Патогенеза на възпалителна миопатия

Наличието на възпалителни инфилтрати в дерматомиозит, полимиозит и миозит с включвания предимно показва значението на автоимунни механизми в патогенезата на тези заболявания. Изследванията на HLA антигени показват, че при пациенти с дерматомиозит и полимиозит е по-вероятно да имат HLA-DR3 антиген в неравновесно свързване с HLA-B8. Въпреки това, никое от тези заболявания не е било в състояние да идентифицира антиген, който е достатъчно специфичен, за да отговори на критериите за автоимунно заболяване.

Дерматомиозитът разкрива тежки ангиопатия интрамускулни съдове с маркирана инфилтрация на В-лимфоцити и съдова perimysium стена - отлагане на имуноглобулини и допълва компонент SOC. Компонентите на комплекса мембрана атака (MAC) на комплемента С5Ь-9 могат да бъдат открити с помощта на имунохистохимично светлина и електронна микроскопия. Съществуват също макрофаги и цитотоксични Т-лимфоцити, но в по-малка степен. Тези данни показват, че комплемент-зависима щети медиирана интрамускулни капиляри имуноглобулини или имунни комплекси и вероятно води до намаляване на капилярната плътност за развитието на исхемия microinfarcts и последващи възпалителни мускулни лезии. Дерматомиозит (но не и когато полимиозит) детектиран местни различия в цитокин активност при експресия проучване преобразувател сигнал и активатор на транскрипция 1 (STAT 1). Концентрацията на това съединение е особено висока в атрофичните перифазикуларни мускулни влакна. Тъй като е известно, че гама-интерферон активира STAT един ин витро, че е възможно, че заедно с исхемия, води до развитието на патологични промени в мускулните влакна perifastsikulyarnyh дерматомиозит.

Когато полимиозит, дерматомиозит, за разлика от хуморални имунни механизми са по-малко важни от клетката и основната цел за имунна атака е endomysium, perimysium вместо. Не се подлага на некроза на мускулните влакна са заобиколени и инфилтриран CD8 ⁺ - цитотоксични лимфоцити, които се разкриват чрез въвеждане олигоклоналност на Т-клетъчни рецептори. В клетки, CD ⁺ лимфоцити и макрофаги са по-често срещани в засегнатите райони на endomysium. Тези данни предполагат, че увреждане на мускулните влакна с полимиозит медиирани цитотоксични CD8 ⁺ лимфоцити, които разпознават антигенни пептиди, свързани с молекулите на главния хистосъвместим комплекс (МНС) I по повърхността на мускулните влакна. Един от механизмите на увреждане на клетките мускулни влакна е цитотоксичен перфорин освобождаване на медиатор. В проучването на мускулни биопсии, получени от пациенти с полимиозит и дерматомиозит, използвайки полуколичествен PCR, имунохистохимия и конфокална лазерна микроскопия показва, че почти 50% от CD8 ⁺ лимфоцити перфорин ориентация вектор сочи към мускулните влакна, с които се свързват тези клетки. Дерматомиозитът перфорин е повече произволно ориентирани в цитоплазмата на възпалителни Т-клетки. По този начин, взаимодействието между антигена по повърхността на мускулните влакна и Т-клетъчния рецептор може да предизвика отделяне на перфорин, което причинява увреждане на мускулните влакна с полимиозит.

Друг възможен механизъм на увреждане на мускулните влакна е свързан с активирането на Fas, което инициира каскада на програмирана клетъчна смърт (апоптоза). Този процес е изследван при трима пациенти с дерматомиозит, пет пациенти с полимиозит, четирима пациенти с молекулярно тегло и трима пациенти с мускулна дистрофия на Дюшен (DMD). Fas не се открива в мускулите на контролната група, но се открива в мускулните влакна и възпалителните клетки при всичките четири заболявания. При полимиозит и MB, Fas се открива в по-висок процент от мускулните влакна, отколкото при дерматомиозит и MDC. Въпреки това при полимиозит и миозит с включване в по-висок процент влакна се открива и В12, което предпазва клетките от апоптоза. По този начин потенциалната чувствителност към Fas- индуцираната апоптоза може да бъде компенсирана чрез повишаване на защитния ефект на В12. Трябва да се отбележи, че понастоящем няма доказателства, че каскада от апоптоза се развива в мускулни влакна или възпалителни клетки при полимиозит, дерматомиозит или миозит с включване.

Некрозата на мускулните влакна се проявява при полимиозит, но е от по-ниско значение за увреждането на неклетъчните влакна. В зоните на некроза макрофагите могат да преобладават, докато CD8 + лимфоцитите са много по-рядко срещани. Така при полимиозит може да възникне и хуморален имунен процес, при който увреждането на мускулните влакна се медиира от антитела и евентуално от комплемент, а не от цитотоксични Т лимфоцити.

Антигенът, предизвикващ имунен отговор при полимиозит, понастоящем не е известен. Предполага се, че тези или други вируси могат да предизвикат провокативна роля, но всички опити за изолиране на специфични вирусни антигени от мускулите при полимиозит са неуспешни. Въпреки това, съществуват предположения, че вирусите все още могат да участват в инициирането на автоимунна реакция срещу мускулни антигени при предразположени индивиди. Включване в миозит с включване първоначално са били идентифицирани като "miksovirusopodobnye структура", но в последвалата потвърждението на вирусни включвания или нишки е намерен на Mstrong. Въпреки това, при миозит с включване, както при полимиозит, вирусите могат да бъдат отговорни за предизвикване на реакция на "гостоприемник", водеща до увреждане на мускулите.

Автоимунните етиология на миозит с включвания се счита за доминиращата хипотезата, предвид естеството на възпалителни миопатии и клинични сходства с полимиозит. Въпреки това, относителната устойчивост на имуносупресивна терапия и неочаквано присъствие на бета-амилоид, сдвоени огънати нишки и хиперфосфорилиран тау протеин в мускулните влакна предполага, че патогенезата на миозит с включвания може да бъде подобна на патогенезата на болестта на Алцхаймер и че модифицираната амилоид метаболизма може да бъде ключов фактор в патогенезата. Независимо от това, въпреки факта, че миозит с включвания - най-честата миопатия възрастни хора, рядко се наблюдава комбинация от болестта на Алцхаймер и миозит с включване. Освен това, когато включвания миозит nonnecrotizing влакна инфилтрирани от цитотоксични Т-клетки са открити в няколко пъти по-големи от влакното с congophilic амилоидни включвания. Освен това, промените в миозит мускулни включвания не са абсолютно специфични - мембранни везикули и филаментозни включвания описани с okulofaringealnoy дистрофия. По този начин, автоимунна реакция все още изглежда по-вероятно за започване фактор, водещ до увреждане на мускулите, отколкото конкретните нарушения на обмяната на амилоид, които причиняват увреждане на невроните в болестта на Алцхаймер.

Автоимунните етиология и потвърждава връзка, при което в седем пациенти с MW nonnecrotizing влакна бяха идентифицирани, че експресира МНС-1 и се инфилтрира CD8 + лимфоцити. Алел DR3 е идентифициран при всичките седем пациенти. В друго изследване, описано по-ограничено използване VA- и Vb-семейства на Т-клетъчни рецептори в мускулите, в сравнение с лимфоцити от периферна кръв, което показва, че местното селективен придвижването и пролиферацията на Т-лимфоцити в области на възпаление при миозит с включвания. Наблюдава се и засилено откриване на парапротеинемия (22,8%) при пациенти с миозит с включване. Въпреки това, в мускулни влакна миозит с включвания представят много от компонентите на амилоидни плаки, характерни за болестта на Алцхаймер, които, разбира се, изисква обяснение. Протеин-амилоиден прекурсорен протеин ген директен трансфер в културата на нормални човешки мускулни влакна може да доведе до kongofilii на външен вид, бета-амилоид-позитивни влакна и ядрени тубуло-филаментозен включвания. Това показва, че повишената експресия на амилоида може да предизвика патологична каскада. Освен това е показано, че по-голямата част от протеини натрупване през MW (включително бета-амилоид и тау протеин) присъства в невромускулна синапса при хора.

Хипотези, свързващи развитие миозит включвания с автоимунен процес и нарушение амилоид метаболизъм, не са взаимно изключващи се. Възможно е автоимунна реакция инициира процеса на заболяване, което впоследствие се повишава чрез свръхекспресия на амилоид. Устойчивостта на повечето пациенти с миозит включвания на имуносупресивна терапия не изключва и автоимунно хипотеза може да се обясни с факта, че автоимунна реакция започва само патологична каскада, включително метаболитно нарушение и съдържащ амилоид, и освен това вече настъпва независимо от имунологични процеси. Например, 75% вакуолен мускулни влакна при пациенти с миозит с включвания съдържат включвания, че петно върху невроналната и индуцируем азотен оксид синтаза и нитротирозин. Това показва възможността за увеличаване на производството на свободни радикали, които могат да играят роля в патогенезата, но устойчиви на имуносупресивна терапия. Окислителният стрес може да допринесе за образуването на множество делеции в митохондриалната ДНК открива в миозит с включвания. Дори ако приемем, че патологичния процес започва реакция на антигена, неизвестния характер на антигена, активиране на цитотоксични Т-клетки, както и липсата на яснота по въпроса за амилоидни отлагания посочи, че нито автоимунен процес, или хипотеза прекомерна експресия на мира амилоид не може задоволително да обясни патогенезата на миозит с включения. По този начин, тези хипотези не могат да служат като основа за един рационален избор на терапия при това заболяване.

[1], [2], [3], [4], [5]