Причини и патогенеза на нарушенията в сексуалното развитие

Според етиологията и патогенезата, вродените форми на нарушения на половото развитие могат да бъдат разделени на гонадни, екстрагонадни и екстрафетални, като сред първите две голям дял се пада на генетичната патология. Основните генетични фактори на етиологията на формите на вродена патология на половото развитие са липсата на полови хромозоми, техният излишен брой или техните морфологични дефекти, които могат да възникнат в резултат на нарушения в мейотичното делене на хромозомите (оогенеза и спермиогенеза) в тялото на родителите или в случай на дефект в деленето на оплодената яйцеклетка (зигота) в първите етапи на разделяне. В последния случай се срещат „мозаични“ варианти на хромозомна патология. При някои пациенти генетичните дефекти се проявяват под формата на автозомни генни мутации и не се разпознават чрез светлинна микроскопия на хромозомите. При гонадните форми е нарушена морфогенезата на гонадите, което е съпроводено както с патология на антимюлеровата активност на тестисите, така и с хормоналната (андрогенна или естрогенна) функция на гонадата. Екстрагонадалните фактори на нарушенията в половото развитие включват намалена тъканна чувствителност към андрогени, което може да е свързано с липсата или недостатъчен брой рецептори към тях, намалена активност и ензимни дефекти (по-специално 5-редуктаза), които превръщат по-малко активните форми на андрогените във високоактивни, както и прекомерно производство на андрогени от надбъбречната кора. Патогенетично всички тези форми на патология са свързани с наличието на генен дисбаланс, който се наблюдава при хромозомна патология.

Екстрафеталните увреждащи фактори могат да включват: употребата на каквито и да е лекарства от майката в ранните етапи на бременността, особено хормонални, които нарушават морфогенезата на репродуктивната система, радиация, различни инфекции и интоксикации.

Патологична анатомия на нарушенията в половото развитие. Гонадната агенезия включва два варианта - синдром на Шерешевски-Търнър и синдром на "чиста" гонадна агенезия.

При пациенти със синдром на Шерешевски-Търнър има 3 вида структура на половите жлези, съответстващи на степента на развитие на външните гениталии.

Тип I: индивиди с инфантилни външни гениталии, на мястото на обичайното разположение на яйчниците се откриват нишки съединителна тъкан. Матката е рудиментарна. Тръбите са тънки, нишковидни, с хипопластична лигавица.

Тип II: пациенти с признаци на маскулинизация на външните гениталии. Гонадите също се намират на обичайното място на яйчниците. Външно те приличат на снопове, но хистологично се състоят от кортикална зона, наподобяваща кората на яйчниците, и медуларна зона, в която могат да се открият струпвания от епителни клетки - аналози на Лайдиговите клетки. В медулата често се запазват елементи на мезонефроса. Понякога в близост до тръбите се откриват структури, наподобяващи каналчетата на епидидима, т.е. има недоразвити производни както на Волфовия, така и на Мюлеровия канал.

Гонадите със структура тип III също са локализирани в мястото на яйчниците, но те са по-големи от гонадните струни, с ясно различими кортикални и медулни зони. В първия, в някои случаи, се откриват примордиални фоликули, в други - недоразвити семенни каналчета без лумен, покрити с недиференцирани Сертолиеви клетки и, изключително рядко, еднополови клетки. Във втория слой могат да се открият елементи от гонадната мрежа и струпвания от Лайдигови клетки. Има производни на Волфовия и Мюлеровия канал, като последните преобладават: матка.

Лайдиговите клетки се появяват навреме или малко по-рано, но още от момента на диференциацията им се наблюдава дифузна или нодуларна хиперплазия. Морфологично те не се различават от Лайдиговите клетки на здрави хора, но в тях не се откриват кристали на Райнке и липофусцинът се натрупва рано.

Гонадните връзки при пациенти със смесена тестикуларна дисгенеза са разнообразни по структура: в някои случаи те са образувани от груба влакнеста съединителна тъкан, в други наподобяват интерстициалната тъкан на яйчниковата кора без зародишни структури. При малка част от пациентите гонадната връзка е подобна на интерстициалната тъкан на тестикуларната кора, съдържа или полови връзки, или единични семенни каналчета без гоноцити.

Жлезистите клетки на дисгенетичните тестиси се характеризират с висока активност на ензимите на стероидогенезата (NADP и NAD-тетразолиеви редуктази, глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, 3P-оксистероид дехидрогеназа, алкохол дехидрогеназа). Холестеролът и неговите естери се намират в цитоплазмата на Лайдиговите клетки. Както във всички клетки, произвеждащи стероиди, съществува обратна зависимост между активността на ензимите, участващи в процесите на стероидогенезата, и съдържанието на липиди.

Приблизително 1/3 от пациентите на всяка възраст развиват тумори в тестисите и половите жлези, особено тези, локализирани интраперитонеално, чийто източник са половите клетки. По-рядко те се образуват при индивиди с изразена маскулинизация на външните гениталии и се откриват случайно като интраоперативна или хистологична находка. Големите тумори са изключително редки. При повече от 60% от пациентите те са с микроскопични размери. При тази патология се срещат два вида тумори от половите клетки: гонадобластоми и дисгерминоми.

При по-голямата част от пациентите гонадобластомите се образуват както от гоноцити, така и от Сертолиеви клетки. Злокачествените варианти са изключително редки. Всички гонадобластоми съдържат или силно диференцирани Лайдигови клетки, или техни прекурсори. Някои тумори са дисгерминоми; в половината от случаите те са комбинирани с гонадобластоми с различна структура. Лимфоидната инфилтрация на стромата е патогномонична за тях. Злокачествените варианти са изключително редки.

Синдром на Клайнфелтер. Тестисите са рязко намалени по размер, понякога съставляват 10% от обема на тестисите на здрави мъже на съответната възраст: плътни на допир. Хистологичните промени са специфични и се свеждат до атрофична дегенерация на тубулния апарат. Семенните каналчета са малки, с незрели Сертолиеви клетки, без зародишни клетки. Само в някои от тях може да се наблюдава сперматогенеза, а рядко - спермиогенеза. Отличителна черта им е удебеляването и склерозата на базалната мембрана с постепенно заличаване на кухината, както и хиперплазията на Лайдиговите клетки, което е относително поради малкия размер на половите жлези. Броят на тези клетки в половата жлеза е действително намален, като същевременно общият им обем се различава малко от този в тестиса на здрав мъж; това се обяснява с хипертрофия на клетките и техните ядра. Електронната микроскопия разграничава четири вида Лайдигови клетки:

• Тип I - непроменен, често с кристали на Райнке.
• Тип II - атипично диференцирани малки клетки с полиморфни ядра и оскъдна цитоплазма с паракристални включвания; липидните капчици са рядкост.
• Тип III - обилно вакуолизирани клетки, съдържащи голям брой липидни капчици, но бедни на клетъчни органели.
• Тип IV - незрели, със слабо развити клетъчни органели. Повече от 50% са Лайдигови клетки тип II, най-рядко срещани са клетки тип IV.

Морфологичните им характеристики потвърждават съществуващите представи за нарушаване на функционалната активност, въпреки че има данни, че някои клетки са хиперфункционални. С възрастта фокалната им хиперплазия е толкова изразена, че понякога изглежда сякаш са налице аденоми. В крайната фаза на заболяването тестисите дегенерират и се хиалинизират.

Синдром на непълна маскулинизация. Гонадите са разположени екстраабдоминално. Семенните каналчета са големи и в тях често се откриват сперматогенни елементи, способни на размножаване и диференциация, въпреки че сперматогенезата никога не завършва със спермиогенеза. При андроидната форма рядко се наблюдава хиперплазия на Лайдиговите клетки, които, подобно на синдрома на тестикуларната феминизация (СТФ), се характеризират с дефект в 3β-оксистероид дехидрогеназата. Очевидно е, че достатъчният брой Лайдигови клетки и тяхната висока функционална активност, въпреки нарушаването на характера на биосинтеза, все още осигуряват достатъчна андрогенна активност на тестисите. Според нашите данни, тумори не се образуват в гонадите на тези пациенти.

Синдром на тестикуларна феминизация. Хистологично тестисите показват удебеляване на туника албугинеа, наличие на голям брой сравнително големи семенни каналчета с удебелена и хиалинизирана базална мембрана. Техният епител е представен от Сертолиеви клетки и полови клетки. Степента на развитие на първите зависи от броя и състоянието на зародишните елементи: при наличие на относително голям брой сперматогонии, Сертолиевите клетки са предимно силно диференцирани; при липса на гоноцити, сперматидите се образуват много рядко. Жлезистият компонент на гонадата е представен от типични Лайдигови клетки, често значително хиперпластични. Цитоплазмата на тези клетки често съдържа липофусцин. При непълната форма на синдрома, хиперплазия на Лайдиговите клетки се наблюдава при повече от половината от пациентите. Клетките и на двата варианта на синдрома се характеризират с висока активност на ензими, които осигуряват процесите на стероидогенеза: алкохол дехидрогеназа, глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, NADP и NAD-тетразолиеви редуктази, но активността на най-специфичния ензим за стероидогенеза - 3β-оксистероид дехидрогеназа - е рязко намалена, което очевидно показва нарушение на един от ранните етапи на биосинтеза на андрогени. Може да се отбележи дефект на 17-кетостероид редуктазата, чието отсъствие води до нарушение на образуването на тестостерон. Електронно-микроскопски, Лайдиговите клетки се характеризират като активно функциониращи стероидни производители.

Туморите в тестисите се срещат само при пълната форма на СТФ. Техният източник е тубуларният апарат. Началният етап от развитието на тумора е нодуларна хиперплазия на семенните каналчета, която често е мултифокална. В такива гонади се образуват аденоми от типа сертолиоми със собствена капсула (тубуларни аденоми). Лайдиговите клетки често са локализирани във огнищата на хиперплазия и в аденомите. В някои случаи се образуват аренобластоми с трабекуларна или смесена структура. Туморите обикновено са доброкачествени, въпреки че са описани и злокачествени сертолиоми и гонадобластоми. Съществува обаче мнение, че туморите при СТФ трябва да се класифицират като хамартоми.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]