Причини и патогенеза на забавения пубертет

Конституционна форма

Конституционалното забавяне на пубертета обикновено е наследствено. Развитието на този синдром се причинява от етиологични фактори, които водят до късно активиране на хипоталамо-хипофизната функция и потискат пулсиращата секреция на хипоталамичен GnRH. Патогенетичните механизми на техния ефект остават неясни. Многобройни изследвания са посветени на изучаването на моноаминовия контрол на хипоталамо-хипофизната функция при деца със забавен пубертет. Установена е обща тенденция в промените в нивата на катехоламините: намаляване на нивата на норепинефрин и адреналин и повишаване на концентрацията на серотонин. Друга предполагаема причина за забавен пубертет е функционалната хиперпролактинемия, която може да е свързана с намаляване на допаминергичния тонус, което води до намаляване на пулсиращата секреция както на гонадотропни хормони, така и на растежен хормон.

Забавен пубертет при хипогонадотропен хипогонадизъм (централен генеза)

В основата на забавения пубертет при хипогонадотропен хипогонадизъм е дефицит в секрецията на гонадотропни хормони в резултат на вродени или придобити нарушения на централната нервна система.

Забавен пубертет е наблюдаван при пациенти с кисти и тумори на централната нервна система (кисти на торбичката на Ратке, краниофарингиоми, герминоми, глиоми на зрителния нерв и хипоталамуса, астроцитоми, тумори на хипофизата, включително пролактиноми, кортикотропиноми, соматотропиноми, аденоми на хипофизата при пациенти със синдром на множествена ендокринна неоплазия тип I).

Забавен пубертет се наблюдава при пациенти с аномалии в развитието на мозъчните съдове, хипоплазия на септооптичния регион и предния дял на хипофизната жлеза, постинфекциозни (туберкулоза, сифилис, саркоидоза и др.) и пострадиационни (облъчване на зоната на растеж на тумора) лезии на централната нервна система, травми на главата (по време на раждане и неврохирургични операции).

Сред фамилните и спорадични вродени заболявания, съпроводени със забавен пубертет, са известни следните синдроми: Прадер-Уайли, Лорънс-Мун-Барде-Бидл, Ръсел-Силвър, Ханд-Шюлер-Крисчън или хистиоцитоза X (хистиоцитоза на хипофизната жлеза и хипоталамуса от клетки на Лангерханс и техните прекурсори) и лимфоцитен хипофизит. Развитието на хипогонадотропен хипогонадизъм се причинява от вродена липса или намалена способност на хипоталамуса да секретира GnRH поради мутации в гените KALI (синдром на Калман), FGFR1, GPR54, гена за рецептора на гонадотропин-освобождаващия хормон (GnRH) и гена за лептин, а хипофизната жлеза - гонадотропини (дефицит на много тропни хормони поради мутации в гените PROP, HESX и RGH, изолиран дефицит на FSH поради мутации в гена на FSH b-субединицата, прохормон конвертаза-1).

Забавеният пубертет може да възникне и в резултат на тежки хронични системни заболявания. Те включват некомпенсирани сърдечни дефекти, бронхопулмонална, бъбречна и чернодробна недостатъчност, хемосидероза при сърповидно-клетъчна анемия, таласемия и болест на Гоше, стомашно-чревни заболявания (цьолиакия, панкреатит, колит с признаци на малабсорбция, болест на Крон, кистозна фиброза), некомпенсирани ендокринни заболявания (хипотиреоидизъм, захарен диабет, болест и синдром на Иценко-Кушинг, вроден лептинов и соматотропен дефицит, хиперпролактинемия), хронични инфекции, включително СПИН.

Забавен пубертет може да се наблюдава при момичета с недохранване или нарушение на диетата (принудително или изкуствено гладуване, нервна и психогенна анорексия или булимия, преяждане), с повишена физическа активност, която не съответства на индивидуалните физиологични възможности (балет, гимнастика, лека атлетика и вдигане на тежести, фигурно пързаляне и др.), с продължителна употреба на глюкокортикоиди за терапевтични цели, злоупотреба с наркотични и токсични психотропни вещества.

Забавеният пубертет може да се развие под влияние на отрицателни фактори на околната среда, например, повишаването на съдържанието на олово в кръвния серум над 3 μg/dl води до забавяне на половото развитие с 2-6 месеца.

Забавен пубертет при хипергонадотропен хипогонадизъм (гонаден генезис)

Гонадната недостатъчност води до отслабване на блокиращия ефект на яйчниковите стероиди върху хипоталамо-хипофизната област на репродуктивната система и до отговорно увеличение на секрецията на гонадотропини.

Най-честата причина за забавен пубертет при хипергонадотропен хипогонадизъм е агенезията или дисгенезията на половите жлези или тестисите по време на критични периоди на човешката онтогенеза (първичен хипергонадотропен хипогонадизъм). Повечето причини за хипергонадотропен хипогонадизъм са хромозомни и генетични аномалии (синдром на Търнър и неговите варианти), фамилни и спорадични дефекти в ембриогенезата на яйчниците (чиста форма на гонадна дисгенезия с кариотип 46.XX и 46.XY). Развитието на 46.XY гонадна дисгенезия се причинява от мутации в гени, участващи в диференциацията на организма по мъжки тип. В резултат на нарушения в гонадогенезата в ембрионалния период, половите жлези на пациентите са съединителнотъканни нишки или недиференцирани гонади с наличието на елементи от мъжките гонади (Сертолиеви клетки, Лайдигови клетки, тръбни структури). При липса на влияние на антимюлеров хормон (МИХ) и андрогени, развитието на вътрешните и външните гениталии протича по женски тип.

Факторите, които нарушават нормалната ембриогенеза, могат да включват инактивиращи мутации в гените на бета субединиците на LH и FSH, както и мутации в гените на рецепторите на тези хормони. Първичната яйчникова недостатъчност може да възникне в резултат на автоимунни заболявания. Така, в кръвния серум на някои пациенти с кариотип 46.XX или 47.XXX с гонадна дисгенезия, освен дисфункция на половите жлези, е открит висок титър на антитела към цитоплазмения компонент на яйчниковите, тиреоидните и панкреатичните клетки. Такива пациенти показват и признаци на хипотиреоидизъм и захарен диабет.

Недостатъчност на гонадите може да възникне, когато нормално развитите яйчници развият резистентност към гонадотропни стимули, както и поради преждевременно изтощение на яйчниците. Редки автоимунни заболявания, съпроводени с овариална дисгенезия, включват синдром на атаксия-телеангиектазия.

Метаболитните нарушения, които могат да причинят първична яйчникова недостатъчност, включват дефицит на ензими, участващи в синтеза на яйчникови хормони. Индивиди с функционални мутации в гена, отговорен за образуването на 20,22-десмолаза, имат нормален набор от ооцити, но поради дефект в биосинтеза на стероидни хормони, яйчниците им не са в състояние да секретират андрогени и естрогени. Блокирането на стероидогенезата на етапа на действие на 17а-хидроксилазата води до натрупване на прогестерон и дезоксикортикостерон. Мутацията се предава вертикално в семейството и може да засегне както момичетата, така и момчетата. Някои индивиди, бидейки хомозиготни, имат дисгенезия на гонадите. Момичетата, които доживяват до пубертета, имат забавен пубертет, персистираща хипертония и високи нива на прогестерон.

Наследствените ензимни дефекти, които са съпроводени със забавено полово и физическо развитие, включват галактоземия. Това автозомно-рецесивно заболяване се характеризира с дефицит на галактоза-1-фосфат уридилтрансфераза, която участва в превръщането на галактозата в глюкоза.

Забавеният пубертет при момичетата може да се дължи на придобита яйчникова недостатъчност (в резултат на отстраняване на яйчниците в ранна детска възраст, увреждане на фоликуларния апарат по време на лъчетерапия или цитотоксична химиотерапия). Има съобщения за развитие на хипергонадотропен хипогонадизъм след двустранно торзионно пречупване на яйчниците, автоимунен оофорит, инфекциозни и гнойни възпалителни процеси.

Синдромът на тестикуларна феминизация като причина за забавен пубертет с първична аменорея не е истинска форма на забавен пубертет и затова е описан в отделна глава.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]