Симптоми на апластична анемия

Ретроспективни проучвания са установили, че средният интервал от излагане на етиологичния агент до началото на панцитопенията е 6-8 седмици.

Симптомите на апластична анемия са пряко свързани със степента на намаляване на 3 най-важни показателя в периферната кръв - хемоглобин, тромбоцити и неутрофили. По-голямата част от пациентите с апластична анемия търсят медицинска помощ поради кървене, а животозастрашаващото кървене като първа клинична проява на заболяването е много рядко. В типични случаи говорим за петехиален обрив, кървене на венците и лесно възникващи екхимози. Сериозно висцерално кървене - стомашно-чревно, бъбречно и вътречерепно - се появява по-късно. Анемичният синдром се проявява с лека умора, шум в ушите, усещане за пулсация в главата, отпадналост и други класически симптоми на анемия. Като правило децата понасят добре дори много тежка анемия. Според литературата, тежките инфекции рядко са първите симптоми на заболяването, но според нашите данни това не е напълно вярно. Загубата на тегло, спленомегалията, лимфаденопатията и болката не са типични за апластична анемия. Появата на тези симптоми принуждава да се търси друга причина за панцитопения.

В допълнение към внимателния клиничен преглед, минималният набор от необходими диагностични тестове за предполагаема апластична анемия включва:

• хемограма с определяне на ретикулоцити и ръчно изчисляване на левкоцитната формула;
• миелограма от 2-3 анатомично различни точки;
• трепаногенна биопсия на костен мозък;
• тест за хромозомна чупливост с диепоксибутан или митомицин (митомицин C);
• биохимичен кръвен тест.

Съгласувано намаление на индексите на производните на трите основни линии на костномозъчната хемопоеза (еритроцити, гранулоцити и тромбоцити) е типично за апластичните анемии, въпреки различната кинетика на зрелите кръвни елементи. При повечето пациенти броят на лимфоцитите и моноцитите също е намален. Абсолютният брой на ретикулоцитите е неадекватен на тежестта на анемията. Увеличаването на феталния хемоглобин, заедно с макроцитоза, е типично за апластичните анемии. Увеличаването на активността на серумните трансаминази, с изключение на случаите на апластични анемии, свързани с хепатит, не е типично. Сравнително високата ретикулоцитоза, повишаването на билирубина и лактатдехидрогеназата показват съпътстващ синдром - пароксизмална нощна хемоглобинурия.

Състоянието на костния мозък при апластични анемии трябва да се оцени както чрез данни от аспират от няколко точки, така и чрез данни от трепаногенна биопсия. Морфологията на резидентните елементи на еритро-, грануло- и мегакариоцитопоезата се оценява чрез данните от пункционното изследване. Дизеритропоезата е много честа характеристика на апластичните анемии, като откриването на "мегалобластоидни" еритроидни елементи, асинхронността на зреенето на ядрото и цитоплазмата на еритробластите също са типични - тези признаци са много трудни за диференциране от еритроидна дисплазия, открита при миелодиспластични синдроми. Често пункцията разкрива увеличение на броя на плазмените клетки и макрофагите с признаци на еритроцитна фагоцитоза. Откриването на левкемични бласти в аспирата ни принуждава да преразгледаме диагнозата.

През 1976 и 1979 г. Брус Камита и др. идентифицират група прости показатели на периферната кръв и костния мозък, които определят тежестта на заболяването и прогнозата на пациенти с апластична анемия.

Критерии за тежка апластична анемия

Клетъчността на костния мозък, определена чрез трепаногенна биопсия, е по-малка от 25% (или <50%, ако клетъчната стойност на нелимфоидния костен мозък е <30%) и са налице 2 или повече от следните признаци:

• неутрофили под 500/µl;
• тромбоцити под 20 000/µl;
• коригирана ретикулоцитоза под 40 000/μl (<1%).

По-късно е установена свръхтежка форма на апластична анемия, която се характеризира със същите показатели като за тежката, но с брой неутрофили под 200/μl. Останалите случаи са класифицирани като нетежка форма на апластична анемия (умерена, средно тежка).

Вродена апластична анемия

Конституционална апластична анемия (анемия на Фанкони)

Протича с потискане на всички хематопоетични зародиши и вродени аномалии в развитието. Описани са поне 900 случая на анемия на Фанкони. Унаследява се по автозомно-рецесивен начин, като фамилни форми на заболяването се срещат при братя и сестри. Установено е, че групата пациенти с анемия на Фанкони е хетерогенна в генетично отношение - разграничават се поне 5 различни групи (т.нар. комплементационни групи) - A, B, C, D, E, като за 3 от тях е определена локализацията на генния дефект, а за 2 е идентифициран специфичен протеин.

Заболяването най-често се диагностицира на възраст 4-12 години, когато се появяват хематологични симптоми, но при някои пациенти може да се наблюдава още при раждането.

Клинично характерни са вътрематочно забавяне на растежа, намалено телесно тегло (< 2500 g) и ръст от 45-48 cm при раждане, с последващо забавяне във физическото развитие. Костната възраст е с 2-5 години зад паспортната възраст. Най-типичните вродени аномалии в развитието за пациентите са: микроцефалия, микрофталмия, страбизъм, епикантус, хипертелоризъм, аплазия или хипоплазия на палеца и първата метакарпална кост, липса на лъчева кост, радиоулнарна синостоза, бухалка, синдактилия, хипоплазия на тазобедрените стави, аномалии в развитието на ребрата, вродени сърдечни дефекти, вродени аномалии на пикочните пътища и бъбреците, загуба на слуха. Около 10-33% от пациентите нямат вродени аномалии в развитието. Наблюдава се бронзово-кафява пигментация на кожата (поради отлагане на меланин в клетките на базалния слой на епидермиса), дифузна, увеличаваща се на местата на естествените гънки, и петна тип "кафе с мляко". Често се наблюдават трофични нарушения на кожата, ноктите и зъбите. Чести са "студените" заболявания. Някои пациенти имат промени в централната нервна система под формата на изолация, „психически инфантилизъм“ и по-рядко - слабост. Родителите се оплакват от бледността на детето от раждането, постоянно намален апетит, по-късно децата отбелязват главоболие, слабост, намалена толерантност към физическа активност. Черният дроб и далакът не са увеличени.

Появата на хематологични промени най-често се регистрира на възраст 4-12 години; при момчетата появата на хематологични промени обикновено се регистрира по-рано, отколкото при момичетата. Средната възраст на поява на панцитопения при момчетата е 7,9 години (от 0 до 32 години), при момичетата - 9 години (0-48 години). Често първо се появява хеморагичен синдром, причинен от тромбоцитопения, под формата на спонтанни екхимози и петехиален обрив, периодични кръвотечения от носа, след което се присъединяват прогресивна анемия и левкопения. Заболяването може да започне с изолирана левкопения или анемия или с едновременно начало с анемия и тромбоцитопения.

В периферната кръв се наблюдава панцитопения. Анемията е нормохромна, характеризира се с анизоцитоза с тенденция към макроцитоза, умерена пойкилоцитоза. Ретикулоцитите първоначално достигат 2-2,5%, с прогресиране на заболяването ретикулоцитозата намалява. Левкопенията е персистираща и достига най-голяма тежест в терминалния период (гранулоцитите съставляват до 0,1 x 10 ⁹ /l). Тромбоцитопенията достига значителна степен с прогресирането на заболяването (до единични тромбоцити в натривка). СУЕ обикновено е повишена.

При анемията на Фанкони е налице стрес еритропоеза, която се характеризира с макроцитоза, високи нива на HbF, високи серумни нива на еритропоетин и наличие на i-антиген.

Стерналната пунктата в ранните стадии на заболяването е нормо- или хипоцелуларна. Броят на бластите е в нормални граници. Съдържанието на клетки от еритроиден ред е увеличено със забавяне на тяхното съзряване и морфологични аномалии под формата на анизоцитоза, базофилна пунктуация в нормобластите, а понякога се наблюдава и поява на мегалобласти. Гранулоцитният ред е „стеснен“, възможно е забавяне на съзряването на етап неутрофилни миелоцити и метамиелоцити. Мегакариоцитният ред е значително „стеснен“ още в ранните стадии на заболяването. С напредването на заболяването се отбелязва изразена хипоцелуларност на костния мозък с потискане на всички линии и пролиферация на мастна тъкан. Броят на ретикуларните, плазмените и мастоцитните клетки в костния мозък е увеличен. Хипоплазията на костния мозък се потвърждава от резултатите от трепаногенна биопсия.

Сред биохимичните показатели за апластична анемия е характерно повишаване на нивото на феталния хемоглобин до 15% (с норма от 2%) още преди развитието на цитопения; с напредването на аплазията феталният хемоглобин достига 45%.

Установено е, че клетките на пациенти с анемия на Фанкони не са способни да поправят кръстосани връзки в ДНК, причинени от така наречените кластогени - диепоксибутан, митомицин С и др. Това явление е в основата на съвременната диагностика на анемията на Фанкони и всички пациенти със съмнение за анемия на Фанкони трябва да се подложат на тест с диепоксибутан.

Протичането на анемията на Фанкони се характеризира с периоди на обостряне и ремисия. Без лечение 80% от пациентите умират в рамките на 2 години след поставяне на диагнозата панцитопения, а около 100% в рамките на 4 години. Причина за смъртта, наред с тежката анемия, са най-сериозните прояви на хеморагичния синдром - стомашно-чревно кървене, вътречерепен кръвоизлив и добавяне на различни инфекции.

Пациентите с анемия на Фанкони имат висок риск от трансформация в миелодиспластичен синдром, остра левкемия (особено миелобластна или монобластна) и злокачествени тумори на стомашно-чревния тракт.

Наследствена апластична анемия с общо хематопоетично разстройство без вродени аномалии в развитието (анемия на Естрен-Дамешек)

Това е тотална форма на наследствена апластична анемия, унаследява се автозомно рецесивно, протича с панцитопения и не е съпроводена с вродени малформации. Заболяването е изключително рядко, хематологични нарушения се наблюдават в ранна детска възраст. Прогнозата е неблагоприятна.

Вродена дискератоза (синдром на Zinsser-Cole-Engmann)

Синдромът се характеризира с признаци на ектодермална дисплазия (патологична кератинизация на отделни клетки от спинозния слой на епидермиса на кожата и лигавиците) в комбинация с хематологични промени (апластична анемия се развива при около 50% от пациентите). В 75% от случаите синдромът се унаследява рецесивно свързан с Х хромозомата и съответно се среща при момчета; при 25% от децата със заболявания се унаследява по автозомно доминантен начин (описани са приблизително същия брой пациенти). Засягат се кожата и нейните производни, лигавиците. Наблюдава се множествена разпръсната хиперкератоза с преобладаваща локализация по лицето, шията, гърба, гърдите; атрофия на кожата на дланите и стъпалата, палмарно-плантарна хиперхидроза; нарушен растеж и дистрофия на ноктите; хипотрихоза на миглите; запушване на слъзните канали и лакримация; левкоплакия на лигавиците на устната кухина, главно езика и венците; увреждане на ендокринните жлези (нанизъм, недоразвитие на вторичните полови белези). Хематологичните промени са разнообразни: панцитопения, изолирана анемия, тромбоцитопения, неутропения. Възрастта на поява на апластична анемия при този синдром може да бъде доста променлива, като средната възраст на поява на АА е 15 години.

За разлика от пациенти с анемия на Фанкони, клетките от пациенти с дискератоза конгенита нямат повишена чувствителност към омрежващи антигени, така че тези понякога фенотипно сходни синдроми могат да бъдат диференцирани въз основа на диепоксибутановия тест.

Синдром на Швахман-Даймънд

Характеризира се с екзокринна панкреатична недостатъчност, нанизъм, метафизарна хондродисплазия, неутропения, понякога анемия, тромбоцитопения. Унаследява се по автозомно доминантен начин.

Заболяването се проявява клинично в ранна възраст и се характеризира с признаци на увреждане на стомашно-чревния тракт и хематологични промени. Отбелязват се диария, стеаторея, бавно наддаване на тегло и хипотрофия. Характерни са промени в скелетната система под формата на хондроднасплазия на метафизата и формиране на ортопедична патология, забавяне на растежа. Някои пациенти могат да имат галактоземия, която води до хепатоспленомегалия, забавено психомоторно развитие. Характерни са рецидивиращи респираторни заболявания, отит, абсцеси и остеомиелит. Някои деца изпитват забавяне в началото на пубертета.

Кръвните изследвания от ранна възраст показват абсолютна неутропения, броят на неутрофилите е по-малък от 1 x 10 ⁹ /l. Зрелите неутрофили се характеризират с хипосегментация на ядрата и се наблюдава намаляване на хемотаксиса на неутрофилите. Наред с неутропенията, приблизително 50% от пациентите имат анемия с ретикулоцитопения, 60-70% от децата имат тромбоцитопения, а приблизително 25% от пациентите развиват апластична анемия. При стернална пункция броят на миелокариоцитите може да бъде нормален, намален или увеличен; отбелязва се забавяне на узряването на неутрофилите на стадий метамиелоцити. Прогнозата е най-неблагоприятна в ранна детска възраст, когато около 25% от децата умират от инфекциозни усложнения; възможен е и фатален изход от кръвоизливи в жизненоважни органи.

Наследствена апластична анемия със селективен еритропоезен дефицит (анемия на Блекфан-Даймънд)

Честотата на заболяването е 1:1 000 000 живородени; 5-7:1 000 000 във Франция, 10:1 000 000 в Скандинавия, среща се във всички етнически групи, момчетата и момичетата са засегнати еднакво. По-голямата част (75%) са спорадични случаи; в някои случаи е възможно автозомно доминантно, автозомно рецесивно или Х-свързано унаследяване.

Първите признаци на заболяването се откриват през първите месеци или през първата година от живота - 35% от пациентите с анемия при раждане, 65% през първите 6 месеца от живота и в 90% от случаите заболяването се диагностицира преди навършване на една година. Диагнозата анемия на Блекфан-Даймънд при деца над 2 години е малко вероятна. Децата обикновено се раждат доносени с нормално телесно тегло и ръст, психомоторното развитие е нормално. Бледност на кожата и лигавиците се отбелязва от първите дни от живота, но явни клинични признаци на хипоксия: летаргия или възбуда, тревожност, сънливост, отказ от хранене, диспептични явления - се появяват, когато хемоглобинът намалее до 60-30 g/l. Вродените малформации са по-рядко срещани (в 25% от случаите), отколкото при анемия на Фанкони. Някои пациенти имат характерни фенотипни характеристики: коса с цвят на тегличка, чип нос, голяма горна устна, хипертелоризъм. С напредването на заболяването кожата става восъчна, а до 5-6-годишна възраст, поради развитието на хемосидероза, става сивкава, особено в областта на врата, подмишниците, ингвиналните гънки и гениталиите. Хеморагичен синдром липсва. Наблюдават се хепатомегалия и спленомегалия; в хода на заболяването слезката се свива, а черният дроб прогресивно се увеличава. Костната възраст изостава от паспортната с 4-5 години, скоростта на осификация е променена. Смяната на млечните зъби е забавена, често се открива кариес.

В периферната кръв нормохромната макроцитна хипо- или арегенеративна анемия (ретикулоцити 0-0,1%) обикновено е тежка. Броят на левкоцитите и тромбоцитите остава на нормално ниво през първите години от живота; понякога се наблюдава склонност към тромбоцитоза. При продължително протичане на заболяването може да се развие умерена тромбоцитопения. След първото десетилетие от живота може да се появи и умерена неутропения, вероятно поради намаляване на клоналната ефективност на гранулоцитните прекурсори.

Биохимично се наблюдава високо ниво на еритроцитна аденозин деаминазна активност; нивото на феталния хемоглобин е нормално или умерено повишено; съдържанието на i-антиген в еритроцитите е повишено; съдържанието на еритропоетин в серума е повишено.

При стерналната пункция костният мозък е нормоцелуларен, като с напредването на заболяването се наблюдава хипоцелуларност. Еритроидният ред е рязко стеснен; диагностичният критерий е липсата или малкият брой еритробласти (по-малко от 5% от ядрените клетки) в костния мозък. Миелоидният и мегакариоцитният ред са непроменени. Броят на ретикуларните клетки и лимфоцитите е увеличен, докато този на плазмените клетки е непроменен.

Анемията на Блекфан-Даймънд е хронична, 80% от пациентите постигат ремисия с употребата на кортикостероиди; спонтанна ремисия е описана при 20% от пациентите. „Трайна хипоксия, нарушено използване на желязо, необходимостта от жизненоважни трансфузии на червени кръвни клетки постоянно водят до хемосидероза, която впоследствие се превръща в „убиец“ на болното дете.“ Възможна е трансформация в миелодиспластичен синдром, остра левкемия (лимфобластна, миелобластна, промиелоцитна, мегакариоцитна), солидни тумори (хепатобластом, рстеосаркома, злокачествен фиброзен хистиоцитом), лимфогрануломатоза.

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза на анемията на Blackfan-Diamond се провежда с други видове анемия, при които броят на ретикулоцитите в периферната кръв намалява.

Анемия по време на възстановителния период след хемолитична болест на новороденото.

Понякога може да се комбинира с намаляване на интензивността на еритропоезата. Апластичните кризи, характеризиращи се с ретикулоцитопения и намаляване на броя на еритроцитните прекурсори, могат да усложнят различни видове хемолитична болест. Такива епизоди са преходни, освен това обикновено се откриват признаци на предишна хемолитична болест. Развитието на апластични кризи е свързано с B19-парвовирусна инфекция. Тактиката на лечение на пациентите обикновено е изчакваща: при значително понижение на нивото на хемоглобина се извършват кръвопреливания.

Преходна еритробластопения в детска възраст

Една от най-често срещаните форми на еритроидна аплазия. Етиологията на заболяването е неизвестна. При здрави преди това деца на възраст от 5 месеца до 6 години, най-често на 2-годишна възраст, бавно се развива тежка арегенеративна анемия, причинена от рязко намаляване на червените кръвни клетки в костния мозък.

Развитието на анемия може да бъде предшествано от вирусна инфекция 1 до 2 месеца преди това, въпреки че връзката на заболяването със специфичен патоген не е доказана; често се използва парвовирус B19. Анамнезата и физикалният преглед са неинформативни; забелязва се само изразена бледност на кожата и лигавиците. В периферната кръв нивото на Hb е намалено до 30-80 g/l, ретикулоцитите липсват, броят на левкоцитите и тромбоцитите обикновено е нормален, но 10% от пациентите имат неутропения (<1,0 x 10 ⁹ /l) и 5% имат тромбоцитопения (< 100 x 10 ⁹ /l). Лабораторните изследвания показват нормални нива на еритроцитна аденозин деаминаза и активност на феталния хемоглобин; според ензимните характеристики еритроцитите се класифицират като застаряваща популация. Нивото на серумното желязо е повишено. Преходната еритробластопения се подкрепя и от нормални клинични резултати от кръвните изследвания преди заболяването. Стерналният пунктат показва рязко стесняване на еритроидния ред, без прекурсори, с изключение на нормоцити и еритроцити. Проучванията върху костномозъчни култури разкриват няколко патогенетични механизма: наличие на инхибитори на стволови клетки в серума или аномалии на последните, изразени или в броя им, или в способността им да реагират на еритропоетин. Автоимунният генезис на заболяването е възможен при увреждане на първичните еритроидни прекурсори, а не на зрелите еритроцити. Спонтанна ремисия настъпва няколко месеца след началото на заболяването. Може да се наложат кръвопреливания до възстановяване, кортикостероиди не се използват.

Вторична (придобита) аплазия на еритроидния род

Те се проявяват също като анемия, придружена от ретикулоцитопения и намаляване на броя на еритроцитните прекурсори в костния мозък. Вторичната аплазия на еритроидния зародиш може да бъде причинена от вирусни инфекции (паротит, вирус на Епщайн-Бар, парвовирус B19), както и типична пневмония и бактериален сепсис; лекарства (хлорамфеникол, пеницилин, фенобарбитал, дифенилхидантоин); антиеритроцитни антитела; имунодефицит; тимом; злокачествени тумори.

Епизоди на остра еритропоезна недостатъчност могат да съпътстват редица вирусни инфекции. В този случай броят на циркулиращите ретикулоцити е значително намален (по-малко от 0,1%) и нивото на желязо в серума се увеличава. Броят на еритроцитните прекурсори в костния мозък е намален. Тези епизоди обикновено прекратяват и не оставят никакви последствия. Най-често вторичната еритроидна аплазия се причинява от парвовирус B19.

При всички кърмачета са необходими следните изследвания за диагностициране на еритробластопения:

1. Съдържание на серумни антитела IgM и IgG (майка и дете).
2. Вирусна ДНК в кръвен серум.
3. Вирусна ДНК в костния мозък.

Тези изследвания могат да помогнат за диференцирането на еритробластопения, дължаща се на инфекция с парвовирус B19, от еритробластопения с друг произход.

При лечението на вторична еритробластопения е важно да се елиминира причината за заболяването - спиране на лекарството, лечение на основното заболяване или тимектомия. При откриване на антиеритроидни антитела се посочват кортикостероиди, при неефективност - имуносупресори (циклофосфамид или азатиоприн). В случай на имунодефицит, парвовирусната инфекция може да бъде хронична, тогава се прилага имуноглобулин интравенозно.

Придобита апластична анемия

Клиничната картина на придобитите апластични анемии се различава в зависимост от тоталното или селективно увреждане на хематопоезата. При пациенти с придобита апластична анемия, за разлика от наследствените форми, няма вродени аномалии в развитието, физическото и психическото развитие на децата не е променено, костната възраст съответства на паспортната възраст.

Тоталните форми на апластична анемия се характеризират с комбинация от хеморагични, анемични и инфекциозно-септични синдроми. Хеморагичният синдром, причинен от тромбоцитопения, е рязко изразен: множествени екхимози и петехии по кожата и лигавиците, конюнктивата, повтарящи се назални, гингивални, маточни, стомашно-чревни и бъбречни кръвоизливи, кръвоизливи в местата на инжектиране. Непосредствената причина за смъртта при такива пациенти най-често са кръвоизливи в жизненоважни органи. Увреждането на еритроидния зародиш води до развитие на анемичен синдром, при който пациентът изпитва обща слабост, намален апетит, замаяност, повишена умора, бледа кожа и лигавици, нокътни фаланги, промени в сърдечно-съдовата система: разширяване на сърдечните граници, приглушени тонове, тахикардия, систоличен шум с различна интензивност, възможна е екстрасистолия, диспнея. Наличието на левкогранулоцитопения причинява развитие на инфекциозно-септичен синдром: лесно добавяне на инфекции с всякаква локализация, улцерозно-некротични лезии на кожата, лигавиците. Характерно е тежко протичане на инфекции, причинени не само от патогенна флора, но и от опортюнистични и гъбични патогени. Лимфните възли, черният дроб, далакът не са увеличени. При селективно увреждане на еритроидния зародиш се наблюдават прояви само на анемичен синдром.

Всички симптоми на заболяването могат да се проявят и да се увеличат повече или по-малко остро.

Хематологичните промени при апластична анемия се състоят от неутропения (абсолютен брой на неутрофилите по-малък от 1,5 x 10 ⁹ /l), анемия (Hb < 110 g/l), тромбоцитопения (брой на тромбоцитите < 100 x 10 ⁹ /l) и ретикулоцитопения, която не съответства на тежестта на анемията. Миелограмата показва рязко намаляване на клетъчността, намаляване на миелоидните и еритроидните линии, вариабилна лимфоцитоза и липса на мегакариоцити. При пациенти с бавно развитие на аплазия, области на активна хематопоеза - "горещи джобове" - могат да персистират дълго време. Трепаногенна биопсия разкрива рязко намаляване на хематопоетичната платформа - доминира мастният костен мозък, хематопоетичните елементи са представени от остатъчни огнища на еритро- и миелопоеза, мегакариоцитите практически не се откриват.

Според тежестта, придобитите апластични анемии се класифицират в зависимост от дълбочината на цитопенията, ретикулоцитозата и остатъчната клетъчност на костния мозък според данните от трепаногенна биопсия. Използват се критериите за тежест на апластичната анемия, разработени от Международната група за изследване на апластичната анемия - "критериите на Камита":

1. брой гранулоцити по-малък от 500 в 1 µl;
2. брой на тромбоцитите по-малък от 20 000 в 1 µl;
3. брой на ретикулоцитите по-малък от 40 000/µl (или по-малко от 1% след корекция за нормален хематокрит).

Апластичната анемия се счита за тежка, ако са налице два от горепосочените кръвни параметъра в комбинация с намалена клетъчност. Ако хематологичният синдром отговаря на критериите за тежка апластична анемия, но броят на гранулоцитите е по-малък от 200 в 1 μl - свръхтежка апластична анемия. Всички останали случаи се характеризират като нетежка апластична анемия.

Диференциалната диагноза на придобитата апластична анемия се провежда главно с остра левкемия, мегалобластна анемия, синдром на хиперспленизъм и туморни метастази в костния мозък.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]