацията на катиони и има по-малко физиологично значение.

Нито хипофизектомия или потискане на АСТН секреция използване дексаметазон не засяга производството на алдостерон. Въпреки това, може да се намали или дори напълно изчезват при продължително хипопитуитаризъм или изолиран АСТН дефицит на алдостерон отговор на ограничение на натрий в диетата. При хората, приложение на АСТН временно увеличава секрецията на алдостерон. Интересното е, че намаляването на нивото при пациенти с изолиран дефицит АСТН не се разглежда в glyukokortikoidnoi терапия, въпреки че сами по себе си глюкокортикоиди могат да инхибират стероидогенезата в гломерулна зона. А роля в регулацията на производството на алдостерон е забранен, очевидно допамин, като агонисти (бромокриптин) инхибират стероид отговор на ангиотензин II и АСТН и антагонисти (метоклопрамид) увеличаване на плазмените нива на алдостерон.

Що се отнася до секрецията на кортизола, циркадните и епизодичните флуктуации са характерни за плазмените нива на алдостерон, въпреки че те са много по-слабо изразени. Концентрацията на алдостерон е най-висока след полунощ - до 8-9 часа и най-ниската от 16 до 23 часа. Честотата на секреция на кортизол не влияе на ритъма на освобождаване на алдостерон.

За разлика от последното, производството на андрогени от надбъбречните жлези се регулира главно от ACTH, въпреки че други фактори могат да участват в регулирането. Така, в преди пубертета наблюдава прекомерна секреция на надбъбречните андрогени (по отношение на кортизол), наречен adrenarche. Въпреки това е възможно, че това не се дължи толкова с различен регулирането на производството на глюкокортикоиди и андрогени, както и при спонтанни изомеризационна пътища на стероид биосинтеза в надбъбречните жлези в този период. При жените нивото на андроген в плазмата зависи от фазата на менструалния цикъл и до голяма степен се определя от дейността на яйчниците. Въпреки това, в фоликуларната фаза да споделят надбъбречните андрогенни стероиди в общ профил на плазмената концентрация за почти 70% от тестостерон, дихидротестостерон, 50%, 55% андростендион, 80% и 96% DHEA DHEA-S. В средата на цикъла, адреналинният принос към общата андрогенна концентрация пада до 40% за тестостерона и 30% за андростендиона. При мъжете надбъбречните жлези играят много малка роля при създаването на общата концентрация на андроген в плазмата.

Надбъбречните минералкортикоиди продукти, регулирани от други фактори, сред които най-важното е ренин-ангиотензиновата система. Ренина секреция от бъбреците се контролира предимно концентрация хлорен йон в течността околната юкстагломеруларните клетката и съдове под налягане в бъбречните и бета-адренергични вещества. Ренин катализира превръщането на ангиотензиноген в декапептида ангиотензин I, който е разделен, образува октапептид ангиотензин II. В някои видове, последният взаимодейства допълнително с освобождаването на хептапептид ангиотензин III, който също е в състояние да стимулира производството на алдостерон и други минералокортикоиден (MLC, 18-и 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). В плазмените нива на ангиотензин III човека е по-малко от 20% от нивото на ангиотензин P. Двете не стимулира само превръщането на холестерол прегненолон, но в 18-кортикостерон и алдостерон oksikortikosteron. Смята се, че в началото на ефекти на ангиотензин стимулация, причинени главно първоначален синтез фаза на алдостерон, докато в механизма на дълготраен ефект на ангиотензин играе важна роля на неговия ефект върху следващите етапи на синтеза на стероиди. На повърхността на зона гломерулоза клетки имат ангиотензин рецептори. Интересното е, че в присъствието на излишък на ангиотензин II рецептор брой от тях не се намалява, а се увеличава. Подобен ефект се получава и калиеви йони. В контраст, ангиотензин II АСТН надбъбречната не активира аденилат циклаза. Неговото действие зависи от концентрацията и калций медиирана вероятно преразпределение на йони между извънклетъчната и вътреклетъчната среда. Роля в медиирането на ефекта на ангиотензин на надбъбречните жлези може да играе простагландиновия синтез. По този начин, простагландин Е серия (на серум след приложение на ангиотензин II увеличава), за разлика от P1T, способен да стимулира секрецията на алдостерон, и инхибитори на синтезата на простагландин (индометацин) намаляване на секрецията на алдостерон и отговор на ангиотензин II. Последно оказва трофични ефекти върху гломерулната зона на кората на надбъбречната жлеза.

Увеличаването на нивото на калий в плазмата също стимулира производството на алдостерон, а надбъбречните жлези са силно чувствителни към калий. Така, промяна в концентрацията му само на 0,1 meq / l, дори и в рамките на физиологичните колебания, влияе на скоростта на секреция на алдостерон. Калиевият ефект не зависи от натрий или ангиотензин II. При отсъствие на бъбреци вероятно калият играе основна роля в регулирането на производството на алдостерон. По отношение на функцията на лъчевата зона на надбъбречната кора, нейните йони не оказват влияние. Директно действащ върху производството на алдостерон, калият в същото време намалява производството на ренин чрез бъбреците (и съответно концентрацията на ангиотензин II). Въпреки това, директният ефект на нейните йони обикновено се оказва по-силен от ефекта на контрарегулатора, медииран от намаляването на ренин. Калият стимулира както рано (преобразуване на холестерола в прегненолон), така и късно (промени в кортикостерона или MTCT в алдостерон) на биосинтезата на минералокортикоидите. При хиперкалиемия съотношението на концентрациите на 18-оксикортикостерон / алдостерон в плазмата се увеличава. Ефектите на калия върху надбъбречната кора, подобно на действието на ангиотензин II, зависят в голяма степен от наличието на калиеви йони.

Секрецията на алдостерон се контролира от нивото на натрий в серума. Натоварването на солта намалява производството на този стероид. До голяма степен този ефект се медиира от ефекта на натриев хлорид върху освобождаването на ренин. Независимо от това, директно действие на натриеви йони върху алдостероновия синтез е възможно, но изисква много резки разлики в концентрацията на катиони и има по-малко физиологично значение.

Нито хипофизектомия или потискане на АСТН секреция използване дексаметазон не засяга производството на алдостерон. Въпреки това, може да се намали или дори напълно изчезват при продължително хипопитуитаризъм или изолиран АСТН дефицит на алдостерон отговор на ограничение на натрий в диетата. При хората, приложение на АСТН временно увеличава секрецията на алдостерон. Интересното е, че намаляването на нивото при пациенти с изолиран дефицит АСТН не се разглежда в glyukokortikoidnoi терапия, въпреки че сами по себе си глюкокортикоиди могат да инхибират стероидогенезата в гломерулна зона. А роля в регулацията на производството на алдостерон е забранен, очевидно допамин, като агонисти (бромокриптин) инхибират стероид отговор на ангиотензин II и АСТН и антагонисти (метоклопрамид) увеличаване на плазмените нива на алдостерон.

Що се отнася до секрецията на кортизола, циркадните и епизодичните флуктуации са характерни за плазмените нива на алдостерон, въпреки че те са много по-слабо изразени. Концентрацията на алдостерон е най-висока след полунощ - до 8-9 часа и най-ниската от 16 до 23 часа. Честотата на секреция на кортизол не влияе на ритъма на освобождаване на алдостерон.

За разлика от последното, производството на андрогени от надбъбречните жлези се регулира главно от ACTH, въпреки че други фактори могат да участват в регулирането. Така, в преди пубертета наблюдава прекомерна секреция на надбъбречните андрогени (по отношение на кортизол), наречен adrenarche. Въпреки това е възможно, че това не се дължи толкова с различен регулирането на производството на глюкокортикоиди и андрогени, както и при спонтанни изомеризационна пътища на стероид биосинтеза в надбъбречните жлези в този период. При жените нивото на андроген в плазмата зависи от фазата на менструалния цикъл и до голяма степен се определя от дейността на яйчниците. Въпреки това, в фоликуларната фаза да споделят надбъбречните андрогенни стероиди в общ профил на плазмената концентрация за почти 70% от тестостерон, дихидротестостерон, 50%, 55% андростендион, 80% и 96% DHEA DHEA-S. В средата на цикъла, адреналинният принос към общата андрогенна концентрация пада до 40% за тестостерона и 30% за андростендиона. При мъжете надбъбречните жлези играят много малка роля при създаването на общата концентрация на андроген в плазмата.