Патогенеза на възпалителната миопатия

Наличието на възпалителни инфилтрати при дерматомиозит, полимиозит и миозит с включени телца показва преди всичко значението на автоимунните механизми в патогенезата на тези заболявания. Проучвания на HLA антигени показват, че пациентите с дерматомиозит и полимиозит по-често имат HLA-DR3 антиген в неравновесие на свързване с HLA-B8. Въпреки това, при нито едно от тези заболявания не е било възможно да се идентифицира антиген, който да е достатъчно специфичен, за да отговаря на критериите за автоимунно заболяване.

При дерматомиозит се наблюдава тежка ангиопатия на интрамускулните съдове с изразена инфилтрация на В-лимфоцити, а в перимизиалната съдова стена се отлагат имуноглобулини и компонентът на комплемента C3. Компоненти на мембранно-атакуващия комплекс (MAC) на комплемента C5b-9 могат да бъдат открити имунохистохимично с помощта на светлинна и електронна микроскопия. Макрофаги и цитотоксични Т-лимфоцити също присъстват, но в по-малка степен. Тези данни показват, че комплемент-зависимото увреждане на интрамускулните капиляри се медиира от имуноглобулини или имунни комплекси и вероятно води до намаляване на капилярната плътност с развитие на исхемия, микроинфаркти и последващо възпалително мускулно увреждане. При дерматомиозит (но не и при полимиозит) се откриват локални разлики в цитокиновата активност при изследване на експресията на сигналния трансдуктор и активатора на транскрипция 1 (STAT 1). Концентрацията на това съединение е особено висока в атрофичните перифасцикуларни мускулни влакна. Тъй като е известно, че гама-интерферонът активира STAT 1 in vitro, е възможно той, заедно с исхемията, да причинява развитието на патологични промени в перифасцикуларните мускулни влакна при дерматомиозит.

При полимиозит, за разлика от дерматомиозита, хуморалните имунни механизми са по-малко важни от клетъчните, а основната цел на имунната атака е ендомизиумът, а не перимизиумът. Ненекротичните мускулни влакна са обградени и инфилтрирани от CD8 ⁺ цитотоксични лимфоцити, чиято олигоклоналност се разкрива чрез Т-клетъчно рецепторно типизиране. В лимфоцитите, CD ⁺ лимфоцитите и макрофагите са по-рядко срещани в засегнатите области на ендомизиума. Тези данни показват, че увреждането на мускулните влакна при полимиозит се медиира от цитотоксични CD8 ⁺ лимфоцити, които разпознават антигенни пептиди, свързани с молекули на главния комплекс за хистосъвместимост (MHC) I върху повърхността на мускулните влакна. Един от механизмите на увреждане на мускулните влакна от цитотоксични клетки е освобождаването на медиатора перфорин. При изследване на мускулни биопсии, получени от пациенти с дерматомиозит и полимиозит, използвайки полуколичествена PCR, имунохистохимия и конфокална лазерна микроскопия, беше установено, че в почти 50% от CD8 ⁺ лимфоцитите векторът на ориентация на перфорина е насочен към мускулното влакно, с което тези лимфоцити са в контакт. При дерматомиозит, перфоринът в цитоплазмата на възпалителните Т-клетки е ориентиран по-хаотично. По този начин, взаимодействието между антигена на повърхността на мускулното влакно и Т-клетъчния рецептор може да инициира секрецията на перфорин, което причинява увреждане на мускулните влакна при полимиозит.

Друг възможен механизъм за увреждане на мускулните влакна включва активирането на Fas, което инициира каскада от програмирана клетъчна смърт (апоптоза). Този процес е изследван при трима пациенти с дерматомиозит, петима пациенти с полимиозит, четирима пациенти с муковисцидоза и трима пациенти с мускулна дистрофия на Дюшен (МДД). Fas не е открит в контролния мускул, но е открит в мускулни влакна и възпалителни клетки и при четирите заболявания. При полимиозит и МД, Fas е открит в по-висок процент мускулни влакна, отколкото при дерматомиозит и МДД. Въпреки това, B12, който предпазва клетките от апоптоза, е открит и в по-висок процент влакна при полимиозит и миозит с включени телца. По този начин, потенциалната чувствителност към Fas-индуцирана апоптоза може да бъде балансирана от засиления защитен ефект на B12. Трябва да се отбележи, че понастоящем няма доказателства, че апоптотична каскада се развива в мускулни влакна или възпалителни клетки при полимиозит, дерматомиозит или миозит с включени телца.

Некроза на мускулните влакна се наблюдава и при полимиозит, но е по-малко значима от ненекротичното увреждане на влакната. Макрофагите могат да преобладават в некротичните области, докато CD8+ лимфоцитите са много по-рядко срещани. По този начин, при полимиозит може да възникне и хуморален имунен процес, като увреждането на мускулните влакна се осъществява от антитела и евентуално комплемент, а не от цитотоксични Т-лимфоцити.

Антигенът, който задейства имунния отговор при полимиозит, понастоящем остава неизвестен. Предполага се, че вирусите могат да играят провокираща роля, но всички опити за изолиране на специфични вирусни антигени от мускулите при полимиозит са се провалили. Има обаче предположения, че вирусите все още могат да участват в инициирането на автоимунна реакция срещу мускулни антигени при чувствителни индивиди. Включените телца при миозит с включени телца първоначално са идентифицирани като „миксовирусоподобни структури“, но не са открити допълнителни доказателства за вирусен произход на включванията или филаментите в Mstrong. Въпреки това, при миозит с включени телца, както и при полимиозит, вирусите могат да бъдат отговорни за инициирането на реакцията на гостоприемника, която води до мускулно увреждане.

Автоимунната етиология на миозита с включени телца се счита за доминираща хипотеза, предвид възпалителния характер на миопатията и клиничните прилики с полимиозита. Относителната резистентност към имуносупресивна терапия и неочакваното наличие на бета-амилоид, сдвоени извити филаменти и хиперфосфорилиран тау протеин в мускулните влакна обаче предполагат, че патогенезата на миозита с включени телца може да е подобна на тази на болестта на Алцхаймер и че промененият амилоиден метаболизъм може да е ключов фактор в патогенезата. Въпреки че миозитът с включени телца е най-честата миопатия при възрастните хора, комбинацията от болестта на Алцхаймер и миозит с включени телца е рядка. Освен това, при миозит с включени телца, ненекротичните влакна, инфилтрирани от цитотоксични Т-клетки, са няколко пъти по-чести от влакната с конгофилни амилоидни отлагания. Освен това, мускулните промени при миозит с включени телца не са напълно специфични - мембранозни везикули и нишковидни включвания са описани при окулофарингеална дистрофия. Следователно, автоимунната реакция все още изглежда по-вероятен иницииращ фактор, водещ до мускулно увреждане, отколкото специфични нарушения в амилоидния метаболизъм, които са отговорни за невроналното увреждане при болестта на Алцхаймер.

Автоимунната етиология се подкрепя и от доклад, че ненекротични влакна, които експресират MHC-1 и са инфилтрирани с CD8+ лимфоцити, са идентифицирани при седем пациенти с CF. Алелът DR3 е идентифициран при всички седем пациенти. Друго проучване отбелязва по-ограничено използване на Va и Vb семействата Т-клетъчни рецептори в мускулите в сравнение с лимфоцитите от периферната кръв, което показва селективно хоминг и локална пролиферация на Т-лимфоцити в области на възпаление при миозит с включени телца. Повишена честота на парапротеинемия (22,8%) е наблюдавана и при пациенти с миозит с включени телца. Въпреки това, много компоненти на амилоидните плаки, характерни за болестта на Алцхаймер, присъстват в мускулните влакна при миозит с включени телца, което със сигурност изисква обяснение. Директният трансфер на гена на бета-амилоидния прекурсорен протеин в нормални култури от човешки мускулни влакна може да доведе до появата на конгофилия, бета-амилоид-позитивни филаменти и ядрени тубулофиламентозни включвания, което предполага, че повишената амилоидна експресия може да предизвика патологична каскада. Освен това е доказано, че повечето от протеините, които се натрупват в CF (включително бета-амилоид и тау), присъстват в човешкия невромускулен преход.

Хипотезите, свързващи развитието на миозит с включени телца с автоимунен процес и нарушение на метаболизма на амилоида, не са взаимно изключващи се. Възможно е автоимунна реакция да инициира патологичен процес, който впоследствие се усилва от хиперекспресия на амилоида. Резистентността на повечето пациенти с миозит с включени телца към имуносупресивна терапия не изключва автоимунната хипотеза и може да се обясни с факта, че автоимунната реакция само задейства патологична каскада, включваща нарушение на метаболизма на амилоида, и след това протича независимо от имунологичните процеси. Например, 75% от вакуолизираните мускулни влакна при пациенти с миозит с включени телца съдържат включвания, които са оцветени за невронна и индуцируема синтетаза на азотен оксид и нитротирозин. Това показва възможността за повишено производство на свободни радикали, които могат да играят определена роля в патогенезата, но са резистентни на имуносупресивна терапия. Оксидативният стрес може да допринесе за образуването на множество делеции в митохондриалната ДНК, открити при миозит с включени телца. Дори ако се приеме, че патологичният процес се задейства от отговор към антиген, неизвестната природа на антиген-активиращите цитотоксични Т-клетки и липсата на яснота по въпроса за отлагането на амилоид показват, че нито автоимунният процес, нито хипотезата за свръхекспресия на амилоид сами по себе си могат да обяснят задоволително патогенезата на миозита с включени телца. Следователно, тези хипотези не могат да служат като основа за рационален избор на терапия за това заболяване.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]