Симптоми на недостиг на витамин В12

Съществуват наследствени и придобити форми на анемия, причинена от дефицит на витамин _B12.

Наследствени форми на анемия, причинена от дефицит на витамин _B12

Те са редки. Клинично се характеризират с типична картина на мегалобластна анемия със симптоми на увреждане на стомашно-чревния тракт и нервната система.

Причини за вродени (наследствени) форми на анемия , причинена от дефицит на витамин_B12

1. Нарушение на абсорбцията на _{витамин B12}
   1. Недостатъчна секреция на вътрешен фактор:
      1. вроден дефицит на вътрешен фактор
         1. количествен
         2. качествен
      2. ювенилна псориатична анемия (автоимунна)
      3. ювенилна перикардна анемия (антитела срещу стомашната лигавица) с автоимунна полиендокринопатия
      4. ювенилна пернициозна анемия с дефицит на IgA
   2. Недостатъчна абсорбция в тънките черва (селективна малабсорбция на витамин B12 ₎.
      1. анормален вътрешен фактор
      2. нарушаване на транспорта на кобаламин до ентероцитите (синдром на Имерслунд-Гресбек)
2. Нарушение на транспорта _{на витамин B12}
   1. Вроден дефицит на транскобаламин II
   2. Преходен дефицит на транскобаламин II
   3. Частичен дефицит на транскобаламин I
3. Нарушение на метаболизма _{на витамин B12}
   1. Дефицит на аденозилкобаламин: заболявания, свързани с кобаламин А и В
   2. Дефицит на метилмалонил-КоА мутаза (mut°, mut~)
   3. Комбиниран дефицит на аденозилкобаламин и метилкобаламин: кобаламинови заболявания C, D и F
   4. Дефицит на метилкобаламин: заболявания, свързани с кобаламин E и G.

Нарушение на абсорбцията на _{витамин B12}

Заболяванията се унаследяват по автозомно-рецесивен тип, често срещани са кръвните бракове. Установено е, че генът на човешкия вътрешен фактор е локализиран на хромозома I; локусът на синдрома на Imerslund-Gräsbeck е разположен на хромозома 10. Симптомите на заболяването обикновено се появяват постепенно. Децата изпитват летаргия или раздразнителност, тревожност; намален апетит до анорексия; бавно наддаване на тегло, забавено физическо развитие. Възможни са гадене, повръщане и диария. Бледността на кожата и лигавиците постепенно се увеличава, появява се субиктеричност. Характерни са афтозен стоматит, глосит и хепатоспленомегалия. Типични са неврологичните нарушения - хипорефлексия, поява на патологични рефлекси, атаксия, говорни дефекти, парестезия, както и развитие на клонус и кома. Лабораторните изследвания при пациенти показват намалена концентрация на витамин B12 _в кръвния серум, отбелязва се метилмалонова ацидурия. Лечението се провежда чрез парентерално приложение на големи дози витамин B12 ₍ 1000 mcg интрамускулно дневно в продължение на поне 2 седмици); След нормализиране на клиничната и хематологичната картина на заболяването, поддържаща терапия с витамин B12 _се провежда през целия живот (1000 mcg интрамускулно веднъж месечно). На пациенти с наследствен дефицит на сърдечна недостатъчност, освен парентерално приложение на витамин B12 _, се предписва заместителна терапия с човешки вътрешен фактор.

Нарушение на транспорта _{на витамин B12}

Вроден дефицит на транскобаламин II (TC II)

TC е основният транспортен агент за витамин B12 _, вроденият му дефицит се унаследява автозомно рецесивно и е съпроводен с нарушена абсорбция и транспорт на витамина. Клиничните прояви на заболяването се наблюдават на възраст 3-5 седмици и се характеризират с поява на летаргия, намален апетит, бавно наддаване на тегло с развитие на хипотрофия, повръщане, възможна е диария; наблюдават се рецидивиращи инфекции поради имунен дефицит както от клетъчен, така и от хуморален тип; по-късно се появява увреждане на нервната система. В периферната кръв се наблюдава прогресивна панцитопения - изразена мегалобластна анемия с неутропения, тромбоцитопения. Нивото на кобаламин в кръвния серум обикновено е нормално. Отбелязват се хомоцистинурия и метилмалонова ацидурия. За диагностициране на дефицит на TK II се използва йонообменна хроматография или серумна електрофореза върху полиакриламиден гел, маркиран с "CoB12 _". Тъй като TK II се синтезира от амниоцити, е възможна пренатална диагностика на дефицит на TK II.

Наследствени анемии с дефицит на витамин _B12, причинени от нарушена абсорбция на витамина

Знаци	Форма на заболяването
	Наследствен дефицит на вътрешен фактор (вродена пернициозна анемия)	Ювенилна пернициозна анемия (автоимунна)	Ювенилна пернициозна анемия с автоимунни полиендокринопатии или селективен IgA дефицит	Синдром на Имерслунд-Грейсбек (есенциална епителизация със синдром на мегалобластна анемия)
Причина за развитие	Вродена липса на HF синтез или вродени дефекти в HF молекулата	Наличие на антитела, които блокират секрецията на HF от стомашната лигавица	Наличие на антитела, които блокират секрецията на HF от стомашната лигавица	Нарушен транспорт на VF-B 12 комплекса до ентероцитите поради липсата на рецептори за VF-B 12 комплекса
Време на поява на симптомите	Първите 2 години от живота, понякога при юноши и възрастни	9 месеца - 5 години (време на изчерпване на запасите от витамин B12, придобити от плода in utero)	10 години и повече	Първите 2 години от живота, понякога по-късно
Хистология на стомашната лигавица	Лигавицата е непроменена.	Атрофия на лигавицата	Атрофия на лигавицата	Лигавицата е непроменена.

Лечение: 1000 мкг витамин B ₁₂ интрамускулно 2 пъти седмично. След нормализиране на клиничната и хематологичната картина на заболяването се провежда поддържаща терапия - 250-1000 мкг витамин B ₁₂ месечно през целия живот.

Частичен дефицит на транскобаламин I (TK I)

Описан е частичен дефицит на TK I (известен още като "R-свързващо вещество" или хаптокорин). Концентрацията на витамин _B12 в кръвния серум на такива пациенти е много ниска, но няма клинични и хематологични признаци на дефицит на витамин B12 _, тъй като пациентите имат нормални нива на TK I. Концентрацията на TK I е 2,5 - 5,4% от нормата. Клинично заболяването се проявява като миелопатия, която не може да се обясни с други причини.

Нарушения на метаболизма _{на витамин B12}

Кобаламинът е кофактор на два вътреклетъчни ензима: метилмалонил-CoA мутаза и хомоцистеин-метионин метилтрансфераза (метионин синтетаза).

Метилмалонил-CoA мутазата е митохондриален ензим, който дисимилира метионин и други аминокиселини - валин, изолевцин, треонин на етапа на изомеризация на метилмалонил-CoA до сукцинил-CoA. При дефицит на витамин B12 _{активността} на метилмалонил-CoA мутазата намалява, което води до нарушаване на пропионатния път на метаболизма на аминокиселините. Междинният метаболит - метилмалонат - се екскретира от организма, без да се превръща в сукцинил-CoA и следователно без да навлиза в цикъла на Кребс, който е свързан с метаболизма на аминокиселини, въглехидрати и липиди.

Метионин синтетазата катализира прехвърлянето на метилови групи от N-метилтетрахидрофолат към хомоцистеин, за да се образува метионин; едновременно с това поддържа фолатната система в активно състояние, което осъществява прехвърлянето на едновъглеродни съединения в метаболизма на хистидин, биосинтеза на пурини, тимидин и съответно в синтеза на нуклеинови киселини. При дефицит на витамин B12 _, ресинтезът на метионин от тази система спира и фолиевата киселина се натрупва под формата на метилтетрахидрофолат, който не се използва в други реакции. Този ензим се съдържа в активно пролифериращите клетки на костния мозък и епитела.

Намалената активност на метилмалонил-CoA мутазата е съпроводена с повишена екскреция на метилмалонова киселина. Намалената активност на метионин синтетазата води до хиперхомоцистеинемия и хомоцистинурия. Метилмалоновата ацидурия се характеризира с тежка метаболитна ацидоза с натрупване на големи количества киселини в кръвта, урината и цереброспиналната течност. Честотата е 1:6 на 1000.

Всички нарушения на метаболизма на кобаламина се унаследяват по автозомно-рецесивен начин; различават се по клинични прояви; възможна е пренатална диагностика. Дефектите на кобаламини A, B, C, E и F в плода се определят с помощта на фибробластна култура или биохимично в околоплодна течност или майчина урина. В някои случаи приложението на кобаламин in utero е успешно.

Дефицит на аденозилкобаламин: заболявания, свързани с кобаламин А и В.

Аденозилкобаламинът не се синтезира в клетките на пациентите, което причинява развитие на метилмалонова ацидурия без хомоцистинурия. През първите седмици или месеци от живота пациентите развиват тежка метаболитна ацидоза, водеща до забавяне в развитието на детето. Наблюдават се хипогликемия и хиперглицинемия. Концентрацията на витамин B12 _в кръвния серум е нормална, мегалобластна анемия липсва.

Лечение: хидроксикобаламин или цианокобаламин 1000-2000 мкг интрамускулно 2 пъти седмично доживот.

Дефицит на метилмалонил-CoA мутаза

Има 2 вида ензимен дефицит:

• mut" - ензимната активност не е определена;
• mutr е остатъчна ензимна активност, която може да бъде стимулирана от високи дози кобаламин. Появява се метилмалонова ацидурия, причиняваща тежка метаболитна ацидоза. Клинично се наблюдават многократно повръщане, водещо до ексикоза, мускулна хипотония, апатия и забавяне на развитието. Нивото на кетони, глицин и амоний в кръвта и урината е повишено. Много пациенти изпитват хипогликемия, левкопения и тромбоцитопения. Лечение: ограничаване на количеството протеини в диетата (изключване на приема на аминокиселини - валин, изолевцин, метионин и треонин). Карнитин се предписва на пациенти, които имат дефицит. Линкомицин и метронидазол се предписват за намаляване на производството на пропионат в червата от анаеробни бактерии. Въпреки терапията, пациентите могат да развият усложнения: инфаркт на базалните ганглии, тубулоинтерстициален нефрит, остър панкреатит, кардиомиопатия.

Комбиниран дефицит на аденозилкобаламин и метилкобаламин: кобаламинови заболявания C, D и F

Пациентите не синтезират нито метилкобаламин (което води до хомоцистинурия и хипометионинемия), нито аденозилкобаламин (което води до метилмалонова ацидурия), което причинява дефицит в активността на метилмалонил-CoA мутазата и метионин синтетазата. Заболяването започва през първите години от живота. Клинично се наблюдава мегалобластна анемия, забавено физическо развитие, умствена изостаналост, апатия, възможни са гърчове, делириум. Отбелязват се хидроцефалия, белодробно сърдечно заболяване, чернодробна недостатъчност, пигментна ретинопатия. Пациентите с ранно начало на заболяването могат да починат през първите месеци от живота си, а с късно начало на заболяването прогнозата е по-благоприятна. Лечение: големи дози витамин B12 ₍ 1000-2000 mcg) интрамускулно 2 пъти седмично постоянно.

Дефицит на синтез на метилкобаламин: кобаламинови заболявания E и G

Нарушеният синтез на метилкобаламин води до намалена активност на метионин синтетазата, което причинява развитие на хомоцистинурия и хипометионинемия, обикновено без метилмалонова ацидурия, въпреки че при кобаламин Е заболяване може да се наблюдава преходна метилмалонова ацидурия. Заболяването започва през първите две години от живота, понякога при възрастни. Клинично се отбелязват мегалобластна анемия, забавяне на развитието, неврологични нарушения, нистагъм, хипотония или хипертония, инсулт, слепота и атаксия. Лечение: хидроксикобаламин 1000-2000 мкг парентерално 1-2 пъти седмично. Възможна е пренатална диагностика на кобаламин Е заболяване; ако диагнозата се потвърди, на майката се предписва витамин B12 _{парентерално} 2 пъти седмично от втория триместър на бременността.

Придобити форми на анемия, причинена от дефицит на витамин _B12

Те са много по-често срещани от наследствените.

Причини за придобита анемия с дефицит на витамин _B12:

Недостатъчен прием на витамин _B12.

1. _{Дефицит на витамин B12} при майката (вегетарианство, пернициозна анемия, спру), водещ до дефицит на витамин B12 _в кърмата - мегалобластна анемия при кърмени деца се развива на 7-24 месеца (понякога и на по-ранна възраст).
2. Хранителен дефицит на витамин B12 ₍ диетично съдържание < 2 mg/ден).
   1. строг вегетариански подход (пълна липса на мляко, яйца и месни продукти в диетата);
   2. гладуване;
   3. бързо хранене;
   4. при малки деца, когато се хранят с козе мляко или разредено сухо краве мляко.

Нарушение на абсорбцията на _{витамин B12}

1. 1. Недостатъчност на секрецията на вътрешен фактор:
   1. злокачествена анемия (антитела срещу стомашната лигавица);
   2. заболявания на стомашната лигавица;
   3. ерозивни лезии;
   4. частична или пълна гастректомия.
2. Недостатъчна абсорбция в тънките черва:
   1. специфична малабсорбция на витамин B12 _- употребата на хелати (фитати, EDTA), които свързват калция, което води до нарушена абсорбция на витамин _B12;
   2. чревни заболявания, придружени от генерализирана малабсорбция, включително малабсорбция на витамин _B12;
   3. заболявания на терминалния илеум (резекция, байпас, болест на Крон, туберкулоза, лимфом);
   4. панкреатична недостатъчност;
   5. Синдром на Золингер-Елисън;
   6. цьолиакия;
   7. леятник;
   8. чревна склеродермия.
3. Конкуренция за витамин _B12:
   1. синдром на „сляпо черво“ – анатомични промени в тънките черва (дивертикули, анастомози и фистули, слепи бримки и джобове, стриктури) водят до нарушена абсорбция на витамин B ₁₂ поради промени в бактериалната чревна флора;
   2. Заразяване с широка тения (Diphyllobothrium latum) - хелминтът се конкурира с гостоприемника за витамин B12 _, като последният може да се съдържа в тялото на хелминта в количества, необходими за постигане на терапевтична ремисия.

Придобити нарушения на метаболизма на витамин _B12.

1. Повишено усвояване на витамин _B12:
   1. чернодробно заболяване;
   2. злокачествени неоплазми;
   3. хипотиреоидизъм;
   4. дефицит на протеин (kvashiOrkor, маразъм).
2. Прием на лекарства, които нарушават абсорбцията и/или усвояването на витамин B12 ₍ ПАС, неомицин, колхицин, етанол, метформин, циметидин, перорални контрацептиви (?), диазотен оксид.

Симптомите на заболяването се появяват постепенно. Първоначално се отбелязват загуба на апетит, отвращение към месо, възможни са диспептични явления. Най-изразеният анемичен синдром е бледност, лека жълтеница на кожата с лимоненожълт оттенък, субиктерус на склерата, слабост, неразположение, умора, замаяност, тахикардия, задух дори при малко физическо натоварване. Характерни са промените в стомашно-чревния тракт - глосит (поява на яркочервени участъци от възпаление по езика, чувствителни към прием на храна, особено кисела), придружен от болка и парене, като е възможна и поява на афти по езика. С отшумяване на възпалителните явления папилите на езика атрофират, езикът става лъскав и гладък - "лакиран език". Промените в нервната система са минимални, при деца не се наблюдава фуникулярна миелоза. Най-често се отбелязва парестезия - усещане за пълзящи мравки, изтръпване на крайниците и др. Възможна е умерена хепатоспленомегалия. Понякога, при повишена хемолиза, се наблюдава субфебрилна температура. Възможни са функционални промени в стомашно-чревния тракт и сърцето. Пациентите често изпитват рязко намаляване на стомашната секреция. Поради продължителна хипоксия може да се развие функционална миокардна недостатъчност (наблюдава се нарушение в храненето на сърдечния мускул, неговата мастна инфилтрация).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]