Протеазни инхибитори

Протеазните инхибитори са хетерогенна структура на антивирусните агенти, които, за разлика от инхибиторите на обратната транскриптаза, действат в крайния стадий на възпроизвеждане на ХИВ.

Вирусната протеаза е включена в работата на етапа на възпроизвеждане на вирионите. Аспартатната протеаза действа като ножица, разрязва ленти от протеини в зрели вирусни частици, които след това напускат заразената HIV-възпроизвеждаща клетка. Протеазните инхибитори свързват активното място на ензима, предотвратявайки образуването на пълноценни вирусни частици, които могат да инфектират други клетки.

Този клас антиретровирусни лекарства понастоящем се счита за най-активен по отношение на ХИВ инфекцията. Лечението с тези лекарства води до положителни динамиката на сурогатни маркери на инфекция (увеличение chislaS04 + клетки и до намаляване на концентрацията на вируса в кръвта, т.е. Вирусен товар), освен това, тяхното използване дава пациенти клинични ползи - намалена смъртност и клинични състояния, определяне диагноза СПИН. Протеазните инхибитори проявяват антивирусна активност както в лимфоцитите, така и в моноцитните клетки. Предимството им е активността по отношение на HIV изолатите. Устойчиви на зидовудин. За да се осигури антивирусен ефект на протеазни инхибитори, за разлика от нуклеозидни аналози, не е необходимо вътреклетъчен метаболизъм, така че те запазват дълготраен ефект в хронично инфектирани клетки.

В момента в световната практика използва 4 инхибитор на HIV протеаза - саквинавир (Invirase), индинавир (Crixivan), нелфинавир (Viracept), ритонавир (Norvir).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Саквинавир

Саквинавир (Invirase; Hoffmann La-Roche) - първият от протеазните инхибитори, одобрени за използване при HIV инфекция е най-мощният от тях, инхибиране ин витро синцитиум формация, подобряване дендритни клетъчна функция, носещ антиген, което предполага, способността на лекарството да се възстанови имунната статус.

Саквинавир се метаболизира от ензимите на системата цитохром Р450. Ензимните индуктори на тази система, както и депресиращата активност на рифампицин. Саквинавир показва изразена антивирусна активност в комбинация с AZT, залцитабин (ddC), както и ламивудин и ставудин. Той е ефективен и добре понасян от пациентите, които започват лечението, и тези, които вече са получили нуклеозидни аналози. Установено е, че комбинацията от саквинавир, зидовудин и залцитабин има синергична активност in vitro, намалява развитието на резистентност към всяко от тези лекарства.

За да се изследва ефикасността на протеазен инхибитор в 97 пациенти с тройна терапия: XS retrovir200 мг два пъти на ден, залцитабин 750 mghZ пъти на ден, саквинавир 600 мг х 3 пъти на ден, показват най-благоприятно изпълнение на тройна терапия в сравнение с моно- и biterapiey. В същото време се наблюдава увеличение на броя на CD4 клетките, значително намаляване на вирусния товар и липса на значителни признаци на токсичност. Имайте предвид, че, за разлика от Retrovir, протеазни инхибитори, както и повечето други инхибитори на обратната транскриптаза, слабо проникване през кръвно-мозъчната бариера, и защото е необходимо Retrovir задача.

Саквинавир под формата на гел (SYC), продаван под името Fortovase, е много биодостъпен в сравнение с твърдата форма на лекарството (HGC). Той се използва в доза от 1200 mg x 3 пъти дневно или 1600 mg два пъти дневно в комбинация с ритонавир 400 mg2 пъти дневно. Едновременната употреба на комбинацията саквинавир / ритонавир (400 mg / 400 mg) осигурява удобно дозиране - 2 пъти дневно, препоръчително за първа линия на лечение. Специални проучвания са установили, че с използването на ретровир, епивир и фортозаза вирусният товар намалява значително по-бързо, отколкото при използване на crysvene.

През 1999 г. Е създаден нов начин на дозиране. Нова схема на лечение, в които протеазен инхибитор Fortovase (саквинавир) се прилага веднъж дневно в комбинация с минимални дози от ритонавир (друг протеазен инхибитор) саквинавир позволява поддържане на терапевтични концентрации в рамките на 24-часов интервал на дозиране. Fortovaz се предписва в доза от 1600 mg на ден + ритонавир 100 mg на ден.

. Според A.V.Kravchenko и др, 2002, комбинирана антиретровирусна терапия Fortovase® Norvir Nikavir + Диданозин + HIV-инфектирани пациенти / за 24 седмици е ефективен: намаляване постига HIV РНК ниво от 2,01 дневник / л, докато 63% от пациентите - долу тест за откриване на ниво система (400 копия на мл), средната брой CD4 лимфоцити се увеличава с 220 клетки в 1 mm% имунорегулаторна фактор (CD4 / 8 съотношение) се увеличават значително. Авторите показват, че използването на 6 месеца в терапевтична схема амплифицира HIV протеазен инхибитор (комбинация Fortovase® / Norvir) в минималните дневни дози по същество не ефект па липидния метаболизъм. Приложение Fortovase заедно с една капсула Norvir на ден може да намали дневната доза до 8 капсули Fortovase (вместо 18), за да се намали честотата на дозиране на HIV протеаза инхибитор с 1 пъти на ден (вместо три), и почти 2 пъти по-ниска месечна цена протеазен инхибитор. Схемата, включително Fortovaz / Norvir, Nikavir и Videx, може да бъде препоръчана като първа линия терапия за лечение на HIV-инфектирани пациенти.

Нелфинавир

Нелфинавир (вирецепс, Roche-Agouion Pharmaceuticals) - антиретровирусни лекарства, се препоръчват за лечение на HIV инфекция както при възрастни, така и при деца. Той е активен във връзка както с HIV-1, така и с HIV-2.

Тези антиретровирусни лекарства се предлагат в следните дозирани форми: 250 mg таблетки, покрити таблетки 250 mg, прах за поглъщане 50 mg / 1 g.

Препоръчителните дози за възрастни са 750 mgx3 пъти на ден. Или 1250 mg два пъти дневно, за деца - 20-30 mg / kg телесно тегло х 3 пъти на ден. Бионаличността на нелфинавир за перорално приложение е до 80%.

Получен от висок терапевтичен ефект в комбинация с нелфинавир зидовудин, ламивудин и ставудин, изследван комбинираното използване с други нуклеозидни RT инхибитори, по-специално, абакавир, протеазни инхибитори - саквинавир, индинавир, ритонавир, и amprenamirom NNIO'G - делавирдин, невирапин, lorividom, ефавиренц.

Контролирано клинично проучване на нелфинавир (Viracept), в комбинация с други антивирусни лекарства на не по-малко от 1 година показа постоянно намаляване на плазмената HIV-1 РНК и увеличаване на броя на CD4 клетките както в нелекуван, и в нелекувани HIV-1 заразени пациенти.

Нелфинавир инхибира цитохром Р450 не се препоръчва едновременно приемане на други най-честите лекарства, използвани за метаболизма на цитохром, включително терфенадин, tsipradin, триазолам, рифампин и други. Карбамазепин, фенобарбитал, fenition може да намали концентрацията на плазма нелфинавир, напротив, индинавир , саквинавир, ригонавир може да го увеличи. Когато се прилага едновременно с DDI нелфинавир трябва да се приема два часа преди или един час след приемане на диданозин.

При монотерапия с нелфинавир, бързо се развива вирусна резистентност, но в комбинация с нуклеозидни аналози, появата на резистентност може да се забави. Така, например, от 55 пациенти, лекувани с самостоятелно или в комбинация с AZT и ZTS нелфинавир, устойчивост появява в 56% от реципиентите на нелфинавир и 6% от реципиентите на комбинирана терапия. Устойчивостта на нелфинавир не може да причини кръстосана резистентност с други протеазни инхибитори.

Повечето от нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания, са слабо изразени. Най-честият страничен ефект от използването на нелфинавир в препоръчваните дози е диария. Други възможни нежелани реакции: обрив, метеоризъм, гадене, понижение на броя на неутрофилите, повишена активност на кретеноваза и ALT / AST.

Нелфинавир се метаболизира и се екскретира основно в черния дроб. Поради това, трябва да се внимава при прилагане на лекарството при пациенти с увредена чернодробна функция.

Ползите от употребата на Viracept (Nelfinavir) в първите HAART режими:

• мутация в кодон D30N
• Първично при лечението на нелфинавир,
• D30N води до намаляване на жизнеспособността на вируса и не предизвиква кръстосана резистентност с други протеазни инхибитори,
• при пациенти, които преди това са получавали нелфинавир, използването на други протеазни инхибитори в схемите на 2-ра линия е ефективно.

Ритонавир

Ритонавир (Norvir, Abbott Laboratories) показва най-добра ефикасност, когато се използва в доза от 600 mg х 2 пъти на ден. Тези антиретровирусни лекарства могат да се използват за монотерапия или в комбинация с нуклеозидни аналози. Изследванията на Danner et al., 1995 показват дозо-зависимо намаляване на вирусното натоварване и увеличаване на броя на CD4 + клетките, лекувани с ритонавир в продължение на 16-32 седмици. Cameron Etal., 1996, представя резултатите от широки клинични изпитвания да демонстрира забавяне на прогресията на заболяването и намаляване на смъртността при пациенти със СПИН, които към стандартната терапия с нуклеозидни аналози е добавен към ритонавир. Предварителните данни показват, че ритонавир може да се използва за начална терапия едновременно с ретровир и залцитабин (ddC) или ламивудин. Mellors et al., Molla et al. Демонстрираха висока ефективност на съвместното използване на ритонавир и саквинавир, докато нивото на вирусното натоварване беше значително намалено и броят на CD4 клетките се повиши.

Ритонавир инхибира ензимите на системата на цитохром Р450 и променя плазмените концентрации на много лекарства, така че някои лекарства трябва да бъдат елиминирани, а за други, дозите трябва да се променят, когато се комбинират с ритонавир.

Получаване на ритонавир могат да бъдат придружени от появата на нежелани събития като алергични реакции, гадене, повръщане, диария, анорексия, парестезия, умора, промени в чернодробни тестове, и диабет, което е характерно за всички одобрени протеазни инхибитори.

Резистентността към ритонавир често води до появата на резистентност към индинавир, по-рядко - към нелфинавир.

Индинавир

Индинавир (Merck) има предимство пред саквинавир и иритонавир: поради ниското му свързване с протеини, достига по-високи концентрации в плазмата, тъканите и прониква в ЦНС. Препоръчваната доза е 2400 mg / ден. (800 mg x 3 r.), Индинавир се приема на празен стомах 1 час преди или 2 часа след поглъщането, пероралната бионаличност е 65%. Разглежда се възможността за използване на лекарството при деца.

Индинавир значително намалява нивото на вирусното натоварване и увеличава броя на CD4 + клетките, когато се използва самостоятелно или в комбинация с нуклеозидни аналози. Много изследвания обаче потвърждават най-големия ефект на криптана в комбинираната терапия.

Резистентността към индинавир се развива доста бързо, но в по-малка степен при пациентите, които са започнали да приемат индинавир в комбинация с други антиретровирусни средства и преди това не са получавали анти-HIV терапия. Резистентните към индинавир щамове на HIV-1 са в състояние да проявят силна резистентност към други протеазни инхибитори - ритонавир, нелфинавир и по-малко - към саквинавир.

Индинавир инхибира цитохром Р450, така че трябва да се избягва споделянето му с други лекарства, които използват метаболизма на цитохром Р450. Диданозинът намалява абсорбцията на индинавир, поради което се препоръчва тези две лекарства да се приемат отделно в интервал от 1 час. Кетоконазол инхибира метаболизма на индинавир, поради което дозата на индинавир трябва да се намали до 600 mg х 3 пъти на ден. От своя страна индинавирът инхибира метаболизма на рифабутин, което изисква 50% намаление на дозата рифабутин.

Когато индинавир може да се появят нежелани усложнения, такива като диабет, хемолитична анемия, и нефролитиаза и дизурия, които са свързани с индинавир способност да образуват кристали в урината.

Най-новите потенциални инхибитори на HIV-1 и HIV-2 протеазата

Ампренавир (141W94) - антиретровирусни новите потенциални инхибитори на HIV-1 протеаза и HIV-2, разработен от GlaxoSmithKline, одобрени за използване в RP. Има добра орална бионаличност (> 70%), характеризираща се с дълъг полуживот (около 7 часа), прилаган в доза от 1200 mg два пъти дневно, независимо от приема на храна. Метаболизирани, подобно на други протеазни инхибитори, от системата на цитохром Р450. Има добър терапевтичен ефект с тритурация с AZT и ZTS. Бяха изследвани комбинации с други протеазни инхибитори (fortovase, indinavir, nelfinavir) - във всички случаи беше отбелязано значително намаляване на вирусния товар (AIDS Clinical Care). Схема на ампренавир и ритонавир: Ампренавир 600 mg + ритонавир 200 mg 2 пъти дневно при пациенти с неуспешна комбинация от 3 лекарства. Ампренавир и ритонавир са прилагани с два или три други антивирусни лекарства. Намалени дози ампренавир и ритонавир поради тяхната комбинация umenshalotoksichesky ефект на всяко лекарство и доказано ефективна за клинични и лабораторни данни (намаляване на вирусното натоварване в 2-кратно в сравнение с оригинала след 2.5 месеца. С 4.86 х 1010 до 2.95 х дневник 1010 log, увеличение на CD4 от 187 до 365 х 106 log / L. Сред малките странични ефекти на лека диария, повишен холестерол и триглицериди.

Компанията Boehringer Ingelheim представлява нов протеазен инхибитор - тапаранавир. Типранавир понастоящем е във фаза II развитие. Това са първите антиретровирусни лекарства от нов клас непептидни протеазни инхибитори. Клиничните проучвания показват, че основните странични ефекти на лекарството са стомашно-чревни прояви, особено диария, която обикновено се лекува успешно.

Предлагат се нови антиретровирусни лекарства - lothavir, който е протеазен инхибитор и ясно намалява нивото на вирусното натоварване. Лопинавир, в комбинация с друг протеазен инхибитор, ритонавир, се нарича caletra. Kaletra е първото комбинирано лекарство от класа на HIV протеазни инхибитори, произведени от Abbott Laboratories. Комбинацията в една капсула Kaletra Лопинавир 133.3 мг и 33.3 мг ритонавир (80 мг лопинавир и ритонавир 20 мг в 1 мл перорален разтвор) позволява да се достигне висока, дълготрайни лопинавир плазмени концентрации, които дават силен антивирусен ефект когато се приема в доза от 400/100 mg два пъти дневно.

При определяне Kaletra в комбинация с две NRTIs (d4T и ZTS) пациенти, които не са получавали антиретровирусни лекарства, след 144 седмици намаляване лечение на HIV РНК съдържание по-малко от 400 копия на 1 мл плазма се наблюдава при 98% (RT-анализ). Освен това, броят на CD4 клетките се увеличи при пациенти с първоначално ниско количество на CD4 лимфоцити (най-малко 50 клетки в 1 ММ1) е значително при пациенти, приемащи Kaletra - 265 клетки (група нелфинавир - 198 клетки).

При пациенти, лекувани преди това с най-малко един протеазен инхибитор на HIV (проучване 765) след 144 седмици лечение Kaletra комбинирани с nevirapipom и един NRTI в 86% и 73% от случаите записва спад в HIV РНК на по-малко от 400 и 40 копия на 1 мл плазма, (RT анализ).

Взаимодействие с други лекарства:

• Kaletra увеличаване на дозата до 533 мг / 133 мг (4 капсули или 6.5 мл) 2 пъти на ден с храна, когато се приема с лекарства невирапин или пациенти ефавиренц произведени, които клинично наблюдавани предвидима намаляване на чувствителността на вируса към лопинавир (резултати за лечение или лабораторни данни).
• Дозировката на други протеазни инхибитори трябва да бъде намалена, когато се приема с каикси. Въз основа на ограничен брой наблюдения дозата на ампренавир е 750 mg два пъти дневно, индинавир 600 mg 2 пъти дневно, саквинавир 800 mg 2 пъти дневно, когато приема тези лекарства с каликси. Оптималните дози на други протеазни инхибитори в комбинация с калетра, предвид безопасността и ефикасността им, не се определят.
• препоръчва се дневната доза рифабутин (300 mg на ден) да се намали до 75% (максимална доза от 150 mg през ден или 150 mg 3 пъти седмично). При възлагането на такава комбинация е необходимо внимателно наблюдение на развитието на нежелани явления. Може да се наложи допълнително да се намали дозата на рифабутин.
• внимателно проследяване се изисква при едновременно приложение на телета и инхибитори на HMG-CoA редуктазата: правастатин, флувастатин или минимални дози аторвастатин и церивастатин.

В проучване 863, при лечението на калций, 9% от пациентите са имали повишение на холестерола (> 300 mg / dL) и триглицерил (> 750 mg / dL).

В присъствието на пациенти с HIV инфекция с хепатит В или С, трябва да бъде предпазлив възлага Kaletra, тъй като има доказателства, че след 60 седмици на лечение в 12% от случаите се наблюдава увеличаване на ALT (пациенти без вирусен хепатит - 3% от случаите), което е напълно сравними с увеличението на честотата на нивата на ALT при пациенти с HIV инфекция и хроничен хепатит в и с, обработва се с нелфинавир - безопасните антиретровирусни лекарства от класа на HIV протеазни инхибитори - 17%.

На фона на приема, Kaletra наблюдава развитието на панкреатит. В някои случаи се отбелязват повишени нива на триглицеридите. Въпреки факта, че причинно-следствена връзка Kaletra и панкреатит не е доказано, повишени нива на триглицериди в кръвта може да показва повишен риск за панкреатит. Ако пациентът се оплаква от присъствието на гадене, повръщане, болка в корема, както и откриване на повишени нива на серумната амилаза липаза или лечение Kaletra и / или други антиретровирусни лекарства трябва да бъде спряно. Пациентите, получаващи PI, съобщават за случаи на хипергликемия, захарен диабет и повишено кървене (при пациенти с хемофилия).

Kaletra трябва да се използва с повишено внимание при чернодробни лезии, включително вирусен хепатит В, С и с повишени нива на аминотрансферази.

Форми на издаване:

• Меки желатинови капсули: препоръчителната доза за възрастни е 3 капсули два пъти дневно с храна, всяка каличка калий съдържа 133,3 mg лопинавир и 33,3 mg ритопавир.
• Разтвор за орално приложение: препоръчителната доза от разтвор на устната кухина за възрастни е 5 ml 2 пъти дневно по време на хранене, препоръчителната доза за деца от 6 месеца до 12 години се определя според детската повърхност.
• Всеки 5 ml съдържа 400 mg лопинавир и 100 mg ритонавир. Лесно е да вземете caletra: няма ограничения за диетата, няма изисквания за количеството консумирана течност.

При педиатричната практика се препоръчва на децата да назначат caletra (лопинавир и ритонавир) едновременно с невирапин.

В проучване съобщава на конференция в Глазгоу Julio Montaner активирана верига включително два протеазни инхибитори: индинавир 1200 мг и ритонавир 100 мг или 800 мг от 4 индинавир ритонавир 200 мг; или саквинавир 1600 mg, ритонавир 100 mg + ефавиренц 600 mg 1 път на ден или капетра.

Фармакокинетичният профил е позволил да се развива за получаване на първия IP веднъж на ден (2 капсули от 200 мг) с атазанавир. При тези условия, концентрацията на получаване атазанавир (zrivada) остава в стойности над 1S90 през продължителни периоди. Атазанавир има благоприятен профил на страничните ефекти, по-рядко предизвиква образуването на лекарствено резистентни форми на безопасно и ефективно за повече от 48 седмици, не доведе до увеличаване на нивото на липиди и триглицериди (M.Fleip, Седмата Европейския симпозиум за лечение на HIV "за живот", Будапеща , 1-3 февруари 2002 г.).

Така, атазанавир:

• мощен, безопасен и добре поносим,
• върху антивирусната активност е близо до нелфинавир,
• могат да бъдат комбинирани с всички основни НИОТ,
• най-малкият брой на таблетките, взети в сравнение с други PIs,
• за разлика от други ПИ. Не предизвиква повишаване на нивата на липидите,
• Профилът на съпротивлението не е идентичен с профила на други ПИ.

Нови кандидати, способни да заместят протеазните инхибитори, са AVT 378 и типранавир.

Типранавир е нов клас не-пептидни HIV-1 протеазни инхибитори. Тези протеазни инхибитори са показали отлична активност срещу различни лабораторни щамове на HIV-1 изолати, получени от пациенти, включително резистентни на нуклеозидни инхибитори на HIV обратна транскриптаза - зидовудин и делавирдин. Предишни експерименти показват, че комбинацията от типранавир от ritonaviro.m sinergichiy допълнителни проявява умерена антивирусно действие срещу HIV изолати чувствителни към ритонавир, и силен синергизъм настъпва срещу изолати. Устойчиви на ритонавир.

Типранавир поддържа постоянна антивирусна активност срещу клинични изолати на HIV протеазни инхибитори polyresistant до, и могат да бъдат полезни в комбинация с други антиретровирусни лекарства при лечението на пациенти, при условия, в които използването на терапия, съдържащ протеазни инхибитори, е било неефективно.

Друг мощен нуклеозид е адефовирът, на който много чувствителни щамове на нуклеозиди са чувствителни.

Ролята на имуностимуланти, като интерлевкин 2, в реконструкцията на имунната система изисква допълнително проучване.

В тези проучвания е показана високата ефикасност на нов ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (NNRTI) - TMS 125. Тези антиретровирусни лекарства са производни на диазил-пиримидин. Неговото голямо предимство е способността да въздейства върху щамовете на ХИВ, които имат ключови мутации на ННИОТ - K103NL1001. TMS 125 проявява значително потискане на ХИВ, което значително потиска репликацията на вируса с леки странични ефекти. 7-дневен курс по монотерапия е провеждан за пациенти, които преди не са били лекувани. Странични ефекти на TMS 125:

• Диспепсия - (8,3%)
• Главоболие - (8,3%)
• Обрив - (8,3%)
• Увеличението на ALT (125-250 единици) - (8,3%)
• Билирубинемия (22-31 μmol / l) - (8,3%)

Потенциално инхибиращи сливания са активни. Антиретровирусните лекарства T-20 (енфувиртид) са в клинични проучвания. Възможни ползи от инхибиторите на сливането: ефикасност, безопасност, липса на кръстосана резистентност. Възможни недостатъци: парентерално приложение, образуване на антитела, висока цена. Т-20 предпазва с gp 41 - повърхностния маркер на ХИВ - и по този начин прави невъзможно HIV да бъде свързан с клетките. Притежаващ CD4 рецептор. Важно е да се отбележи, че Т-20 (енфувиртид) е синергичен при неговото действие с нуклеозидни и ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, както и с протеаза.