Преждевременен пубертет

Преждевременният пубертет (ППУ) е нарушение в развитието при момичетата, което се проявява с един или всички признаци на полова зрялост на възраст, която е с 2,5 или повече стандартни отклонения (2,5 SD или σ) под средната възраст на тяхното начало в популацията от здрави деца. Понастоящем в повечето страни по света пубертетът се счита за преждевременен, ако някой от неговите признаци е налице при бели момичета под 7-годишна възраст и при чернокожи момичета под 6-годишна възраст.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епидемиология

Преждевременният пубертет се среща при 0,5% от момичетата в популацията. Сред всички гинекологични патологии в детска възраст, преждевременният пубертет представлява 2,5–3,0%. При 90% от момичетата пълната форма на преждевременен пубертет се причинява от патология на централната нервна система (ЦНС), включително на фона на обемно-заемащи лезии на мозъка (45%). Синдромът на Маккюн-Олбрайт-Брайцев се открива при 5%, естроген-продуциращи тумори на яйчниците - при 2,6% от момичетата с преждевременен пубертет. Преждевременната телархе се среща при 1% от момичетата под 3-годишна възраст и е 2–3 пъти по-висока от честотата на истинските форми на преждевременен пубертет. Честотата на вродена хиперплазия на надбъбречната кора с 21-хидроксилазен дефицит е 0,3% в популацията на деца под 8-годишна възраст.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Причини преждевременен пубертет

ГТ-зависимият преждевременен пубертет може да бъде причинен от фамилна предразположеност (идиопатичен вариант), тумори или други патологични процеси в хипоталамо-хипофизната област (церебрален вариант). Рядка причина за ГТ-зависим преждевременен пубертет е наследственият синдром на Ръсел-Силвър, съпроводен с умерено прекомерно производство на гонадотропини от ранно детство.

Преждевременното пубархе може да бъде причинено от прекомерна секреция на надбъбречни андрогени при некласическа вродена дисфункция на надбъбречната кора, андроген-продуциращи тумори на яйчниците (аренобластом, липидно-клетъчен тумор, гонадобластом, дисгермином, тератом, хориокарцином) или надбъбречните жлези (аденом, андробластом). Андроген-продуциращите тумори на надбъбречните жлези и яйчниците рядко засягат момичетата.

Преждевременно телархе и менархе (изключително рядко) могат да възникнат на фона на персистиращи фоликуларни кисти, гранулозно-клетъчни тумори на яйчниците, вроден и/или нелекуван хипотиреоидизъм (синдром на Ван Уик-Громбах), тумори, произвеждащи естрогени, човешки хорионгонадотропин и гонадотропини, както и при екзогенно приложение на естрогени и естрогеноподобни съединения под формата на лекарства или с хранителни продукти. GT-независим изосексуален преждевременен пубертет се наблюдава при синдрома на Маккюн-Олбрайт-Брайцев, когато преждевременното телархе и менархе се развиват в резултат на вродена мутация на гена на рецепторния протеин (GSα протеин), която причинява неконтролирано активиране на синтеза на естроген.

При момичета с частичен преждевременен пубертет е възможна спонтанна регресия на вторичните полови белези и по-нататъшното развитие на детето протича в съответствие с възрастовите норми. От друга страна, фоновото условие, което е причинило появата на вторичен полов белег, може, съгласно принципа на обратната връзка, да активира хипоталамичните структури и да доведе до пълен преждевременен пубертет.

Форми

Няма официално приета класификация на преждевременния пубертет. Понастоящем се прави разлика между гонадотропин-зависим (централен или истински) и гонадотропин-независим (периферен или фалшив) преждевременен пубертет. Според МКБ-10, гонадотропин-зависимият (GT-зависим) преждевременен пубертет се обозначава като преждевременен пубертет с централен произход. GT-зависимият преждевременен пубертет винаги е завършен, тъй като се проявява с всички признаци на пубертета и ускорено затваряне на зоните на растеж при момичета под 8-годишна възраст, като същевременно се запазва физиологичната скорост на съзряване на други органи и системи.

Пациентите с GT-независим преждевременен пубертет имат изосексуални или хетеросексуални прояви в зависимост от причината за заболяването. Частичният GT-независим преждевременен пубертет се характеризира с преждевременно развитие на един от признаците на пубертета - млечни жлези (преждевременно телархе), срамно окосмяване (преждевременно пубархе), менструация (преждевременно менархе), по-рядко - 2 признака (телархе и менархе).

Преждевременната телархия е едностранно или двустранно уголемяване на млечните жлези до Ma2 според Танер, по-често на лявата млечна жлеза. В този случай, като правило, няма пигментация на ареолата на зърната, не се наблюдава окосмяване на гениталиите и не се появяват признаци на естрогенизация на външните и вътрешните гениталии.

Преждевременно окосмяване по срамната област при момичета на възраст 6–8 години, което не е свързано с развитието на други признаци на пубертет. Ако преждевременно окосмяване по срамната област се наблюдава при момичета с вирилизация на външните гениталии, то се класифицира като хетеросексуален преждевременен пубертет, независим от гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH-независим).

Преждевременната менархе е наличието на циклично маточно кървене при момичета под 10-годишна възраст при липса на други вторични полови белези.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Диагностика преждевременен пубертет

Основната цел на диагностицирането на преждевременния пубертет е:

• определяне на формата на заболяването (пълна, частична);
• идентифициране на естеството на активирането на преждевременния пубертет (GT-зависим и GT-независим);
• определяне на източника на излишна секреция на гонадотропни и стероидни хормони.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Анамнеза и физикален преглед

Задължителни методи за всички момичета с признаци на преждевременен пубертет:

• събиране на анамнеза;
• физически преглед и сравнение на степента на физическо и полово съзряване според Танер с възрастовите стандарти;
• измерване на кръвното налягане при момичета с хетеросексуален преждевременен пубертет;
• изясняване на психологическите характеристики на пациента.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Лабораторни методи

Определяне на нивата на FSH, LH, пролактин, TSH, естрадиол, тестостерон, 17-хидроксипрогестерон (17-OP), дехидроепиандростерон сулфат (DHEAS), кортизол, свободен T4 и свободен T3. Еднократното определяне на нивото на LH и FSH е с малка информация при диагностицирането на преждевременен пубертет.

Провеждане на тестове, които стимулират и потискат производството на стероидни хормони

Тест със синтетичен аналог на GnRH се провежда в сутрешните часове след пълен нощен сън. Тъй като секрецията на гонадотропин е пулсираща, началните стойности на LH и FSH трябва да се определят два пъти - 15 минути преди и непосредствено преди приложението на гонадотропин-освобождаващ хормон. Базалната концентрация се изчислява като средноаритметична стойност на 2 измервания. Лекарство, съдържащо аналог на GnRH за ежедневна употреба (трипторелин), се прилага бързо еднократно интравенозно в доза от 25-50 mcg/m2 ⁽ обикновено 100 mcg) с последващо вземане на венозна кръв в началото, на 15, 30, 45, 60 и 90 минути. Началното ниво се сравнява с всякакви 3 най-високи стимулирани стойности. Максималното повишаване на нивата на LH обикновено се определя 30 минути след приложението на лекарството, а на FSH - 60-90 минути. Повишаване на нивата на LH и FSH повече от 10 пъти от началното ниво или до стойности, характерни за пубертетния период, т.е. надвишаващи 5–10 IU/l, показва развитие на пълен GT-зависим преждевременен пубертет. Повишаването на нивата на FSH при поддържане на минимални концентрации на LH в отговор на тест с трипторелин при пациенти с преждевременна телархия показва ниска вероятност за развитие на GT-зависим преждевременен пубертет. При деца с други частични форми на преждевременен пубертет нивото на LH и FSH след теста е равно на това при деца под 8-годишна възраст.

При момичета с преждевременно полов акт трябва да се направи малък глюкокортикоиден тест, ако във венозната кръв се открият повишени нива на 17-OP и/или DHEAS и тестостерон. Лекарства, съдържащи глюкокортикоидни хормони (дексаметазон, преднизолон), трябва да се приемат перорално в продължение на 2 дни. Дневната доза дексаметазон трябва да бъде 40 mcg/kg, а преднизолон при момичета под 5 години - 10 mg/kg, 5-8 години - 15 mg/kg. При провеждане на теста венозната кръв трябва да се вземе сутрин преди прием на лекарството и сутринта на 3-тия ден (след 2-рия ден от приема му). Обикновено, в отговор на приема на лекарството, нивото на 17-OP, DHEAS и тестостерон намалява с 50% или повече. Липсата на динамика в хормоналните концентрации предполага наличието на андроген-продуциращ тумор.

Тест със синтетичен ACTH (тетракозактид) с кратко или удължено действие се провежда при установяване на повишени плазмени нива на 17-OP, DHEAS и ниски или нормални нива на кортизол, за да се изключи некласическата форма на CAH. Тестът трябва да се проведе в болнична обстановка, тъй като след приложение на лекарството е възможно рязко повишаване на кръвното налягане и развитие на алергични реакции. Тетракозактид [α-(1-24)-кортикотропин] се прилага в доза от 0,25–1 mg подкожно или интравенозно веднага след вземане на венозна кръв в 8–9 часа сутринта. При приложение на лекарство с кратко действие, пробата се оценява след 30 и 60 минути. След приложение на тетракозактид с удължено действие, вземането на венозна кръв се повтаря най-малко 9 часа по-късно. При оценка на резултатите от теста трябва да се сравнят началните и стимулираните нива на 17-OP и кортизол. При пациенти с преждевременно пубертет може да се подозира некласическа Хронична артериална хипертония (ХАН), ако изходното ниво на 17-OP се повиши с 20–30% или с повече от 6 стандартни отклонения от изходното ниво. Нивото на стимулиран 17-OP, надвишаващо 51 nmol/L, е най-значимият маркер за некласическа ХАН. При провеждане на тест с тетракозактид с удължено освобождаване, може да се съсредоточи върху индекса на дискриминация:

D = [0,052×(17-OP2)] + [0,005×(K1)/(17-OP1)] - [0,018×(K2)/(17-OP2),

Където D е индексът на дискриминация; K1 и 17-OP1 са началното ниво на кортизол и 17-OP-прогестерон; K2 и 17-OP2 са хормоналните нива 9 часа след прилагането на тетракозактид. Диагнозата некласически 21-хидроксилазен дефицит се счита за потвърдена при индекс на дискриминация над 0,069.

Инструментални методи

• Ултразвуково изследване на вътрешните полови органи с оценка на степента на зрялост на матката и яйчниците, млечните жлези, щитовидната жлеза и надбъбречните жлези.
• Рентгенова снимка на лявата ръка и китковата става с определяне на степента на диференциация на скелета (биологична възраст) на детето. Сравнение на биологичната и хронологичната възраст.
• Електроенцефалографско и ехоенцефалографско изследване за идентифициране на неспецифични промени (поява на патологичен ритъм, дразнене на подкорковите структури, повишена готовност за гърчове), които най-често съпътстват преждевременния пубертет на фона на органични и функционални нарушения на централната нервна система.
• Т2-претеглена ЯМР на мозъка е показана за всички момичета с развитие на гърдите преди 8-годишна възраст, растеж на срамното окосмяване преди 6-годишна възраст и серумни нива на естрадиол над 110 pmol/L, за да се изключат хамартом и други обемно-заемащи лезии на третата камера и хипофизната жлеза. Ретроперитонеална и надбъбречна ЯМР е показана за момичета с преждевременно полово сране.
• Биохимично изследване на съдържанието на натрий, калий и хлор във венозна кръв при пациенти с признаци на хетеросексуален преждевременен пубертет.

Допълнителни методи

• Цитогенетично изследване (определяне на кариотипа).
• Молекулярно-генетично изследване за идентифициране на специфични дефекти в гена на ензима-активатор на стероидогенезата (21-хидроксилаза), HLA системата при момичета с хетеросексуален преждевременен пубертет.
• Офталмологичен преглед, включително изследване на фундуса, определяне на зрителната острота и зрителните полета при наличие на признаци, характерни за синдрома на Маккюн-Олбрайт-Брайцев.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Диференциална диагноза

GT-зависим преждевременен пубертет

• Идиопатичен (спорадичен или фамилен) вариант на заболяването. Фамилната анамнеза за тези деца показва ранно или преждевременно полово развитие у роднини. Пубертетът започва във време, близко до физиологичното, наблюдава се ранен скок в растежа и развитие на млечните жлези. Пубертетни стойности на LH, FSH, естрадиол или пубертетен отговор на стимулация на гонадотропин-освобождаващ хормон при липса на органична и функционална патология на централната нервна система.
• Ненеопластичният вариант на заболяването се открива при пациенти с анамнеза за посттравматични (включително родова травма), пост-възпалителни или вродени промени в централната нервна система; инфекция, прекарана в пренаталния период на живота (цитомегало- и херпес-вирусна инфекция, токсоплазмоза, сифилис, туберкулоза, саркоидоза), в ранна детска възраст (менингит, арахноидит, енцефалит, абсцеси или грануломатозни пост-възпалителни процеси). Психоневрологичният статус показва признаци на органичен психосиндром: повишена възбудимост, емоционална дезинхибация. Неврологичният преглед разкрива симптоми на неспецифично увреждане на ЦНС.
• Туморният вариант на заболяването се образува в резултат на растежа на хипоталамичен хамартом, глиом, епендимом, арахноидна или паразитна киста на пода на трета камера, аденом и киста на хипофизната жлеза, пинеалом и много рядко - на фона на развитието на краниофарингиом. Отличителна черта на повечето тумори е доброкачественият и бавен растеж в камерната кухина с ограничен контакт със стената на третата камера под формата на тясно стъбло. Симптомите, които се появяват по време на развитието на туморите, са еднородни и се дължат на мястото на прикрепване, размера и степента на нарушение на оттока на цереброспиналната течност. Малките тумори, освен преждевременния пубертет, могат клинично да се проявят само с пристъпи на главоболие с големи ясни интервали. При децата, в разгара на пристъпа на главоболие, понякога се наблюдават обща слабост, причудлива поза поради децеребрирана ригидност и принудителен смях (ако туморът е разположен близо до областта, която регулира двигателния смях). Още по-рядко се наблюдават епилептиформни гърчове с вазомоторни нарушения и сензорно дразнене (тремор, подобен на втрисане, под формата на краткотрайни пароксизми, обилно изпотяване, повишаване на телесната температура от субфебрилна до 38–39 °C; по-рядко загуба на съзнание и тонични конвулсии). Психичните нарушения са скованост и апатия, но могат да се развият и пристъпи на двигателно безпокойство.

Пряка последица от хидроцефално-хипертензивния синдром са различни симптоми на загуба на зрение, дължащи се на подуване на зърната, увреждане на зрителната хиазма или патологично дразнене на черепните, предимно окуломоторни нерви (анизокория, пареза на погледа нагоре и др.). Множествените глиоми, включително тези, произхождащи от хипоталамусните ядра, могат да причинят преждевременен пубертет при пациенти с неврофиброматоза (болест на Реклингхаузен). Това заболяване, наследено по автозомно доминантен начин, се характеризира с множествена фокална пролиферация на невроглиални клъстери и фибрознотъканни елементи (проявяващи се върху кожата като гладки петна с цвят на кафе или подкожни плаки). Ако един от многобройните невроглиоми е локализиран в клитора, може да се създаде фалшиво впечатление за маскулинизация на външните гениталии, т.е. хетеросексуален преждевременен пубертет. Характерните белези включват петнистост на подмишниците и множество висцерални лезии. Костните дефекти (кисти, изкривявания) се откриват още през първата година от живота. Удебеленията на коренчетата на гръбначномозъчните нерви с форма на дъмбел могат да причинят силна болка, която ограничава движенията на детето. Възможни са конвулсии, зрителни нарушения и умствена изостаналост. Преждевременният пубертет при деца с неврофиброматоза се развива като истински пълен преждевременен пубертет през първите години от живота.

При органична церебрална патология симптомите на преждевременен пубертет обикновено се появяват по-късно или едновременно с развитието на неврологични симптоми. Често началото на растежа на гърдите и менархето съвпадат. GT-зависимият преждевременен пубертет е съпроводен с появата на всички напълно оформени вторични полови белези (Ma4-5/P4-5 според Tanner) и винаги завършва с преждевременна менархе. Хронологичната възраст на клиничния дебют на заболяването варира от 8 месеца до 6,5 години. Сред всички момичета с GT-зависим преждевременен пубертет само 1/3 запазват последователността и скоростта на пубертета. В първите години на заболяването клиничната картина е доминирана от естроген-зависими симптоми на пубертета при липса на андроген-зависими признаци (изосексуална форма). Умерено зрелите млечни жлези (Ma2 според Tanner) обикновено се появяват при момичета на възраст 1–3 години едновременно от двете страни. Ранното начало и бързото прогресиране на вторичните полови белези са характерни за хипоталамичния хамартом. При някои момичета заболяването, започнало с появата на млечните жлези (преждевременно телархе), може да не се прояви дълго време с други признаци на пубертета. Непълната форма на ГТ-зависим преждевременен пубертет често персистира до адренархе (6-8 години), след което бързо (след 1-2 години) настъпват пубархе и менархе. Хормоналното изследване разкрива повишаване на нивата на естроген на фона на повишени начални и стимулирани от трипторелин нива на гонадотропни хормони (LH, FSH). При ГТ-зависим преждевременен пубертет размерът на матката и яйчниците (обем над 3 mm, мултифоликуларни промени в структурата - поява на повече от 6 фоликула с диаметър повече от 4 mm) съответства на този при момичетата в пубертетна възраст. При менструиращи момичета с преждевременен пубертет обемът и на двата яйчника, както и размерът на матката съответстват на полово зрели показатели. При всички пациенти с ГТ-зависим преждевременен пубертет ускореното развитие на скелетната система води до изпреварване на календарната възраст спрямо костната възраст с 2 или повече години и бързо последващо затваряне на зоните на растеж. В началото на пубертета тези момичета значително изпреварват връстниците си по физическо развитие, но вече в юношеска възраст имат диспластично телосложение поради къси крайници и широк костен таз, дълъг гръбнак и тесен раменен пояс. Изключение правят момичетата с GT-зависим преждевременен пубертет при синдром на Ръсел-Силвър. Това наследствено заболяване се характеризира с вътрематочно забавяне на растежа, нарушено формиране на костите на черепа (триъгълно лице) и скелета (изразена асиметрия на торса и крайниците с нисък ръст) в ранното детство. Заболяването протича с умерено прекомерно производство на гонадотропини. Доносените новородени с тази патология имат недостатъчна дължина и телесно тегло (обикновено под 2000 g) и изостават от връстниците си по растеж във всички етапи от живота. Въпреки това,Костната и календарната възраст на тези деца съвпадат. Пълната форма на преждевременен пубертет се развива при момичета със синдром на Ръсел-Силвър до 5-6-годишна възраст.

При момичетата с пълната форма на GT-зависим преждевременен пубертет, психическото, емоционалното и интелектуалното развитие, въпреки външната зрялост, съответства на календарната възраст.

Пълните форми могат да се появят при момичета с GT-независим преждевременен пубертет, както и след лъчетерапия и химиотерапия или след хирургично лечение на вътречерепни мозъчни тумори.

[ 30 ], [ 31 ]

GT-независим преждевременен пубертет (изосексуален)

Преждевременна телархе. Селективното уголемяване на млечните жлези се наблюдава най-често при момичета под 3 и над 6 години. Като правило няма пигментация на ареолата на зърната, генитално окосмяване и признаци на естрогенизация на външните и вътрешните гениталии. В анамнезата на момичета с преждевременна телархе, като правило, няма данни за груба патология в антенаталния и постнаталния период. Физическото развитие съответства на възрастта. Напредъкът на съзряването на скелетната система не надвишава 1,5–2 години и не прогресира допълнително. В някои случаи момичетата с преждевременна телархе имат епизодични изблици на секреция на FSH и естрадиол на фона на препубертетните нива на LH. При момичета с изолирана преждевременна телархе, фоликули се откриват в яйчниците в 60–70% от случаите, понякога достигайки 0,5–1,5 см в диаметър. В хормоналния статус на децата най-често липсват отклонения от нормативните за тяхната възраст показатели за LH и FSH. При GnRH теста се установява повишено ниво на FSH отговор при момичета с преждевременна телархе в сравнение със здрави връстници. LH отговорът е с препубертетен характер. Преждевременната телархе не е съпроводена с ускорено физическо развитие. Обикновено млечните жлези самостоятелно намаляват до нормални размери в рамките на една година, но в някои случаи остават уголемени до пубертета. Нестабилността на гонадотропната регулация може да доведе до прогресия на половото развитие при 10% от пациентите.

Преждевременната менархе е поява на циклично менструалноподобно кървене при момичета под 10-годишна възраст при липса на други вторични полови белези. Причините за това състояние не са уточнени. Изучаването на анамнезата (употреба на хормонални лекарства, прием на големи количества фитоестрогени с храна) помага при поставянето на диагноза. Височината и костната възраст на момичетата съответстват на календарната възраст. При преглед често се установява преходно повишаване на нивата на естроген в периоди на ациклично кърваво течение от гениталния тракт.

Преждевременното пубархе е по-често срещано при момичета на възраст 6–8 години. Преждевременното изолирано пубархе при момичетата може да бъде причинено от прекомерно превръщане на тестостерон (дори при нормални стойности) в активния метаболит дихидротестостерон в периферната кръв. Дихидротестостеронът нарушава естествения ритъм на развитие на мастно-космения фоликул, поддържайки го в стадий на растеж. Сексуалното и физическото развитие на момичетата с повишена 5α-редуктазна активност не се различава от възрастовите норми. Възможно е умерено уголемяване на клитора, поради което дълго време тази форма на преждевременно пубархе е била определяна като идиопатична или конституционална. Преждевременното окосмяване по срамната област може да бъде причинено от повишено периферно образуване на тестостерон на фона на преждевременно повишаване на секрецията на надбъбречните андрогени. Маркер за преждевременно пубархе е повишаване на нивото на DHEAS до пубертетно ниво. Преждевременното пубархе се класифицира като непрогресиращо състояние, което не влияе на скоростта на нормалния пубертет. Костната възраст и ръстът почти винаги съответстват на календарната възраст, а ако я изпреварват, то с не повече от 2 години. Момичетата нямат признаци на естрогенно влияние: жлезистата тъкан на млечните жлези, размерът на вътрешните гениталии съответстват на възрастта. Хормоналните параметри (гонадотропини, естрадиол) съответстват на тези при деца в препубертетна възраст, често нивото на DHEAS в кръвния серум е повишено до пубертетни стойности. При изследване на деца с преждевременно пубертет се откриват така наречените некласически (късни, постнатални, изтрити или пубертетни) форми на CAH. Преждевременното пубертет често служи като първи маркер на редица метаболитни нарушения, които водят до развитие на метаболитен синдром при полово зрели жени.

Синдромът на Ван Уик-Громбах се развива при деца с декомпенсиран първичен хипотиреоидизъм. Тежкият първичен дефицит на двата тиреоидни хормона (тироксин и трийодтиронин) причинява забавяне на растежа, непропорционално телосложение и забавено развитие на лицевия скелет (широк хлътнал нос, недоразвитие на долната челюст, голямо чело, уголемена задна фонтанела). Анамнезата на пациента включва късна поява и забавена смяна на зъбите. Ранните симптоми на заболяването са неспецифични, детето се храни лошо, рядко плаче, жълтеницата персистира по-дълго в неонаталния период, наблюдават се мускулна хипотония, макроглосия, пъпна херния, запек и сънливост. По-късно в клиничния ход на заболяването, нелекуваните пациенти развиват бавни сухожилни рефлекси и намалена мускулна сила, суха кожа, брадикардия, хипотония, нисък, дрезгав глас, забавено психомоторно развитие и изразени интелектуални затруднения до кретинизъм, затлъстяване и микседем. Костната възраст е с 2 или повече години по-напреднала от календарната възраст и се наблюдават преждевременни вторични полови белези. Хормоналното изследване разкрива повишена секреция на пролактин, а в яйчниците често се откриват поликистозни промени или поява на отделни фоликуларни кисти. Половото окосмяване се наблюдава много по-рядко, а преждевременният пубертет става завършен.

Преждевременният пубертет при синдрома на Маккюн-Олбрайт-Брайцев обикновено започва с маточно кървене, което се появява рано (средно на 3 години) и много преди телархе и пубархе. Пациентите се характеризират с наличието на асиметрични пигментни петна по кожата, наподобяващи светлокафява географска карта, множествена фиброкистозна дисплазия на тръбните кости и костите на черепния свод. Функцията на щитовидната жлеза при този синдром често е нарушена (нодуларна гуша), акромегалия и хиперкортицизъм са много по-рядко срещани. Характерна особеност на ППС на фона на синдрома на Маккюн-Олбрайт-Брайцев е вълнообразният ход на заболяването с преходно повишаване на нивото на естрогени в кръвния серум до пубертетни стойности с ниски (препубертетни) показатели на гонадотропни хормони (LH, FSH).

Естроген-продуциращи тумори (гранулозен клетъчен тумор, лутеом), фоликуларни кисти на яйчниците и надбъбречните жлези. В детска възраст фоликуларните кисти на яйчниците са най-често срещаните. Диаметърът на тези кисти варира от 2,5 до 7 см, но най-често е 3-4 см. На фона на фоликуларна киста клиничните симптоми се развиват бързо. Момичетата развиват пигментация на ареолите и зърната, ускорен растеж на млечните жлези и матката, последвано от поява на кърваво течение от гениталния тракт без развитие на генитално окосмяване. Често се наблюдава забележимо ускорение на физическото развитие. Фоликуларните кисти могат да претърпят самостоятелно обратно развитие в рамките на 1,5-2 месеца. При спонтанна регресия или след отстраняване на кистата се наблюдава постепенно намаляване на млечните жлези и матката. Въпреки това, при рецидиви или големи размери на кистите, колебанията в естрогенните влияния могат да причинят активиране на хипоталамо-хипофизната област с развитието на пълна форма на преждевременен пубертет. За разлика от преждевременния пубертет, който настъпва на фона на автономно развитие на фоликуларна киста на яйчниците, в случай на истински преждевременен пубертет, отстраняването на кистата не позволява връщане на активността на репродуктивната система до ниво, съответстващо на календарната възраст. Гранулозо-стромално-клетъчни тумори, стромална хиперплазия и хипертекоза, тератобластоми с елементи на хормонално активна тъкан, хорионепителиоми, липидно-клетъчни тумори на яйчниците са рядкост при момичетата, но са се превърнали във втората най-честа причина за автономна секреция на естрогени, способни да предизвикат появата на признаци на преждевременен пубертет. В някои случаи естрогените могат да се секретират от гонадобластоми, разположени в нишковидните гонади, цистаденоми и цистаденокарциноми на яйчниците. Често последователността на поява на вторични полови белези е нарушена (преждевременната менархе предшества телархе с навременно пубархе). Маточното кървене е предимно ациклично, половото окосмяване липсва (в началните етапи) или е слабо изразено. Клиничното и лабораторното изследване разкрива увеличаване на размера на матката до полово зрялост, едностранно увеличение на размера на яйчника или надбъбречната жлеза с високо ниво на естрадиол в серума на периферната кръв на фона на препубертетните стойности на гонадотропините. Отличителна черта на преждевременния пубертет, възникнал на фона на естроген-продуциращи тумори, е липсата или лекото изпреварване на биологичната (костната) възраст спрямо календарната (не повече от 2 години).

GT-независим преждевременен пубертет (хетеросексуален)

Преждевременен пубертет в контекста на вродена хиперплазия. Прекомерното производство на андрогени, особено андростендион, причинява вирилизация на момичетата още в пренаталния период - от клиторна хипертрофия (стадий I според Прадер) до образуване на микропенис (стадий V според Прадер) с отвор на уретрата на главичката на клитора/пениса. Момичетата придобиват хетеросексуални черти. Наличието на урогенитален синус, покриващ задълбоченото преддверие на вагината, висок перинеум, недоразвитие на малките и големите срамни устни може да доведе до факта, че при раждането детето понякога погрешно се регистрира като мъж с хипоспадия и крипторхизъм. Дори при изразена маскулинизация, хромозомният набор при деца с вродена хиперплазия е хромозома 46 XX и развитието на матката и яйчниците протича в съответствие с генетичния пол. На възраст 3-5 години към признаците на вродена маскулинизация се присъединяват прояви на хетеросексуален преждевременен пубертет. По кожата на лицето и гърба се появяват полово окосмяване и акне. Под прекомерно влияние на андрогенни стероиди, главно DHEAS, момичетата изпитват скок в растежа, съответстващ на величината на пубертетния скок в растежа, но до 10-годишна възраст пациентите спират да растат поради пълното сливане на епифизарните цепки. Диспропорцията във физическото развитие се изразява в нисък ръст поради къси масивни крайници. За разлика от момичетата с GT-зависим PPS, които също имат нисък ръст, пациентите с преждевременен пубертет на фона на CAH показват мъжествени черти на телосложението (широк раменен пояс и тесен фуниевиден таз). Анаболният ефект на DHEAS и андростендион води до уплътняване на мастната тъкан и мускулна хипертрофия. Момичетата приличат на "малък Херкулес". Прогресивната вирилизация е съпроводена с растеж на окосмяване по лицето и крайниците, по средната линия на корема и гърба, гласът става груб, крикоидният хрущял се увеличава по размер. Млечните жлези не са развити, вътрешните гениталии остават стабилно с препубертетни размери. В клиничната картина преобладават андроген-зависимите признаци на пубертета. Наличието на братя с преждевременен пубертет или сестри с клинични прояви на вирилизация в семейството, както и индикации за маскулинизация на външните гениталии от неонаталния период, ни позволява да предположим ХАГ. В случаи на откриване на преждевременно окосмяване на гениталиите в комбинация с други признаци на вирилизация при момичета с хетеросексуален преждевременен пубертет, е необходимо да се изясни видът на ензимния дефект. При класическата форма на ХАГ, свързана с 21-хидроксилазен дефицит, базалните нива на 17-ОН и надбъбречните андрогени, особено андростендион, са повишени, с нормални или повишени нива на тестостерон и DHEAS и ниски нива на кортизол. Тежкият 21-хидроксилазен дефицит води до значително ограничаване на синтеза както на дезоксикортизол, така и на дезоксикортикостерон,което от своя страна причинява развитието на клинични прояви на алдостеронов дефицит. Дефицитът на минералокортикоиди причинява ранното развитие на солегубната форма на CAH, която се дължи на значителен дефицит на 21-хидроксилаза (синдром на Дебре-Фийбигер).

За навременно откриване на тази форма на ХАХ при момичета с хетеросексуален ГТ-независим преждевременен пубертет е необходимо да се измери кръвното налягане, а ако то е повишено, да се изследва съдържанието на калий, натрий и хлор в кръвната плазма. Един от първите клинични симптоми на некласически варианти на ХАХ е ускореното пубертетско развитие. Ехографското изследване позволява да се открие двустранно уголемяване на надбъбречните жлези, незначително при некласическата форма или значително при класическия вариант, надвишаващо възрастовите стандарти. Ако има трудности при интерпретирането на базалното ниво на стероидни хормони (умерено повишаване на нивото на 17-OP и DHEAS в кръвния серум) при пациенти със съмнение за некласически вариант на ХАХ, се извършва тест със синтетичен ACTH (тетракозактид). Задълбоченото генетично изследване с HLA типизиране позволява да се изясни генетичният пол на детето, да се потвърди диагнозата ХАХ, да се идентифицира принадлежността на момичето към хетеро- или хомозиготни носители на дефекта и да се предвиди рискът от рецидив на заболяването при потомството.

Преждевременен пубертет, дължащ се на андроген-продуциращ тумор на яйчника (аренобластом, тератом) или надбъбречната жлеза. Характерната особеност на тази форма на преждевременен пубертет е постоянното прогресиране на симптомите на хиперандрогенемия (преждевременна адренархия, омазняване на кожата и скалпа, множествени прости акне по лицето и гърба; барифония, изразена миризма на пот). Андроген-продуциращ тумор на яйчниците или надбъбречните жлези трябва да се изключи предимно при пациенти с преждевременен пубертет, които имат бързо уголемяване на клитора при липса на симптоми на вирилизация при раждане. Последователността на поява на вторични полови белези е нарушена, менархе обикновено липсва. Ултразвукът и ЯМР на ретроперитонеалното пространство и тазовите органи разкриват уголемяване на един от яйчниците или надбъбречните жлези. Запазеният дневен ритъм на стероидна секреция (кортизол, 17-OP, тестостерон, DHEAS), определен в кръвния серум (в 8:00 и 23:00 часа), ни позволява да изключим автономното производство на стероиди от надбъбречните жлези. Хормоналните изследвания показват, че нивото на андрогенни стероиди (тестостерон, андростендион, 17-хидроксипрогестерон, DHEAS) е десетки пъти по-високо от възрастовите стандарти.

Лечение преждевременен пубертет

Целта на лечението на HT-зависим преждевременен пубертет е:

• Регресия на вторичните полови белези, потискане на менструалната функция при момичетата.
• Потискане на ускореното костно съзряване и подобряване на прогнозата за растеж.

Лекарствена терапия за GT-независими форми на преждевременен пубертет, причинени от фоликуларни кисти или хормоно-продуциращи тумори на яйчниците или надбъбречните жлези, които персистират повече от 3 месеца, както и вътречерепни тумори (с изключение на хипоталамичен хамартом), не е разработена. Основният метод на терапия е хирургичното лечение.

Показания за хоспитализация

• За хирургично лечение на обемно-заемащи лезии на мозъка в специализирана неврохирургична болница.
• За хирургично лечение на обемни лезии на надбъбречните жлези, хормонално активни лезии на яйчниците и черния дроб.
• За извършване на тест с тетракозактид (ACTH).

Нелекарствено лечение

Няма данни, потвърждаващи целесъобразността на нелекарствена терапия при откриване на пространствено-заемащи лезии на централната нервна система (с изключение на хипоталамичен хамартом), хормонално активни тумори на надбъбречните жлези, яйчниците, както и фоликуларни кисти на яйчниците, които персистират повече от 3 месеца.

Лечение с наркотици

Основният патогенетично обоснован вид лекарствена терапия за GT-зависим преждевременен пубертет е признат за използване на дългодействащи GnRH аналози, които насърчават бърза десенсибилизация на хипофизните гонадотропини, намаляване на нивото на гонадотропини и в крайна сметка намаляване на нивото на половите стероиди. Терапията с GnRH аналози се провежда при деца с GT-зависим преждевременен пубертет с бърза прогресия на клиничните прояви на заболяването (ускорение на костната възраст с повече от 2 години и ускоряване на темпа на растеж с повече от 2 стандартни отклонения), с появата на други признаци на пубертет при деца с частични форми на GT-независим преждевременен пубертет, при наличие на повтаряща се менструация при момичета под 7-годишна възраст.

Употребата на GnRH агонисти за подобряване на крайната прогноза за растеж е препоръчителна при костна възраст не повече от 11,5–12 години. Ефектът от агонистичната терапия след осификация на зоните на растеж (12–12,5 години) е не само слабо изразен, но може да бъде и неблагоприятен.

За деца с тегло над 30 kg се използва пълната доза от 3,75 mg; за деца с тегло под 30 kg се използва половин доза трипторелин или бусерелин. Лекарството се прилага интрамускулно веднъж на всеки 28 дни до 8-9-годишна възраст. Възможно е трансназално приложение на краткотрайния аналог на GnRH, бусерелин. Дневната доза е 900 mcg за деца с тегло над 30 kg или 450 mcg за деца с тегло под 30 kg (1 инжекция 3 пъти дневно); ако симптомите на преждевременен пубертет не се облекчат, дневната доза може да се увеличи до 1350 mcg или 900 mcg (2 инжекции 3 пъти дневно) в зависимост от телесното тегло на детето. През първите 6 месеца от терапията се наблюдава надеждна положителна динамика на клиничните симптоми на заболяването. Ефективността на терапията се проследява 3-4 месеца след започването ѝ чрез повтаряне на теста с GnRH агонисти. Терапията е обратима. Нивото на гонадотропини и полови хормони се повишава до изходните стойности 3–12 месеца след последната инжекция, а менструалната функция при момичетата се възстановява 0,5–2 години след прекратяване на лечението. При продължителна употреба увреждането на бедрените епифизи е рядкост.

Прогестогените (медроксипрогестерон, ципротерон) се използват за предотвратяване на маточно кървене в контекста на прогресиращ GT-независим преждевременен пубертет. Терапевтичният ефект се дължи на антиестрогенния ефект върху ендометриума със слаб ефект върху симптомите на пубертета. При лечението на истински пубертет ефективността е ниска. Медроксипрогестерон в дневна доза от 100-200 mg/m2 ^се прилага интрамускулно 2 пъти седмично. При продължителна употреба могат да се развият симптоми на хиперкортицизъм, което се дължи на известна глюкокортикоидна активност на прогестогена. Дневната доза ципротерон е 70-150 mg/ ^m2. Дългосрочната употреба на лекарството само забавя костното съзряване, без да повлиява крайната прогноза за растеж, но може да доведе до отслабване на устойчивостта на стрес в резултат на инхибиране на глюкокортикоидната секреция в надбъбречната кора.

Преждевременна изолирана телархия

Няма данни в подкрепа на употребата на лекарства за преждевременна телархе. Препоръчва се годишно наблюдение и временно спиране на ваксинациите при момичета с преждевременна телархе, предвид възможността за уголемяване на гърдите след ваксинация.

При изолирана телархия на фона на намалена функция на щитовидната жлеза, при синдром на Ван Уик-Громбах, е показана патогенетична заместителна терапия с тиреоидни хормони. Съгласно международния стандарт, дневната доза се изчислява, като се вземе предвид телесната повърхност (ТП), която се изчислява по формулата: ТП = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × ^10⁻⁴.

Където M е телесното тегло, kg; P е ръст, cm. С това изчисление, дневната доза натриев левотироксин при деца под 1 година е 15–20 μg/m2 ^, над 1 година - 10–15 μg/m2 ^. Натриевият левотироксин се прилага непрекъснато - сутрин на гладно 30 минути преди хранене под контрол на нивото на TSH и свободния тироксин (T4) в кръвния серум поне веднъж на всеки 3–6 месеца. Критериите за адекватност на лечението са нормални нива на TSH и T4, нормална динамика на растеж и инхибиране на костната възраст, изчезване на кърваво течение от гениталния тракт, обратно развитие на вторични полови белези, липса на запек, възстановяване на пулса и нормализиране на психичното развитие.

Преждевременно пубертет

Няма данни, които да подкрепят целесъобразността на медикаментозно лечение на преждевременното полово сърдечно съзряване. Предприемат се превантивни мерки за формиране на стереотип за здравословно хранене и предотвратяване на наддаването на тегло:

• намаляване на количеството храни с високо съдържание на рафинирани въглехидрати и наситени мазнини в диетата. Общото количество мазнини в дневния хранителен режим не трябва да надвишава 30%;
• борба с физическата неактивност и поддържане на нормално съотношение тегло-ръст с помощта на редовни физически упражнения;
• избягвайте психически и физически стрес във вечерните часове, уверете се, че продължителността на нощния сън е поне 8 часа.

Синдром на Маккюн-Олбрайт-Брайцев

Патогенетична терапия не е разработена. В случай на често и масивно кървене може да се използва ципротерон. Дневната доза ципротерон ацетат е 70–150 mg/m2 ^. Ципротерон ацетатът има антипролиферативен ефект върху ендометриума, което води до спиране на менструацията, но не предотвратява образуването на кисти на яйчниците. В случай на рецидивиращи фоликуларни кисти на яйчниците се използва тамоксифен в дневна доза от 10–30 mg, който е способен да се свързва с ядрените рецептори и да контролира нивата на естроген при пациенти със синдром на McCune-Albright-Braitsev. Употребата на лекарството за повече от 12 месеца допринася за развитието на левкопения, тромбоцитопения, хиперкалцемия, промени в тонуса на малките съдове и в резултат на това развитие на ретинопатия. Алтернативно лекарствено лечение е използването на ароматазния инхибитор от първо поколение тестолактон. Механизмът на действие на лекарството се свежда до инхибиране на ароматазата и, като следствие, до намаляване на превръщането на андростендион в естрон и тестостерон в естрадиол. Лекарството е силно токсично, така че употребата му при деца е ограничена.

GT-независим преждевременен пубертет (хетеросексуален)

При хетеросексуален преждевременен пубертет с ХАХ без признаци на загуба на соли, най-ефективното лечение се започва преди 7-годишна възраст. При лечение на деца с ХАХ е необходимо да се избягва употребата на лекарства с продължително действие (дексаметазон) и да се изчисли дозата на използваното лекарство, еквивалентна на хидрокортизон. Началните дневни дози глюкокортикоиди трябва да бъдат 2 пъти по-високи от дозата на кортизона, осигурявайки пълно потискане на производството на ACTH. За момичета под 2 години началните дневни дози преднизолон са 7,5 mg/m2 ^, на възраст 2-6 години - 10-20 mg/ ^m2, над 6 години - 20 mg/m2 ^. Поддържащата дневна доза преднизолон за момичета под 6 години е 5 mg/m2 ^, над 6 години - 5-7,5 mg/ ^m2. В момента лекарството по избор за лечение на вирилната форма на ХАХ при момичета над 1 година е хидрокортизон. Предписва се в дневна доза от 15 mg/m2 ^в 2 дози за момичета под 6 години и 10 mg/m2 ^за момичета над 6 години. За максимално потискане на секрецията на ACTH, глюкокортикоидите трябва да се приемат след хранене с много течност, 2/3 от дневната доза сутрин и 1/3 от дозата преди лягане доживотно. Дозата глюкокортикоиди се намалява постепенно само след нормализиране на лабораторните показатели. Минималната ефективна поддържаща доза глюкокортикоиди се следи чрез нивото на 17-OP и кортизол в кръвта, взета в 8 часа сутринта, а минералкортикоидите - чрез активността на плазмения ренин. В случай на затворени зони на растеж, хидрокортизонът трябва да се замени с преднизолон (4 mg/m2 ⁾ или дексаметазон (0,3 mg/m2 ⁾. Важно е да се обърне специално внимание на близките на момичето върху факта, че в случай на стрес, остро заболяване, операция, промяна на климата, преумора, отравяне и други ситуации, които натоварват организма, трябва да се приеме двойна доза от лекарството. Необходимо е да се предложи на близките да купят на момичето гривна, указваща диагнозата и максималната ефективна доза хидрокортизон, която трябва да се приложи в животозастрашаващи случаи.

При хетеросексуален преждевременен пубертет на фона на вродена надбъбречна хиперплазия с признаци на загуба на сол в ранна детска възраст и при сол-губеща форма на вродена хиперплазия на надбъбречната кора се препоръчва употребата на флудрокортизон, който е единственият синтетичен глюкокортикоид, заместващ минералкортикоидния дефицит. Терапията се провежда, като се отчита активността на плазмения ренин. Началната дневна доза на лекарството е 0,3 mg. Цялата дневна доза трябва да се приема през първата половина на деня. След това, в продължение на няколко месеца, дневната доза се намалява до 0,05-0,1 mg. Поддържащата дневна доза за деца под 1 година е 0,1-0,2 mg, над 1 година - 0,05-0,1 mg. В умерени до тежки случаи се препоръчва предписване на комбинирана доза от 15-20 mg таблетки хидрокортизон сутрин заедно с 0,1 mg флудрокортизон и само 5-10 mg хидрокортизон следобед. Дневната диета на момичетата с форма на CAH, водеща до загуба на сол, трябва да включва 2–4 g готварска сол.

В случай на хетеросексуален преждевременен пубертет на фона на вродена хиперплазия на надбъбречната кора с вторична активация на хипоталамо-хипофизно-яйчниковата система, глюкокортикоидите трябва да се комбинират с аналози на GnRH - трипторелин или бусерелин в доза от 3,75 mg интрамускулно веднъж на всеки 28 дни до 8-9-годишна възраст.

Хирургично лечение

Хирургичните методи на лечение се използват при деца с преждевременен пубертет, развиващ се на фона на хормонално активни тумори на надбъбречните жлези, яйчниците и обемно-заемащи лезии на централната нервна система; отстраняването на неоплазмата обаче не води до регресия на преждевременния пубертет. Хипоталамичният хамартом се отстранява само по строги неврохирургични показания. Естроген-продуциращите фоликуларни кисти на яйчниците, които персистират повече от 3 месеца, подлежат на задължително хирургично отстраняване. Хирургичното лечение се използва, когато е необходимо да се коригира структурата на външните гениталии при момичета с хетеросексуален преждевременен пубертет на фона на ХАХ. Клитор с форма на пенис или хипертрофиран клитор трябва да се отстрани веднага след поставяне на диагнозата, независимо от възрастта на детето. По-препоръчително е дисекция на урогениталния синус да се извърши след поява на признаци на естрогенизация на гениталиите - на 10-11 години. Дългосрочната употреба на глюкокортикоиди и естествените естрогенни ефекти допринасят за разхлабване на перинеалните тъкани, което значително улеснява операцията по формиране на входа на влагалището.

Показания за консултация с други специалисти

• Консултация с неврохирург в случай на откриване на обемни лезии на централната нервна система, за да се вземе решение относно целесъобразността на хирургичното лечение.
• Консултация с ендокринолог за изясняване на функционалното състояние на щитовидната жлеза при пациенти с клинични признаци на хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм, дифузно уголемяване на щитовидната жлеза; освен това, при всички пациенти със синдром на МакКюн-Олбрайт-Брайцев е необходима изключване на съпътстваща патология на ендокринната система.
• Консултация с невролог за изясняване на неврологичния статус на пациенти с централни форми на преждевременен пубертет при липса на органична патология на централната нервна система.
• Консултация с онколог, ако има съмнение за злокачествено заболяване на обемно-заемаща лезия на яйчниците или надбъбречните жлези.

По-нататъшно лечение на пациента

Независимо от вида на лекарствата, задължителното условие за успешен терапевтичен ефект на истински или вторичен пълен GT-независим преждевременен пубертет е спазването на принципа за непрекъснатост и продължителност на терапията, тъй като прекъсването на лечението след 3-4 месеца води до изчезване на гонадотропната супресия и възобновяване на пубертетните процеси. Терапията трябва да се провежда до възраст поне 8-9 години. След прекъсване на лечението момичетата трябва да бъдат регистрирани при детски гинеколог до края на половото развитие. Всички деца, диагностицирани с преждевременен пубертет, се нуждаят от динамично наблюдение (поне веднъж на всеки 3-6 месеца) преди началото и през целия период на физиологичен пубертет. Костната възраст се определя при момичета с всякаква форма на преждевременен пубертет веднъж годишно. Момичетата, получаващи GnRH, трябва да се наблюдават веднъж на всеки 3-4 месеца, докато пубертетът спре напълно (нормализиране на темпа на растеж, намаляване или спиране на развитието на млечните жлези, потискане на синтеза на LH и FSH). GnRH тестът трябва да се извършва динамично за първи път след 3-4 месеца терапия, след това веднъж годишно.

Предотвратяване

Няма доказателства в подкрепа на съществуването на разработени мерки за предотвратяване на преждевременния пубертет при момичетата.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Прогноза

В случай на преждевременен пубертет, нарастващите злокачествени тумори на мозъка, яйчниците и надбъбречните жлези могат да доведат до смърт.

Наблюдава се значително подобрение в прогнозата за растеж при пациенти с всякаква форма на преждевременен пубертет с ранно започване на терапията. Късната диагноза и ненавременното започване на лечението значително влошават прогнозата за растеж при пациенти с GT-зависим преждевременен пубертет и провокират трансформацията на заболяването в пълна форма в частичен GT-независим преждевременен пубертет.

Пациентите с неоплазми имат неблагоприятна прогноза за живот, което се дължи на високия процент злокачественост на герминативните клетъчни тумори. Облъчването на тумори с вътречерепна локализация може да доведе до развитие на хипофизна недостатъчност с последващи ендокринни нарушения, изискващи подходящи методи за ендокринна рехабилитация.

Преждевременната телархия се развива в истински преждевременен пубертет само в 10% от случаите.

Няма надеждни данни относно фертилитета и репродуктивното здраве при жени с анамнеза за преждевременен пубертет.

[ 36 ], [ 37 ]