Симптоми на комбинирания имунодефицит на Т и В-клетки

При хората, тежък комбиниран имунен дефицит е описан за първи път през 1950 г. В Швейцария в рамките на няколко бебета с лимфопения, умират от инфекции по време на първата година от живота. Ето защо в продължение на много години в литературата имаше изразът "швейцарски тип TKIN". През следващите години е установено, че тежък комбиниран имунен дефицит включва множество синдроми с различен генетичен характер и различни видове наследство (X-enchained в 46% от случаите и автозомно рецесивен 54%). Общата честота на SCID е 1:50 000 новородени. Понастоящем известен генетичен характер около 15 форми SCID, че въз основа на разликите в имунологичния фенотип могат да бъдат разделени на 5 групи: T-B + NK +, TB- NK +, Т-B + NK-, Т + B + NK-T и -В-NK-.

Основните клинични прояви на тежък комбиниран имунен дефицит са практически независими от генетичния дефект. При пациенти с SCID характеризират с по-рано, в първите седмици и месеци на живота, началото на клиничните прояви на заболяването във формата на хипопластична лимфоидна тъкан, персистираща диария, малабсорбция, инфекции на кожата и лигавиците, прогресивно разрушаване на дихателните пътища. Инфекциозни агенти са бактерии, вируси, гъбички, опортюнистични микроорганизми (предимно Pneumocyctis carini). Цитомегаловирусна инфекция се появява под формата на интерстициална пневмония, хепатит, ентеровируси и аденовируси причина менингоенцефалит. Много от тях се срещат при кандидоза на лигавиците и кожата, онихомикозата. Характерно е развитието на регионална и / или генерализирана BCG инфекция след ваксинация. На фона на сериозните инфекции е налице изоставане във физическото и моторното развитие. Трябва да се помни, че дори и при наличието на тежък комбиниран имунен дефицит при кърмачета не веднага да се развиват всички от горните симптоми, както и в рамките на 2-3 месеца, те могат да растат и се развиват почти нормално, особено когато БЦЖ ваксинация не е направено. Трансплацентарен трансфер на майката лимфоцитна реакция може да предизвика симптоми "присадка срещу гостоприемник" заболяване (GVHD), в този случай се нарича майката на плода GVHD. Той се проявява главно като кожен еритематозен или папулен обрив и увреждане на черния дроб.

При лабораторни изследвания, в повечето случаи се наблюдава значима лимфопения, хипогамаглобулинемия и намаляване на пролиферативната активност на лимфоцитите. Близкият до нормален брой лимфоцити може да бъде резултат от трансплацентарно предаване на лимфоцити от майката. Както е отбелязано по-горе, Т-лимфоцитите са значително намалени при всички форми на тежък комбиниран имунен дефицит, но броят и функцията на В лимфоцитите и NK клетките зависи от генетичния дефект, който стои в основата на SCID. В редки случаи се отбелязва нормална концентрация на имуноглобулини, но тяхната неадекватна специфичност води до пълна неефективност на хуморалната връзка. След това ще разгледаме някои признаци на патогенезата на различни форми на тежък комбиниран имунен дефицит.

Молекулярни генетични признаци на различни форми на тежък комбиниран имунен дефицит

T-B-NK-TKIN

• Ретикуларна дисгенеза

Ретикуларната дисгенеза е рядка форма на тежък комбиниран имунен дефицит, характеризираща се с нарушено зреене на лимфоидни и миелоидни прогенитори в ранните стадии на развитие на костния мозък. Автозомно рецесивно наследяване се предполага, но поради рядкостта на заболяването не е доказано. Молекулярната генетична основа на заболяването не е известна. Болестта се характеризира с тежка лимфопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, тежки инфекции, водещи до ранна смърт на пациентите.

Т-В + НК-ТКИН

• Х-свързан тежък комбиниран имунен дефицит

X-свързан TKIN или g-дефицитът е най-честата форма (повече от 50% от всички форми на тежка комбинирана имунна недостатъчност). Той се развива в резултат на мутация на гена, който е общ в веригата (CD132) на рецепторите на интерлевкин 2, 4, 7, 9, 15. Мутацията в веригата води до блокиране на рецепторите, в резултат на което прицелните клетки не могат да отговорят на действието на съответните интерлевкини. Имунологичните разстройства, които се развиват при тези пациенти, се характеризират с отсъствието на Т-клетки и NK клетки и увеличаване на броя на В-клетките. В резултат на липсата на регулиране на Т-клетките продукцията на имуноглобулини от В клетки е рязко намалена.

• Дефицит на Jak3

Семейният тирозин киназа Janus-Jak3 се изисква да предаде сигнала за активиране от общия лигамент на IL2, 4, 7, 9, 15 към ядрото на клетката. Дефицитът на jak3 причинява същите дълбоки нарушения на диференциацията на Т- и НК-клетките като общ недостатък на кошо. Имунологичните аномалии и клиничните прояви при пациенти с Jak3 дефицит са подобни на тези в X-свързания SCID.

• Дефицит CD45

Транс-мембранна протеин тирозин киназа CD45, специфична за хематопоетични клетки, е необходима за предаване на сигнал от антигенния Т- и В-клетъчен рецептор. Мутациите на CD45 гена водят до развитие на SCID, характеризиращ се с рязко намаляване на броя на Т-клетките, нормално съдържание на В-клетки и прогресивно намаляване на серумните концентрации на имуноглобулин. Броят на NK лимфоцитите е намален, но не е напълно.

T-B-NK + TKIN

• Общ дефицит на RAG1 / RAG2

Протеиновите продукти на гените за активиране на рекомбинацията (RAG1 и RAG2) инициират образуването на имуноглобулини и Т-клетъчни рецептори, необходими за диференциацията на В- и Т-клетките. По този начин, мутациите на RAG гени водят до образуването на тежък комбиниран имунен дефицит. При тази форма на имунна недостатъчност няма Т и В клетки, докато броят на NK клетките е нормален. Количеството на серумните имуноглобулини е рязко намалено.

• Радиочувствителен TKIN (недостатък на Artemis)

През 1998 godu се идентифицират пациенти с Т-B-NK + тежък комбиниран имунен дефицит, като не генна мутация RAG1 / RAG, характеризиращ се с висока чувствителност към йонизиращо лъчение и имащи разстройства възстановяване на двойно-верижни ДНК прекъсвания (ДНК двойна ремонт нишка почивка), Т- и Б лимфоцити разпознават антиген молекули чрез Т клетъчен рецептор (TCR) и immunoglobulinoz. Антиген-специфични части от тези рецептори се състои от три части: V- (променливи), D (разнообразие) и J (асоциация). Полиморфизъм на антиген-специфични TCR и имуноглобулинови части е осигурен процес на соматични rearranzhirovki и V (D) J рекомбинация. В процеса на рекомбиниране на имуноглобулинови гени и TCR RAG протеини индуцират двойноверижна ДНК паузи. Възстановяване на радиация индуцирана ДНК паузи и спонтанно изисква участието на редица протеин кинази и ново идентифицирания фактор наречен Артемида. Artemis се изисква да спре клетъчния цикъл в случай на увреждане на ДНК.

Мутациите на ген на Artemis водят до развитие на автозомно рецесивен тежък комбиниран имунен дефицит с повишена радиочувствителност, характеризиращ се с липсата на Т и В лимфоцити и хромозомна нестабилност. Отличителна характеристика на клиничните прояви, в допълнение към тези, които са характерни за scex SCID, е наличието на носообразни лезии на устната лигавица и други локализации.

T-B + NK + TKIH

• Дефицит на IL-7R

Т-и B-клетъчните прогенитори експресират функционалния IL7R, състоящ се от верига и обща верига. Експресирането на този рецептор е от решаващо значение за узряването на Т-лимфоцитите, но не е критично за развитието на В-лимфоцитите. Мутациите на алфа-IL-7R ген водят до развитието на SCID, с фенотип на TB-NK + и значително намаляване на серумните концентрации; имуноглобулини.

Т + В + НК-ТКИН

През 2001 г. За пръв път Gilmour KC и др. Описва пациент с нисък абсолютен брой Т-лимфоцити, нормален брой В-клетки и пълно отсъствие на NK клетки. Въпреки, че не са открити мутации в геновете, които са общи за веригата или JAK3, функционалните изследвания показват разрушаване на фосфорилирането на JAK3 през комплекса IL2R. Последващият цитометричен анализ показва значително намаляване на експресията на бета веригата на IL15 рецептора (IL15Rbeta). Въпреки това, мутации на IL15Rbeta ген не могат да бъдат открити, което предполага, че са налице транскрипционни дефекти, които са отговорни за отсъствието на IL15Rbeta верижна експресия.

• Дефицит на ензимите на пуриновите борси

Недостигът на две ензими, които катализират пурин метаболизъм - аденозин деаминаза (ADA) и purinnukleozidfosfarilazy (PNP), е свързано с развитието на комбиниран имунен дефицит. Поради липсата на тези ензими за токсични продукти се натрупват клетки - deeoksiadenozin и деоксигуанозин, частично фосфорилиран в лимфоидни клетки, трансформирани в съответните деоксинуклеозид трифосфати. Токсичността на тези продукти е особено важно при бързо делящи се клетки и се състои в инхибиране на ДНК синтеза, индуциране на апоптоза, и други справяне метилиране. И двете от тези условия са хетерогенни клинични прояви в зависимост от местоположението на мутация на гени за общия резултат страдат функцията на съответния ензим.

• Дефицит на аденозин деаминаза (ADA)

Дефицитът на аденозин деаминаза е една от първите идентифицирани форми на SCID. Генният аденозин деаминаза е при 20ql3.ll. Има повече от 50 варианта на мутации на ADA гена. Съществува връзка между генетично определената остатъчна активност на аденозин деаминаза и метаболитния и клиничния фенотип. ADA се експресира в различни тъкани, особено експресията в незрели тимоцити и в лимфоцитите, тъй като клетките стават зрели, изразяването на ADA намалява. С дефицит на аденозин деаминаза, деоксиаденозин трифосфат и S-аденозил хомоцистеин се натрупват в клетките. Тези метаболити инхибират пролиферацията на ТТ и В лимфоцитите.

При повечето пациенти с дефицит на аденозин деаминаза всички признаци на SCID се появяват в ранна възраст. Това обикновено е пациент с най-малък брой лимфоцити и най-ранните и най-тежки прояви. Тези пациенти нямат присаждане на майчините лимфоцити. В допълнение към имунологичното, нарушаването на пуриновия метаболизъм може да причини скелетни нарушения. По този начин, с рентгеново изследване, разширени костно-хондрални стави (както при рахит), разширяване на ребрата завършват, тазова дисплазия се разкриват. Пациентите също така описаха следните неврологични промени: нистагъм, сензорна глухота, спастични нарушения, нарушено психомоторно развитие (независимо от инфекции). Често срещан признак на дефицит на аденозин деаминаза е увеличаването на трансаминазите, което вероятно показва наличието на токсичен хепатит.

През последните години вариантите са описани с "късното начало" на дефицита на ADA и дори са открити здрави индивиди с частичен дефицит на ензима.

Управлението на пациенти с тежки прояви на дефицит на ADA е практически същото като това на други SCID. Обаче, експерименталният метод е назначаването на заместителна интрамускулна терапия с PEG-ADA ензим в доза от 15-30 mg / kg / седмица. Корекцията на дефектите изисква продължително и постоянно лечение. Броят и функцията на Т-лимфоцитите обикновено се подобрява на 6-12 седмици от лечението, но дори и след продължително лечение (10 години), повечето пациенти запазват лимфопения и митогенен отговор.

• Purine-Nucleosond фосфорилазен дефицит (PNP)

PNP генът се намира на 14ql3. За разлика от ADA, активността на пуриновата нуклеосинфосфорилаза се увеличава с узряването на Т-лимфоцитите. При недостиг на PNP в клетките се натрупва деоксигуанозин трифосфат, който инхибира пролиферацията на Т-лимфоцитите.

Както и при аденозин деаминазна недостатъчност, по-голямата част от пациентите с дефицит на пуринови-nukleozndfosforilazy клинични прояви на SCID се развива в ранна детска възраст, въпреки че в някои случаи е описано по-късно стартира. Съпътстващите синдроми с недостатъчност на PNP са урикемия и уриурия. Често при пациенти с дефицит на пурин-nukleozndfosforilazy наблюдава автоимунна (хемолитична анемия, тромбоцитопения, neytroleniya, системен лупус еритематодес) и неврологични (plegia, пареза, атаксия, тремор, умствено изоставане) симптоми. Пациенти с повишена склонност към рак. В лабораторно изследване е рязък спад в Т лимфоцити и обикновено нормален брой на В-лимфоцити. Проявлението на дисрегулация на В-лимфоцитите са повишаване на нивото на имуноглобулини, гамапатия, присъствието на автоантитела.

• Дефицит на МНС II

Синдром "празна лимфоцит" е вроден имунодефицит, развитие поради липса на повърхностната експресия на клас II молекули на главния комплекс за хистосъвместимост клетки (МНС II). При това заболяване вследствие на дефекти в гените, които контролират МНС II, не се появява експресия на неговите молекули, необходими за диференциация и активиране на CD4 + клетки, разстрои избор на Т-клетки в тимуса, и се развива тежка имунна недостатъчност. Повредените гени кодират четири силно специфични транскрипционни фактора (RFXANK, RFX5, RFXAP и SITA), регулиращи експресията на МНС II. Първите три са подразделения на RFX (регулаторен фактор Х), тримерен, ДНК-свързващ комплекс, който регулира всички промотори на МНС II. CIITA (Транс-активиращ агент от клас II) е не-свързващ ДНК коактиватор, който контролира експресията на МНС II.

Болестта се характеризира с типични клинични признаци на SCID, които обаче се процедират по-лесно. Така, в групата от 9 нетрансплантирани пациенти с това заболяване, средната продължителност на живота е 7 години.

В лабораторно проучване има значително понижение на CD4 + лимфоцитите с нормален нормален брой CD8 + лимфоцити. При някои пациенти няма експресия не само на МНС II молекули, но и на МНС1. Като цяло има изразена недостатъчност на Т-клетъчния отговор, производството на имуноглобулини също е рязко намалено.

• Дефицит на TAP

TAP {Transporter Associated Protein) е необходим за транспортирането на антигенни пептиди до ендоламатичния ретикулум и тяхното прикрепяне към молекулите на МНС клас I. Открити са дефекти на 1 и 2 субединици на TAP (TAP1 и TAP2). Типични лабораторни прояви при пациенти с дефицит на TAP са: липсата на експресия на МНС клас I, близо до нормалните нива на имуноглобулини (някои пациенти имат селективен дефицит IgM), липса на отговор на антитяло към полизахаридни антигени. Различните пациенти имат нормален или прогресивно намаляващ брой CD8 Т лимфоцити, останалите субпопулации на лимфоцити обикновено са нормални. С тази форма на CIN има висока чувствителност към бактериални инфекции на лигавичния дихателен тракт, грануломатозни кожни лезии са характерни. Вирусните инфекции и инфекции, причинени от вътреклетъчни патогени, са редки. Индивидуалните пациенти описват асимптоматичен курс и късна поява на клинични прояви на имунна недостатъчност.

• Дефицит CD25

Мутации на гена на алфа веригата на IL-2 рецептор (IL2Rct) {CD25) доведоха до разработването на CIN с намаляване на броя и нарушаването на пролиферация на периферните Т-клетки и развитие на нормални В-клетки. Диференциацията на тимоцити не се нарушава, но въпреки нормалната експресия на CD2, CD3, CD4 и CD8, CD25, кортикални тимоцити не експресират CD1. Пациентите имат повишена склонност към вирусни инфекции (CMV и др.), Както и от най-ранна възраст страдат рецидивиращи бактериални и гъбични инфекции, хронична диария, пациентите също показва лимфопролифия, подобна на тази в Алпите. Предполага се, че тя се основава на нарушение на регулирането на апоптоза в тимуса, в резултат на разширяването на автореактивни клонове в различни тъкани.

• Дефицит на CBZ и CD3e

Антиген-разпознаващият рецепторен комплекс на Т клетки се състои от самия Т-клетъчен рецептор (TCR) и CD3 молекулата. Има два типа TCR, всеки от които се състои от две пептидни вериги - ab и yv. Основната функция на TCR е свързването на антигенния пептид, свързан с продуктите на основния комплекс за хистосъвместимост, и CD3 е трансферът на антигенния сигнал към клетката. CD3 включва молекули от 4-5 типа. Всички вериги на комплекса CD3 (y, v, e, £, t) са трансмембранни протеини. Мутациите в генните вериги y, v или Ь водят до намаляване на броя на зрелите Т-клетки с ниска експресия на TCR. Мутациите на е гена на веригата водят до нарушаване на тимоцитната диференциация на нивото на CD4-CD8-. При хората, дефицит на CD3 намалява количеството на CD8 + Т-лимфоцити и CD4 + CD45RA +, съдържанието на CD4 + CD45R0 +, В- и NK-клетки и концентрацията на серумните имуноглобулини - нормално. Клиничният фенотип с дефицит на CD3y и CD3e варира дори сред членовете на едно семейство от прояви до сравнително лек ход на заболяването.

• Дефицит ZAP70

Протеин тирозин киназите от семейството ZAP70 / Syk играят важна роля в предаването на сигнала от антиген-разпознаващия рецептор, те са необходими за нормалното развитие на Т-лимфоцитите. ZAP70 е необходим за диференциране на ab Т лимфоцитите. При дефицит на ZAP70 се развива селективен дефицит на CD8 + клетки. Броят на CD4 + циркулиращите клетки е нормален, но те имат изразени увреждания под формата на липса на IL-2 продукция и пролиферативна активност. Концентрациите на серумните имуноглобулини са намалени.