Причини и патогенеза на белодробния емфизем

През 1965 г. Ериксон описва дефицит на α1-антитрипсин. По същото време е изказана хипотеза за съществуването на връзка между развитието на емфизем и дефицита на α1-антитрипсин. В експеримент върху животни е възпроизведен модел на белодробен емфизем чрез въвеждане на екстракти от протеолитични ензими от растения в белите дробове.

Първичен дифузен белодробен емфизем

Генетичен дефицит на алфа1-антитрипсин

А1-антитрипсинът е основният инхибитор на сериновите протеази, които включват трипсин, химотрипсин, неутрофилна еластаза, тъканен каликреин, фактор X и плазминоген. Генът за а1-антитрипсин е разположен на дългото рамо на хромозома 14 и се нарича PI (протеиназен инхибитор) ген. PI генът се експресира в два вида клетки - макрофаги и хепатоцити.

Най-високата концентрация на алфа1-антитрипсин се открива в кръвния серум и около 10% от серумното ниво се определя на повърхността на епителните клетки на дихателните пътища.

В момента са известни 75 алела на гена PI. Те са разделени на 4 групи:

• нормално - с физиологично ниво на концентрация на α1-антитрипсин в кръвния серум;
• дефицит - нивото на концентрация на трипсинов инхибитор намалява до 65% от нормата;
• "нула" -α1-антитрипсин не се открива в кръвния серум;
• В серума съдържанието на алфа1-антитрипсин е нормално, но активността му по отношение на еластазата е намалена.

PI алелите също се подразделят в зависимост от електрофоретичната мобилност на гликопротеина a1-антитрипсин:

• опция "А" - разположена по-близо до анода;
• "вариант" - катод;
• Опция "М" е най-често срещаната.

Основният дял от генофонда (над 95%) се състои от три подтипа на нормалния алел „М“ - M1, M2, M3.

Човешката патология, причинена от PI гена, се среща при дефицитни и нулеви алели. Основните клинични прояви на дефицит на α1-антитрипсин са белодробен емфизем и ювенилна чернодробна цироза.

При здрав човек неутрофилите и алвеоларните макрофаги в белите дробове отделят протеолитични ензими (предимно еластаза) в количества, достатъчни за развитие на емфизем, но това се предотвратява от алфа1-антитрипсин, който присъства в кръвта, бронхиалните секрети и други тъканни структури.

В случай на генетично обусловен дефицит на алфа1-антитрипсин, както и на дефицит, причинен от тютюнопушене, агресивни етиологични фактори и професионални рискове, настъпва изместване в системата протеолиза/алфа1-антитрипсин към протеолиза, което причинява увреждане на алвеоларните стени и развитие на белодробен емфизем.

Ефектите от тютюневия дим

Тютюнопушенето причинява дисбаланс в оксидантно/антиоксидантната система с преобладаване на оксиданти, което има увреждащ ефект върху алвеоларните стени и допринася за развитието на белодробен емфизем.

Все още не е ясно защо тютюнопушенето причинява емфизем само при 10-15% от пушачите. В допълнение към дефицита на алфа1-антитрипсин, неизвестни фактори (вероятно генетични) вероятно играят роля в предразполагането на пушачите към емфизем.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Въздействие на агресивни фактори на околната среда

„Емфиземът до известна степен е екологично обусловено заболяване“ (А. Г. Чучалин, 1998). Агресивните фактори на замърсената външна среда (замърсители) причиняват увреждане не само на дихателните пътища, но и на алвеоларните стени, допринасяйки за развитието на белодробен емфизем. Сред замърсителите най-голямо значение имат серният и азотният диоксид; основните им генератори са топлоелектрически централи и транспорт. Освен това, черният дим и озонът играят основна роля в развитието на белодробен емфизем. Повишените концентрации на озон са свързани с употребата на фреон в ежедневието (хладилници, битови аерозоли, парфюми, аерозолни лекарствени форми). При горещо време в атмосферата протича фотохимична реакция на азотен диоксид (продукт от изгарянето на транспортно гориво) с ултравиолетова радиация, образува се озон, който причинява развитие на възпаление на горните дихателни пътища.

Механизмът на развитие на белодробен емфизем под влияние на дългосрочно излагане на атмосферни замърсители е следният:

• директен увреждащ ефект върху алвеоларните мембрани;
• активиране на протеолитичната и оксидативната активност в бронхопулмоналната система, което причинява разрушаване на еластичната рамка на белодробните алвеоли;
• повишено производство на медиатори на възпалителната реакция - левкотриени и увреждащи цитокини.

Професионални рискове, наличие на персистираща или повтаряща се бронхопулмонална инфекция

При възрастните хора, при които белодробният емфизем се открива особено често, едновременното влияние на няколко етиологични фактора в продължение на много години живот обикновено оказва влияние. В някои случаи механичното разтягане на белите дробове играе определена роля (при музиканти на духов оркестър, стъклари).

Патогенеза

Основните общи механизми на развитие на белодробен емфизем са:

• нарушаване на нормалното съотношение на протеаза/алфа1-антитрипсин и оксиданти/антиоксиданти в посока преобладаване на протеолитични ензими и оксиданти, които увреждат алвеоларната стена;
• нарушаване на синтеза и функцията на повърхностноактивните вещества;
• фибробластна дисфункция (според хипотезата на Times et al., 1997).

Фибробластите играят важна роля в процеса на репарация на белодробната тъкан. Известно е, че структурирането и преструктурирането на белодробната тъкан се осъществява от интерстициума и неговите два основни компонента - фибробласти и извънклетъчен матрикс. Извънклетъчният матрикс се синтезира от фибробласти, той свързва бронхите, съдовете, нервите, алвеолите в един функционален блок. По този начин се структурира белодробната тъкан. Фибробластите взаимодействат с клетките на имунната система и извънклетъчния матрикс, като синтезират цитокини.

Основните компоненти на извънклетъчната матрица са колаген и еластин. Първият и третият вид колаген стабилизират интерстициалната тъкан, четвъртият вид колаген е част от базалната мембрана. Еластинът осигурява еластичните свойства на белодробната тъкан. Връзката между различните молекули на извънклетъчната матрица се осигурява от протеогликани. Структурната връзка между колаген и еластин се осигурява от протеогликаните декорин и дерматан сулфат; връзката между четвъртия вид колаген и ламинин в базалната мембрана се осигурява от протеогликана хепаран сулфат.

Протеогликаните влияят върху функционалната активност на рецепторите на клетъчната повърхност и участват в процесите на репарация на белодробната тъкан.

Ранната фаза на репарация на белодробната тъкан е свързана с пролиферация на фибробласти. След това неутрофилите мигрират към мястото на увредената белодробна тъкан, където участват активно в деполимеризацията на молекулите на извънклетъчната матрица. Тези процеси се регулират от различни цитокини, продуцирани от алвеоларни макрофаги, неутрофили, лимфоцити, епителни клетки и фибробласти. Цитокините участват в репаративния процес - тромбоцитни растежни фактори, гранулоцитен/макрофагов колонистимулиращ фактор. В извънклетъчната матрица се образува цитокиново депо, което регулира пролиферативната активност на фибробластите.

По този начин, в развитието на белодробен емфизем, основна роля играе нарушаването на функцията на фибробластите и адекватните процеси на репарация на увредената белодробна тъкан.

Основните патофизиологични последици от емфизема са:

• колапс на малки нехрущялни бронхи по време на издишване и развитие на обструктивни белодробни вентилационни нарушения;
• прогресивно намаляване на функциониращата повърхност на белите дробове, което води до намаляване на алвеоларно-капилярните мембрани, рязко намаляване на дифузията на кислород и развитие на дихателна недостатъчност;
• намаляване на капилярната мрежа на белите дробове, което води до развитие на белодробна хипертония.

Патоморфология

Емфиземът на белите дробове се характеризира с разширяване на алвеолите, дихателните пътища, общо увеличаване на проветривостта на белодробната тъкан, дегенерация на еластичните влакна на алвеоларните стени и опустошаване на капилярите.

Анатомичната класификация на белодробния емфизем се основава на степента на засягане на ацинуса в патологичния процес. Разграничават се следните анатомични варианти:

• проксимален ацинарен емфизем;
• панацинарен емфизем;
• дистален емфизем;
• неправилен емфизем.

Проксималната ацинарна форма се характеризира с факта, че респираторният бронхиол, който е проксималната част на ацинуса, е необичайно уголемен и увреден. Съществуват две форми на проксимален ацинарен емфизем: центрилобуларен и емфизем при миньорска пневмокониоза. При центрилобуларната форма на проксимален ацинарен емфизем, респираторният бронхиол се променя проксимално на ацинуса. Това създава ефект на централно разположение в белодробния лобул. Дисталната белодробна тъкан не е променена.

Миньорската пневмокониоза се характеризира с комбинация от интерстициална белодробна фиброза и фокални области на емфизем.

Панацинарният (дифузен, генерализиран, алвеоларен) емфизем се характеризира с засягане на целия ацинус в процеса.

Дисталният ацинарен емфизем се характеризира с засягане предимно на алвеоларните канали в патологичния процес.

Неправилната форма на емфизем се характеризира с разнообразно уголемяване на ацинуси и тяхното разрушаване и е съчетана с изразен белегов процес в белодробната тъкан. Това обуславя неправилния характер на емфизема.

Специална форма на емфизем е булозният. Булата е емфизематозна област на белия дроб с диаметър повече от 1 см.

Първичният емфизем до известна степен включва инволюционен (сенилна) емфизем на белите дробове. Характеризира се с разширяване на алвеолите и дихателните пътища без свиване на съдовата система на белите дробове. Тези промени се считат за проява на инволюция, стареене.

При инволюционен белодробен емфизем няма значителни нарушения в бронхиалната проходимост; не се развиват хипоксемия и хиперкапния.

Вторичен белодробен емфизем

Вторичният белодробен емфизем може да бъде фокален или дифузен. Разграничават се следните форми на фокален емфизем: перискарен (перифокален), инфантилен (лобарен), парасептален (междинен) и едностранен емфизем на белия дроб или лоба.

Перикарден емфизем на белите дробове - възниква около огнища на прекарана пневмония, туберкулоза, саркоидоза. Регионалният бронхит играе основна роля в развитието на фокален емфизем на белите дробове. Перикардният емфизем на белите дробове обикновено се локализира в областта на върха на белите дробове.

Инфантилният лобарен емфизем е емфизематозна промяна в единия лоб на белия дроб при малки деца, обикновено поради ателектаза в други лобове. Най-често са засегнати горният лоб на левия бял дроб и средният лоб на десния бял дроб. Инфантилният лобарен емфизем се проявява като тежка диспнея.

Синдром на Маклауд (едностранен емфизем) - обикновено се развива след едностранен бронхиолит или бронхит, прекаран в детството.

Парасепталният емфизем е фокус на емфиматозно променена белодробна тъкан, съседна на уплътнена съединителнотъканна преграда или плевра. Обикновено се развива в резултат на фокален бронхит или бронхиолит. Клинично се проявява с образуването на були и спонтанен пневмоторакс.

От много по-голямо значение е вторичният дифузен белодробен емфизем. Основната причина за неговото развитие е хроничният бронхит.

Известно е, че стесняването на малките бронхи и повишаването на бронхиалното съпротивление се случват както по време на вдишване, така и по време на издишване. Освен това, по време на издишване, положителното интраторакално налягане създава допълнително компресиране на вече трудно проходимите бронхи и причинява забавяне на вдишвания въздух в алвеолите и повишаване на налягането в тях, което, естествено, води до постепенно развитие на белодробен емфизем. Разпространението на възпалителния процес от малките бронхи към дихателните бронхиоли и алвеоли също е от съществено значение.

Локалното запушване на малките бронхи води до преразтягане на малки участъци от белодробната тъкан и образуване на тънкостенни кухини - були, разположени субплеврално. При множествени були белодробната тъкан се компресира, което допълнително утежнява вторичните обструктивни нарушения на газообмена. Руптурата на була води до спонтанен пневмоторакс.

При вторичен дифузен емфизем капилярната мрежа на белите дробове е намалена и се развива прекапилярна белодробна хипертония. От своя страна, белодробната хипертония насърчава фиброзата на функциониращите малки артерии.