Ремонт на ставния хрущял и растежни фактори в патогенезата на остеоартрита

С напредването на биотехнологиите, по-специално технологията на клониране, наскоро интензивно захранване списъка на растежни фактори, които са анаболни фактори са важни, но не напълно ясна роля в патогенезата на остеоартрит.

Първата група фактори на растежа, които ще бъдат разгледани по-долу, са IGF. Те са в големи количества, намерени в серума, имат редица общи свойства с инсулин. IGF-2 е по-характерен за ембрионалния стадий на развитие, докато IGF-1 е доминиращият представител на групата при възрастни. И двамата представители на тази група действат като се свързват с I тип IGF рецептори. Ако IGF-2, функцията е известно, стойността на IGF-1 е определена - той е способен stimulirvovat протеогликан синтез от хондроцити и значително инхибира катаболните процеси в ставния хрущял. IGF-1 е основният анаболен стимул за синтеза на протеогликани от хондроцити, присъстващи в серум и синовиална течност. IGF-1 е важен фактор за отглеждането на хондроцити в експериментални модели на in vitro модели на холеремия . Предполага се, че IGF-1 навлиза в синовиалната течност от кръвната плазма. В допълнение, нормалните хондроцити продуцират двата фактора - експресията на IGF-1 и IGF-2 се открива в синовиалната мембрана и в хрущяла на пациентите с остеоартрит. В нормалния хрущял IGF-1 няма митогенни свойства, но може да стимулира пролиферацията на клетките в увредената матрица, което показва участието в репаративни процеси.

Биологично активни вещества, които стимулират репарацията и потискат разграждането на ставния хрущял

• инсулин
• Гама-интерферон
• Растежен хормон, андрогени
• Соматомедин (IPF-1 и -2)
• TGF-бета (тъканен растежен фактор)
• Коефициентът на растеж, получен от тромбоцитите
• Основният фактор на растежа на фибробластите
• EFR
• IL-1 рецепторен антагонист
• TNF-a-свързващи протеини
• Тъканни инхибитори на металопротеазите
• ₂ -makrogloʙulin
• ai-антитрипсин
• Бълхите, makroglobulin
• Рг-антихимотрипсин

Действията на IGF-1 и IGF-2 се контролират от различни IGF-свързващи протеини (IGF-SB), които също се произвеждат от хондроцити. IGF-Sa може да функционира като носител, и също притежава IGF-блокираща активност изолира от ставния хрущял на пациентите sosteoartrozom клетки произвеждат излишък на IGF-Sa, показвайки, че блокиране на тези ефекти на IGF. J. Martel-Pelletier и сътр (1998) показа, че въпреки че IGF-1 в синтеза на хрущяла в остеоартрит увеличава леко хондроцити отговор на IGF-1 стимулация. Оказа се, че това явление се свързва (поне отчасти) с повишаване на нивото на IGF-SB. IGF-SB има висок афинитет към IGF и е важен биомодулатор на неговата активност. Към днешна дата са изследвани седем вида IGF-SB, нарушаването на регулирането на IGF-SB-3 и IGF-SB-4 играе важна роля при остеоартрита.

Друга категория растежни фактори, проявяващи различни ефекти върху хондроцитите, включва растежен фактор, произлизащ от тромбоцити (PDGF), FGF и TGF-бета. Тези фактори се произвеждат не само от хондроцити, но и от активиран синовит. FGF има както анаболни, така и катаболни свойства в зависимост от концентрацията и състоянието на ставния хрущял. PDGF участва в поддържането на VKM хомеостазата на ставния хрущял, без очевидни митогенни свойства. За този растежен фактор е известна способността да се подобрява синтеза на протеогликани и да се намалява разграждането им.

TGF-бета е от особен интерес по отношение на изучаването на неговата роля в патогенезата на остеоартрита. Той е член на голяма TGF суперфамилия, има общи функционални и сигнализиращи свойства с новооткритите фактори на растежа на BMP (костни морфогенетични протеини).

TGF-beta-плейотропният фактор: от една страна, той има имуносупресивни свойства, от друга страна - той е хемотактичен фактор и мощен стимулатор на пролиферацията на фибробласти. Уникалните свойства на TGF-бета са способността да инхибират отделянето на ензими от различни клетки и значително да увеличат производството на ензимни инхибитори (напр. TIMP). TGF-бета се счита за важен регулатор на тъканното увреждане, дължащо се на възпаление. Така, в тъканта на ставния хрущял, TGF-бета значително стимулира производството на матрицата от хондроцитите, особено след предварително излагане на този фактор. Нормалният хрущял е нечувствителен към TGF-бета. При пациенти с ОА, TGF-P стимулира производството на агрекан и малки протеогликани в ставния хрущял.

TGF-бета се продуцира от много клетки, по-специално от хондроцити. Той се освобождава в латентна форма, свързана със специален протеин, наречен "протеин, свързан с латентност" (BAL). Дисоциацията с този протеин се осъществява от протеази, които се произвеждат в големи количества в възпалени тъкани. Освен TGF-бета, който се произвежда от активирани клетки, латентната форма на този фактор е важен елемент от реактивността на TGF-бета в тъкан след локално увреждане. TGF-бета в значително количество се съдържа в синовиалната течност, синовиалната мембрана и хрущяла на ставата, засегнати от остеоартрит. В зоните на увредена тъкан, където има възпалителни инфилтрати, се открива коекспресия на TNF и IL-1, докато в области с фиброзен феномен се открива само експресията на TGF-бета.

Инкубацията на културата на хондроцити, получена от пациенти с остеоартрит с TGF-бета, води до значително увеличаване на синтеза на протеогликани от тези клетки. Стимулирането на TGF-бета на нормални хондроцити предизвиква увеличаване на синтеза на протеогликани само след много дни на инкубация. Може би този път е необходим за промяна на фенотипа на клетките под влияние на TGF-бета (например за промяна на така нареченото разделяне на протеогликаните: новопоявилите се протеогликани са локализирани само около хондроцитите).

Известно е, че активирането на синтеза на растежни фактори, особено TGF-бета, - важна роля в патогенезата на фиброза, бъбреците и черния дроб, образуване на белег в заздравяването на рани. Повишено натоварване на хондроцитите ин витро води до свръхпроизводство на TGF-бета, докато спадът в синтеза на протеогликани след обездвижване на крайници може да се компенсира от TGF-бета. TGF-бета индуцира образуването на остеофити в маргиналната зона на ставите като механизъм за адаптиране към промените в натоварването. IL-1, което води до леко възпаление в синовиума в отговор на увреждане на ставата, стимулира образуването на хондроцити с променен фенотип, които генерират прекомерно количество.

Многократното локално инжектиране на рекомбинантен TGF-бета във високи концентрации доведе до развитието на остеоартрит в мишки С57В1 линия - образуването на остеофити, което е характерно за човешкия остеоартрит и значителна загуба на протеогликани в областта "вълниста граница".

За да се разбере излишък TGF-бета е известно, че промените на хрущяла, следва да се отбележи, че излагането на TGF-P индуцира характеристика фенотип промяна хондроцитна подклас синтезират протеогликани и нарушение на нормалното интегрирането на ЕСМ компоненти. И IGF-1 и TGF-бета стимулира синтеза на протеогликани от хондроцитите култивират в алгинат, но последният също индуцира така наречените раздробяване протеогликаните. Освен това, беше установено, че TGF-бета подобрява колагеназа-3 (ММР-13) в активирани хондроцити, че се различава от общата концепция на TGF-бета като фактор, който обратно намалява освобождаването на разрушителни протеази. Въпреки че не е известно да бъдат включени, ако TGF-бета-индуциран синтез на ММР-13 в патогенезата на ОА. TGF-бета е не само стимулира протеогликан синтез, но също така допринася за отлагането им в ставните връзки и сухожилия, увеличаване на твърдостта и намаляване на обхвата на движение в ставите.

CIP са членове на суперсемейството на TGF-бета. Някои от тях (CML-2, CML-7 и CMS-9) имат свойството да стимулират синтеза на протеогликани от хондроцити. CMP изпълняват своите ефекти чрез свързване със специфични рецептори на клетъчната повърхност; сигналните пътища на TGF-бета и CMS са малко по-различни. Подобно на TGF-бета, сигналът от CMP се предава чрез серин / треонин киназа тип I и II рецепторен комплекс. В този комплекс рецепторът тип II изорансфорилира и активира типа I рецептор, който предава сигнала на сигналните молекули, наречени Smad. След получаване на сигнала Smad те бързо се фосфорилират. Сега е известно, че Smad-1, -5 и -8 са фосфорилирани в сигналния път на CMP и Smd-2 и Smad-3 в TGF-бета сигналния път. Тогава Smad се свързва със Smad-4, който е общ за сигнализиращите пътища на всички представители на суперфамилията на TGF-beta. Този факт обяснява наличието на кръстосани функции в членовете на суперсемейството на TGF-beta, както и феноменът на взаимно инхибиране на TGF-бета и CMS сигнализиращите пътища чрез конкуренция за общи компоненти. Не толкова отдавна беше идентифицирана друга класа от Smad протеини, която е представена от Smad-6 и -7. Тези молекули действат като регулатори на сигналните пътища на TGF-бета и CML.

Въпреки факта, че стимулиращия ефект на Комисията за дълго време, синтеза на протеогликани, са известни със своята роля в регулирането на функцията на ставния хрущял остава противоречива поради добре познати способността да индуцира дедиференциация на ILC клетки стимулират калцификация и костна формация. М. Enomoto-Iwamoto и сътрудници (1998) показват, че е необходимо взаимодействието с ILC ILC тип II рецептор за поддържане на диференциран фенотип на хондроцити и контрол на тяхната пролиферация и хипертрофия. Според LZ Sailor сътр (1996), ILC-2 подкрепя хондроцитна култура фенотип в продължение на 4 седмици, без да предизвиква хипертрофия. КМР-7 (идентичен на остеогенен протеин-1) поддържа дълго зрял хондроцитна фенотип на хрущяла култивират в алгинат.

Въвеждането на KMP-2 и -9 в колянните стави на мишки увеличи синтеза на протеогликани с 300% и значително повече от TGF-бета. Стимулиращият ефект обаче се оказва временен и след няколко дни нивото на синтеза се връща в първоначалния. TGF-бета причинява по-дълга стимулация на протеогликановия синтез, което вероятно се дължи на автоиндукция на TGF-бета и сенсибилизация на хондроцити към този фактор.

TGF-бета е отговорен за hondrofitov на формация, която може да се разглежда като нежелани ефекти на неговото действие, КМР-2 също така насърчава hondrofitov образуването, но в други ставния крайна част (главно в плочата за растеж).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Морфогенни протеини на хрущяла

Хрущялните морфогенни протеини (XMP-1 и -2) са още един представител на суперфамилията TGF-beta, необходима за образуването на хрущялна тъкан по време на развитието на крайниците. Мутацията на гена на HMP-1 причинява хондродисплазия. Може би KMP има по-селективен профил, ориентиран към хрущялите. Въпреки факта, че TGF-бета и CML могат да стимулират хондроцитите, те могат да действат на много други клетки, така че използването им за ремонт на хрущялите може да бъде придружено от странични ефекти. CMP двата типа хрущял намерени в здрави и болни стави с остеоартрит, те допринасят за възстановяването на ставния хрущял ЕСМ след ензимното разграждане при поддържане на нормален фенотип.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Синергизъм на растежните фактори

Един фактор на растежа е способен да се индуцира, както и други фактори на растежа, това взаимодействие е фино регулирано. Например, FGF заедно с други растежни фактори осигурява по-ефективно възстановяване на ставния хрущял след травматичен дефект. IGF-1 заедно с TGF-бета значително индуцират нормалния фенотип на хондроцитите, когато се култивират in vitro. Доказано е, че TGF-beta взаимодейства с производството на IGF-1 и IGF-SB, а също така дефосфорилира рецептора на IGF-1, стимулира свързването на IGF-1. В интактния хрущял на мишки се наблюдава синергизъм на IGF-1 с много растежни фактори. Обаче, леката реакция на хондроцитите в IGF-1 не може да бъде изравнена като се използва в комбинация с други растежни фактори.

Взаимодействие на анаболни и разрушителни цитокини

Факторите на растеж демонстрират сложно взаимодействие с IL-1. Например, хондроцити preexposure FGF увеличава освобождаването на протеази след IL-1 експозиция; може би това се дължи на повишаване на експресията на IL-1 рецепторите. PDGF стимулира IL-1-зависим освобождаване на протеази, но намалява IL-1 медиирано инхибиране на протеогликан синтез. Това може да означава, че някои фактори на растежа могат едновременно да стимулират процеса на възстановяване на хрущяла и да допринесат за неговото унищожаване. Други растежни фактори като IGF-1 и TGF-P, стимулират синтеза на ставния матрица и инхибират IL-1 медиирано разрушаване на ставния хрущял, т.е. Тяхната активност се свързва само с ремонт на тъкани. Такова взаимодействие не зависи от предварителното излагане на хондроцитите IL-1. Интересното е, че кинетиката на IL-1 и TGF-бета могат да бъдат различни ефекти: способността на TGF-бета да инхибират разграждането на ставния хрущял се редуцира до бавно му действие на TIMP иРНК. От друга страна, налице е увеличение hNOC ниво и N0 при липса на TGF-бета. Предвид NO-зависим потискащ ефект на IL-1 на протеогликан синтеза от хондроцити, може да обясни защо се наблюдава много по-силна резистентност към TGF-бета IL-1-зависимо инхибиране на proteglikanov на синтез в сравнение с унищожаването на протеогликани ин виво.

В проучване при мишки, които бяха инжектирани вътреставно IL-1 и растежни фактори е доказано, че TGF-бета значително антагонизира IL-1 медиирано инхибиране на протеогликан синтез на ставния хрущял, докато ILC-2 не е способен на такова противодействие: стимулиращ пълния си потенциал инхибира IL-1 дори при условие на висока концентрация на CMP-2. Забележително е, че в отсъствието на IL-1 КМР-2 значително стимулира синтеза протеогликан интензивна от TGF-бета).

Също така влиянието на синтеза на протеогликани, TGF-бета също значително да повлияе на IL-1 индуцира намаляване на съдържанието на протеогликани в хрущяла. Може би, в зависимост от относителната концентрация на IL-1 и TGF-бета, съдържанието на протеогликаните намалява или нараства. Интересното е, че описаната по-горе резистентност към IL-1 и TGF-бета са наблюдавани в дебелината на хрущяла, но няма такива ефекти близо до краищата hondrofitov ставните повърхности. Образование hondrofitov, предизвикано от TGF- (3, което засяга хондрогенна клетките в периоста, което води до развитието на хондробласти и отлагане на протеогликани. Очевидно, etihondroblasty не чувствителен към IL-1.

HL Glansbeek сътр (1998) изследва способността на TGF-бета-2 и ILC противодейства инхибиране на синтеза на протеогликани в ставите от артритни мишки zimozanindutsirovannym (т.е., "чист" модел на IL-1-индуцирано възпаление). Вътреставното прилагане на TGF-бета значително противодейства инхибиране на протеогликан синтез индуцирана от възпаление, докато ILC-2 е почти неспособен противодейства на това IL-1-зависим процес. Повторни инжектиране на TGF-P в коляното на опитните животни значително стимулирани протеогликан синтез от хондроцити, допринесли за запазването на съществуващите хрущялни протеогликани атрофичен възпаление, но не инхибират възпалителния процес.

При изучаване функция proteoglikansinteziruyuschey хондроцитна използване на експериментални модели на остеоартрит в животни винаги са отбележи, повишени нива и стимулиране на синтеза на протеогликани в ранните етапи на ОАВ разлика възпалителни модели, в които се наблюдава значително инхибиране на синтеза (IL-1 -zavisimyyprotsess). Повишена активност на анаболни фактори, включително растежни фактори, се наблюдава при остеоартрит, премахва действие на супресорни цитокини като IL-1. Сред факторите на растежа, най-важният е TGF-бета; Не е вероятно CIC-2 да играе значителна роля в този процес. Въпреки, че IGF-1 е в състояние да стимулира протеогликан синтез ин витро, в условия ин виво е свойство не се наблюдава с локално приложение на IGF-1. Може би това се дължи на факта, че ендогенното ниво на този растежен фактор е оптимално. В по-късните етапи на остеоартрит симптоми се появяват инхибиране на протеогликан синтез, вероятно се дължи на доминантен ефект на IL-1 и липсата на растежни фактори това противодейства поради ниска активност.

Анализ на експресията на растежни фактори при мишки STR / ORT съответствие с спонтанно остеоартрит показа увеличение на нивата на тРНК на TGF-P и IL-1 в ранен хрущяла. Трябва да се отбележи, че активирането на TGF-бета от латентната форма е важен елемент от ремонта на тъканите. Разбирането на ролята на TGF-бета усложнява резултатите от изследването на експресията на TGF-бета тип II рецептори при зайци от линията ACL. Веднага след индукцията на остеоартрит се открива намалено ниво на тези рецептори, което показва недостатъчна сигнална функция на TGF-бета. Интересното е, че дефицит на рецептор TGF-бета-11 тип мишки spontannogoosteoartroza признаци са открити, което също показва важната роля на сигнализация функция на TGF-бета в влошаването на ремонт хрущял и развитие остеоартрит.

Абсолютната съдържание растежни фактори в ставите на пациенти с ревматоиден артрит или остеоартрит може да бъде показателно за евентуалното им роля в патогенезата на тези заболявания. Въпреки това, въпреки факта, че ставите в остеоартрит и ревматоиден артрит имат висока концентрация на растежни фактори, естеството на разграждане и ремонт в двете заболявания са напълно различни. Може да има други все още неидентифицирани фактори играят основна роля в патогенезата на тези заболявания или други аспекти на явленията се изучава се определя за разграждане и ремонт в тъкани на ставите (например, експресията на някои рецептори на хондроцити повърхност, разтворими рецептори, свързващи протеини, или дисбаланс анаболни и разрушителни фактори).