Миастеничен синдром на Ламберт-Етон: причини, симптоми, диагноза, лечение

Миастеничният синдром на Ламбърт-Итън се характеризира с мускулна слабост и уморяемост при физическо натоварване, които са най-силно изразени в проксималните части на долните крайници и торса и понякога са съпроводени с миалгия. Засягането на горните крайници и екстраокуларните мускули при миастеничния синдром на Ламбърт-Итън е по-рядко срещано, отколкото при миастения гравис.

Пациентите с миастеничен синдром на Ламбърт-Итън може да имат особени затруднения при ставане от седнало или легнало положение. Краткотрайното, максимално волево мускулно напрежение обаче временно подобрява мускулната функция. Въпреки че тежката слабост на дихателните мускули е рядко срещана при миастеничен синдром на Ламбърт-Итън, разпознаването на това усложнение, което понякога е основната проява на синдрома, може да бъде животоспасяващо. Повечето пациенти с миастеничен синдром на Ламбърт-Итън развиват автономна дисфункция, която се проявява с намалено слюноотделяне, изпотяване, загуба на светлинни реакции на зениците, ортостатична хипотония и импотентност. Повечето пациенти изпитват отслабени или липсващи дълбоки сухожилни рефлекси, но те могат да се върнат към нормалното за кратко след краткотрайно максимално мускулно напрежение, чието сухожилие се удря при предизвикване на рефлекса.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Какво причинява миастеничния синдром на Ламбърт-Итън?

Миастеничният синдром на Ламберт-Итън се среща по-често при мъжете, отколкото при жените. При около две трети от пациентите, особено при мъже над 40-годишна възраст, миастеничният синдром на Ламберт-Итън се проявява на фона на злокачествено новообразувание. Около 80% от тях се откриват с дребноклетъчен рак на белия дроб, чиито прояви могат да бъдат очевидни по време на диагностицирането на миастеничния синдром на Ламберт-Итън, но понякога стават забележими едва след няколко години. По-рядко миастеничният синдром на Ламберт-Итън се проявява без връзка със злокачествени новообразувания.

Патогенеза на миастеничния синдром на Ламбърт-Итън

Експерименталните данни показват, че нарушаването на невромускулната трансмисия и мускулната слабост при миастеничен синдром на Ламбърт-Итън са свързани с намаляване на освобождаването на ацетилхолин от окончанията на двигателните влакна. Предполага се, че патологичният процес се задейства от автоимунни механизми, предимно антитела срещу потенциално зависими калциеви канали или свързани протеини, които променят морфологията на мембраната, броя на калциевите канали или калциевия ток през тези канали.

Ролята на имунните механизми в патогенезата на миастеничния синдром на Ламберт-Итън първоначално е била предложена от клинични наблюдения. Това е било показано от честата комбинация на миастеничния синдром на Ламберт-Итън с автоимунни заболявания (при пациенти без злокачествени неоплазми) или от значението на имунните механизми в патогенезата на паранеопластичните синдроми (при пациенти със злокачествени неоплазми). Първите преки доказателства за значението на имунните механизми са получени чрез пасивен трансфер на физиологичния дефицит, характерен за миастеничния синдром на Ламберт-Итън, с помощта на IgG. След инжектиране на IgG от пациент с миастеничен синдром на Ламберт-Итън в мишки е наблюдавано намаляване на освобождаването на ацетилхолин от нервните окончания, подобно на това, което е разкрито в изследване на биопсия на междуребрените мускули при пациенти с миастеничен синдром на Ламберт-Итън. Патофизиологичният ефект на пасивния трансфер е наблюдаван и когато освобождаването на ацетилхолин е индуцирано чрез електрическа стимулация и калий-индуцирана деполяризация. Тъй като не са наблюдавани постсинаптични промени, ефектът е приписан на нарушение във функционирането на пресинаптичните двигателни терминали.

След пасивен трансфер на LEMS с IgG, промените в извънклетъчната концентрация на калций могат да увеличат освобождаването на ацетилхолин от терминалите на моторните влакна до нормални нива. Това предполага, че IgG пречи на калциевия поток през специфични волтаж-зависими калциеви канали в пресинаптичната мембрана. Тъй като тези канали са част от частиците на активната зона, не е изненадващо, че електронната микроскопия със замразяване и фрактура разкрива промени в морфологията на частиците на активната зона в терминалите на нервните влакна от пациенти с LEMS и от мишки, пасивно трансферирани с IgG. Това може да предостави доказателство, че волтаж-зависимите калциеви канали са целта на имунната атака при LEMS. Допълнителни проучвания потвърждават, че LEMS IgG намалява броя на частиците на активната зона чрез антигенна модулация. Специфичният за миастеничния синдром на Lambert-Eaton IgG може също да повлияе на освобождаването на симпатиковия или парасимпатиковия медиатор, като повлияе на функционирането на един или повече подтипове волтаж-зависими калциеви канали.

In vitro е доказано, че антитела, специфични за миастеничния синдром на Ламбърт-Итън, нарушават функцията на калциевите канали в клетките на дребноклетъчен рак на белия дроб, което потвърждава връзка между наличието на антитела срещу калциевите канали и индуцирания от дребноклетъчен рак на белия дроб миастеничен синдром на Ламбърт-Итън. Зависимите от напрежението калциеви канали, които влияят върху освобождаването на ацетилхолин от пресинаптичните терминали при бозайници, са предимно от P- и Q-типове. По този начин, въпреки че IgG при миастеничния синдром на Ламбърт-Итън са способни да реагират с различни видове калциеви канали в клетките на дребноклетъчен рак на белия дроб, нарушаването на освобождаването на калций от пресинаптичните моторни терминали при миастеничен синдром на Ламбърт-Итън най-вероятно се обяснява с тяхното взаимодействие с P-тип канали.

Чрез имунопреципитация с екстракт от човешки малък мозък и лиганд на P- и Q-тип канали, маркиран с изотоп 1125 (омега-конотоксин MVIIC), антитела към волтаж-зависими калциеви канали са открити в 66 от 72 серумни проби, получени от пациенти с миастеничен синдром на Ламбърт-Итън, докато антитела към N-тип канали са открити само в 24 от 72 случая (33%). По този начин, антитела към волтаж-зависими калциеви канали от P- и Q-тип се откриват при значителното мнозинство от пациентите с миастеничен синдром на Ламбърт-Итън и, очевидно, медиират нарушаването на невромускулното предаване. Резултатите, получени чрез имунопреципитация с маркирани екстракти, обаче биха могли да се интерпретират и по такъв начин, че целта на автоимунната реакция при миастеничен синдром на Ламбърт-Итън са тясно свързаните протеини, а не самите калциеви канали. За да се отхвърли това предположение, би било необходимо да се демонстрира способността на антителата да реагират със специфични протеинови компоненти на калциевите канали, което и беше направено. Антитела към един или и двата синтетични пептида на алфа2 субединицата на P- и Q-тип калциеви канали са открити при 13 от 30 пациенти с миастеничен синдром на Ламбърт-Итън. В проучване на 30 серумни проби, 9 реагират с единия епитоп, 6 с другия и 2 с двата епитопа. По този начин се натрупват доказателства, че волтаж-зависимите P- и Q-тип калциеви канали са основната цел на имунната атака. Необходими са обаче допълнителни изследвания, за да се идентифицират антителата и епитопите, свързани с патофизиологичните промени в LEMS.

Както и при други автоимунни заболявания, антителата при миастеничния синдром на Ламбърт-Итън могат да бъдат насочени срещу няколко протеина. По този начин, при пациенти с миастеничен синдром на Ламбърт-Итън също са идентифицирани антитела срещу синаптотагмин, имунизацията с който може да индуцира модел на миастеничен синдром на Ламбърт-Итън при плъхове. Антитела срещу синаптотагмин са идентифицирани обаче само при малка част от пациентите с миастеничен синдром на Ламбърт-Итън. Необходими са допълнителни изследвания, за да се определи дали антителата срещу синаптотагмин играят някаква роля в патогенезата на миастеничния синдром на Ламбърт-Итън поне при тази малка част от пациентите или това е проява на „антигенно припокриване“ с производството на антитела към протеини, тясно свързани с волтаж-зависими калциеви канали, които нямат патогенетично значение.

Симптоми на миастеничен синдром на Ламбърт-Итън

Идиопатичният вариант на миастеничния синдром на Ламбърт-Итън може да се появи във всяка възраст, по-често при жени, и да се комбинира с други автоимунни заболявания, включително патология на щитовидната жлеза, ювенилен захарен диабет и миастения. Миастеничният синдром на Ламбърт-Итън обикновено се различава лесно от миастения по разпределението на мускулната слабост. В същото време симптомите на миастеничния синдром на Ламбърт-Итън могат да имитират моторна полиневропатия и дори заболяване на моторните неврони. Често са необходими допълнителни методи на изследване, за да се потвърди диагнозата и да се изключат други невромускулни заболявания.

Диагноза на миастеничен синдром на Ламбърт-Итън

ЕМГ е особено полезна при диагностицирането на миастеничен синдром на Ламбърт-Итън. Краткосрочното увеличение на мускулната сила след максимално натоварване на ЕМГ съответства на увеличение на М-отговора по време на максимално волево усилие. Амплитудата на М-отговора по време на нервна стимулация с единични супрамаксимални стимули обикновено е намалена, което съответства на намалено освобождаване на ацетилхолин, недостатъчно за генериране на акционни потенциали в много невромускулни синапси. След максимално волево мускулно напрежение обаче, амплитудата на М-отговора се увеличава за период от 10-20 s, което отразява увеличение на освобождаването на ацетилхолин. При стимулация с честота над 10 Hz за 5-10 s настъпва временно увеличение на амплитудата на М-отговора. Стимулация с честота 2-3 Hz може да причини намаляване с намаляване на амплитудата на М-отговора, докато след натоварването настъпва възстановяване и увеличение на амплитудата на М-отговора с 10-300%. Игловата ЕМГ регистрира краткосрочни потенциали на двигателните единици с ниска амплитуда и променливо повишени полифазни потенциали. При ЕМГ на отделните влакна, средният интерпотенциален интервал може да бъде увеличен дори в клинично непокътнати мускули, което отразява нарушена невромускулна трансмисия. ЕМГ промените след максимално натоварване и стимулация помагат за диференциране на миастеничния синдром на Ламберт-Итън от моторна полиневропатия, заболяване на моторните неврони и миастения.

Мускулната биопсия при миастеничен синдром на Ламбърт-Итън обикновено е нормална, но понякога се откриват неспецифични промени, като например атрофия на влакната тип 2. Въпреки че наличните данни сочат важна роля на нарушенията в невромускулното предаване, особено на пресинаптично ниво, конвенционалната електронна микроскопия обикновено не разкрива промени. Само усъвършенствана техника на замразяваща-фрактурна електронна микроскопия разкрива специфични промени, но тази техника не се използва рутинно в клиничните лаборатории.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Лечение на миастеничен синдром на Ламбърт-Итън

При миастеничен синдром на Ламберт-Итън, който възниква на фона на злокачествено новообразувание, лечението трябва да бъде насочено предимно към борба с тумора. Успешната туморна терапия може да доведе до регресия на симптомите и инфаркт на миокарда. При миастеничен синдром на Ламберт-Итън, който не е свързан със злокачествени новообразувания, лечението трябва да бъде насочено към имунните процеси и увеличаване на приема на калций. Последното може да се постигне чрез блокиране на освобождаването на калий от клетката на ниво пресинаптичен терминал. За постигане на този физиологичен ефект може да се използва 3,4-диаминопиридин. Доказано е, че това съединение е способно да намали тежестта на двигателните и вегетативните прояви на миастеничния синдром на Ламберт-Итън. Ефективната доза 3,4-диаминопиридин варира от 15 до 45 mg/ден. Приемът на лекарството в доза, надвишаваща 60 mg/ден, е свързан с риск от развитие на епилептични припадъци. При прием на по-ниски дози са възможни странични ефекти като парестезия, повишена бронхиална секреция, диария и палпитации. Лекарството понастоящем не се използва в широко разпространената клинична практика.

Симптоматично подобрение при миастеничен синдром на Ламберт-Итън може да се постигне и с гуанидин, но това лекарство е много токсично. Същевременно е съобщено, че комбинацията от ниски дози гуанидин (под 1000 mg/ден) с пиридостигмин е безопасна и може да осигури дългосрочен симптоматичен ефект при миастеничен синдром на Ламберт-Итън.

В дългосрочен план лечението на миастеничния синдром на Ламбърт-Итън трябва да бъде насочено към елиминиране на основната причина за ограничаване на навлизането на калций в клетката, т.е. имунните процеси и производството на антитела срещу волтаж-зависимите калциеви канали на пресинаптичните терминали. При миастеничен синдром на Ламбърт-Итън, кортикостероидите, плазмаферезата и интравенозният имуноглобулин са доказали своята ефективност. Опитът с тези средства обаче е ограничен и няма съответни научни данни, които да насочват рационален избор на лечение за даден пациент. В рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, кръстосано 8-седмично проучване при 9 пациенти, интравенозният имуноглобулин (2 g/kg за 2 дни) е довел до подобрение в рамките на 2-4 седмици, но до края на 8-те седмици терапевтичният ефект постепенно отшумява. Интересното е, че краткосрочното подобрение е настъпило на фона на намаляване на титъра на антителата към калциевите канали. Намалението обаче е наблюдавано за толкова кратък период от време, че вероятно се дължи на пряка или непряка неутрализация на антителата към калциевите канали от имуноглобулин, което може да е причина за клиничното подобрение. Въпреки това, забавено действие на антиидиотипните антитела или някакъв друг механизъм не може да се изключи. В един доклад, месечното приложение на интравенозен имуноглобулин (2 g/kg в продължение на 5 дни) е довело до трайно подобрение при пациент с миастеничен синдром на Lambert-Eaton, който се е развил при липса на явен онкологичен процес. Както вече беше споменато, страничните ефекти на интравенозния имуноглобулин са сравнително малко. Употребата на имуноглобулин и плазмафереза е ограничена главно от високата цена и относително кратката продължителност на ефекта, което изисква редовни повторни процедури. Възможно е обаче добавянето на перорално прилагани кортикостероиди към интравенозния имуноглобулин да усили действието му и да позволи поддържането на клиничния ефект, без да се прибягва до чести повторни приложения.