Причини и патогенеза на галактоземията

Галактоземия тип I

Автозомно-рецесивно заболяване, свързано с мутации в гена за галактоза-1-фосфат уридилтрансфераза (GALT). Генът GALT е картиран на 9p13. Към днешна дата са описани повече от 180 различни мутации, предимно миссенс мутации. Най-често срещаните са мутациите Q188R и K285N, които заедно представляват повече от 70% от всички мутантни алели в европейските популации и причиняват развитието на класическата форма на галактоземия. В гена GALT са описани и голям брой както интраинтронни, така и интраекзонни нуклеотидни замествания, чието наличие, самостоятелно или в различни комбинации с мутантни алели, може да повлияе на остатъчната активност на ензима. Едно от най-изследваните интрагенни замествания е мутацията N314D, така нареченият вариант на Дуарте. Наличието на N314D самостоятелно, дори в хомозиготно състояние, обикновено не води до развитие на заболяването, но променя нивото на ензимната активност. Комбинациите N314D/нормален алел и N314D/Q188R причиняват съответно 75 и 25% от нормалната ензимна активност. Честотата на алела N314D сред здрави индивиди в различни популации е, според данни от литературата, 6-8%.

Галактоземия тип II

Заболяването се унаследява по автозомно-рецесивен начин. При повечето пациенти са описани мутации в гена GK1, картографиран на 17q24, включително мутацията P28T, открита при циганите.

Галактоземия тип III

Заболяването се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Генът UDP-галактоза-4-епимераза (GALE) е картиран на хромозома 1p36. Описани са няколко мутации, включително мутацията V94M, която е свързана с тежка форма на заболяването.

Патогенеза на галактоземия

Галактоземия тип I

Галактоза-1-фосфат уридилтрансферазата, заедно с други ензими, участващи в метаболизма на галактозата - галактокиназа и галактоепимераза - превръща галактозата, която е част от млечната захар, в глюкоза. Последицата от дефицита на галактоза-1-фосфат уридилтрансфераза е натрупването на галактоза и галактоза-1-фосфат. Тези вещества имат токсичен ефект върху метаболизма на много тъкани - мозъка, черния дроб, бъбреците и червата. Една от проявите на синдрома на токсичност е инхибирането на бактерицидната активност на левкоцитите, което допринася за развитието на сепсис. Хиперхлоремичната ацидоза може да бъде причинена както от интоксикация, съпроводена с бъбречно-тубуларна дисфункция, така и да възникне вторично поради хронични стомашно-чревни нарушения.

Галактитолът и галактонатът се натрупват в тъканите заедно с галактоза-1-фосфат. Развитието на катаракта при дефицит на галактоза-1-фосфат уридил трансфераза се дължи на натрупването на галактитол. Недостатъчната ефективност на диета без галактоза при галактоземия тип I се обяснява с механизма на самоинтоксикация на пациентите, включително постоянната биосинтеза на галактоза (от глюкоза) поради образуването на галактоза-1-фосфат от уридин дифосфогалактоза. Намаляването на концентрацията на уридин дифосфогалактоза нарушава синтеза на галактозиди; това може да е причина за неврологични нарушения.

Галактоземия тип II

Когато ензимът е дефицитен, етапът на фосфорилиране на галактоза се нарушава. Катарактата възниква в резултат на натрупването на галактотитол в лещата, което нарушава структурата на нейните влакна и води до денатурация на протеините.

Галактоземия тип III

UDP-галактоза-4-епимераза, заедно с други ензими - галактокиназа и галактоза-1-фосфат уридилтрансфераза - превръща галактозата, която е част от млечната захар, в глюкоза. Този ензим е бифункционален и участва във взаимопревръщането на UDP-N-ацетилгалактозамин и UDP-N-ацетилглюкозамин - важни компоненти на полизахаридите и галактолипидите. Ензимният дефицит води до натрупване на UDP-галактоза и галактоза-1-фосфат. Патогенезата на системния UDP-галактоза-4-епимеразен дефицит е подобна на тази при галактоземия тип I, но феноменът на токсичност е по-слабо изразен.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]