Патогенеза на ХИВ инфекцията / СПИН

Всеки вид вирус засяга определен тип клетка. Способността на вируса да проникне в клетката се определя от наличието на рецептор за даден вирус върху целевата клетка, както и от способността на вирусния геном да се интегрира в клетъчния геном. Известно е, че една клетка може да има рецептори за различни видове вируси, а рецептори за определен вирус могат да бъдат върху клетки от различни видове.

Рецепторът за HIV е диференциращият антиген CD4, както и неспецифични компоненти, които не зависят от наличието на CD4. CD4 е гликопротеин с молекулно тегло 55 000, подобен по структура на някои участъци от имуноглобулини. Вирусният протеин gp 120 има подобна структура, която определя способността на HIV да проникне в клетката. Степента на увреждане на клетките, съдържащи CD4 рецептори, зависи от плътността на тези рецептори върху клетъчната мембрана. Тяхната плътност е най-висока върху Т-хелперната субпопулация от лимфоцити, което определя патогенезата на заболяването. В допълнение към основния рецептор за HIV-1 - CD4 - има редица корецептори, по-специално хемокинови рецептори, необходими за проникването на HIV в клетката. Около 40 подобни протеина са изолирани при хора, те се разделят на алфа и бета хемокини. През 1995 г. лабораторията на Гало изолира хемокин от CD8 лимфоцити и два протеина от макрофаги. През 1996 г. Бергер открива корецептор за HIV, наречен CXCR4. През 1996 г. е открит друг корецептор за HIV 1, CCR5. Установено е, че хора, които са имали дългосрочен контакт с HIV-инфектирани и не се заразяват, имат мутации в CCR5 рецептора.

Човешкото тяло съдържа редица имунокомпетентни, соматични и други клетки, които имат рецептори за HIV.

Обвивката на HIV съдържа човешки протеини на хистосъвместимост от първи и втори клас, така че проникването на вируса в организма не предизвиква реакция на отхвърляне. С помощта на гликопротеин gр120 вирусът се фиксира върху повърхността на целевата клетка, а гликолпротеин gр41 осигурява сливането на вирусната обвивка с мембраната на целевата клетка. Двуверижната РНК на вируса прониква в клетката, където ензимът обратна транскриптаза синтезира едноверижна провирусна ДНК. След това се образува двуверижна ДНК, която се въвежда в клетъчната ДНК с помощта на интеграза. Вирусната ДНК се превръща в матрица, от която се копира РНК, сглобявайки нова вирусна частица.

Инфекционен цикъл на ХИВ

Проникването на ХИВ най-често се осъществява през лигавиците на урогениталната система. Вирусът прониква в CD4-експресиращи интерстициални дендритни клетки, разположени в цервикално-вагиналния епител, както и в лимфните възли на фарингеалния лимфоиден пръстен в случай на орален секс.

Видове клетки, засегнати от ХИВ

Tchp клетки	Тъкани и органи
Т-лимфоцити, макрофаги	Кръв
Лагерхансови клетки	Кожа
Фоликуларни дермални клетки	Лимфни възли
Алвеоларни макрофаги	Бели дробове
Епителни клетки	Дебело черво, бъбреци
Цервикални клетки	Шийката на матката
Олигодендроглиални клетки	Мозък

Клиничните прояви на първичната HIV инфекция обаче се дължат главно на субпопулацията на вируса, проникваща в макрофагите. Тропизмът на HIV към макрофагите се определя от взаимодействието на gр120 с молекулата CCR5, присъстваща в комплекса от хемокинови рецептори на макрофагите. Тази субпопулация на вируса съответно се нарича R5, за разлика от X4, която взаимодейства с CXCR4 рецепторите на Т-лимфоцитите. HIV-инфектираните клетки се сливат с CD4+ Т-клетки, което води до разпространение на вируса в регионалните лимфни възли, където вирусът се открива след 2 дни, а чрез системното кръвообращение - до отдалечени органи (мозък, далак и лимфни възли) след следващите 3 дни след инфекцията.

Чревната лигавица е също потенциална входна врата за инфекция, както е показано в редица проучвания, демонстриращи разрушаването на CD4 клетки, разположени в чревната лигавица, което води до по-непропорционално ранна загуба на Т-клетки в стомашно-чревния тракт в сравнение с периферната кръв.

Виремия при животински модели на интравагинално приложение на вируса е наблюдавана между 5 и 30 дни от инфекцията, достигайки пик при сероконверсия. Последните проучвания, използващи RT-PCR, чувствителна до 4 копия/ml, показват, че периодът на бързо нарастване на вирусното натоварване е предшестван от 9-25 дни на ниска доза (<100 копия/ml) вирусна циркулация в 23 от 69 случая.

Имунопатогенетично, HIV инфекцията се проявява предимно чрез дефицит на Т- и В-връзки на имунната система. Поликлоналната активация на В-лимфоцитите води, от една страна, до хипергамаглобулинемия, а от друга страна, до отслабване на способността им да произвеждат вирус-неутрализиращи антитела. Броят на циркулиращите имунни комплекси се увеличава, появяват се антитела към лимфоцитите, което допълнително намалява броя на CD4+ Т-лимфоцитите. Настъпват автоимунни процеси.

Общата концентрация на серумните имуноглобулини се увеличава, но се разкрива диспропорция в нивата на имуноглобулиновите подкласове. По този начин, съдържанието на IgG1 и IgG3 при пациентите се увеличава, а концентрацията на IgG2 и IgG4 намалява значително. Очевидно е, че намаляването на нивото на IgG2 е свързано с висока чувствителност на пациентите към стафилококи, пневмококи и Haemophilus influenzae.

По този начин, увреждането на имунната система при HIV инфекцията е системно, проявяващо се с дълбоко потискане на Т- и В-звънките на клетъчния имунитет. По време на развитието на HIV инфекцията се наблюдават закономерни промени в незабавната и забавена свръхчувствителност, хуморалния имунитет и неспецифичните защитни фактори, функционалната активност на лимфоцитите и моноцитите/макрофагите.

Нивото на серумните имуноглобулини, циркулиращите имунни комплекси и продуктите от клетъчния рецепторен катаболизъм се повишава и настъпват характерни промени в нуклеиновите киселини на имунокомпетентните клетки и активността на ензимите от основните метаболитни цикли в тях.

При пациенти с дефицит на CD4+ лимфоцити, функционалната недостатъчност на CD8+ лимфоцити, NK клетки и неутрофили се засилва в динамиката на заболяването. Нарушението на имунния статус се проявява клинично чрез инфекциозни, алергични, автоимунни и лимфопролиферативни синдроми. Всичко това определя клиничната картина на HIV инфекцията като цяло.

В началните стадии на заболяването тялото произвежда антитела, неутрализиращи вируса, които потискат свободно циркулиращите вируси, но не действат върху вирусите, които се намират в клетките (провируси). С течение на времето (обикновено след 5-6 години) защитните възможности на имунната система се изчерпват и вирусът се натрупва в кръвта.

Цитопатичният ефект на HIV води до увреждане на кръвните клетки, нервната, сърдечно-съдовата, мускулно-скелетната, ендокринната и други системи, което определя развитието на полиорганна недостатъчност, характеризираща се с развитие на клинични прояви и стабилно прогресиране на HIV инфекцията.

Податливостта към ХИВ при хората е универсална и се определя от гено- и фенотипния полиморфизъм на индивидите, който може да се прояви както в ограничаване на възможността за ХИВ инфекция, така и в ускоряване или намаляване на скоростта на развитие на клиничните симптоми на инфекцията. Установени са междурасови различия в динамиката на инфекцията и прогресията на ХИВ инфекцията. Представители на негроидната раса са най-податливи на ХИВ, европейците са по-малко податливи, а монголоидите са най-малко податливи.

Инкубационният период на HIV инфекцията продължава от 2 седмици до 6 месеца или повече, след което в 50-70% от случаите настъпва период на първични клинични прояви под формата на общ вирусен синдром: треска (96%), лимфаденопатия (74%), еритематозно-макулопапулозен обрив по лицето, торса, крайниците (70%), миалгия или артралгия (54%). Други симптоми като диария, главоболие, гадене, повръщане, уголемяване на черния дроб и далака са по-рядко срещани. Неврологичните симптоми се срещат при приблизително 12% от пациентите и се характеризират с развитие на менингоенцефалит или асептичен менингит.

Острата фаза на HIV инфекцията продължава от няколко дни до 2 месеца и често остава неразпозната поради сходството на проявите си със симптомите на грип и други често срещани инфекции. Освен това, при някои пациенти тя протича асимптоматично. Микробиологично този период се характеризира с прогресивно увеличаване на вирусното натоварване в кръвта, периферните тъкани и секретираните течности, надвишаващо, според изследвания, 108 ^копия /мл. Епидемиологично периодът на първичната HIV инфекция е опасен както поради високата инфекциозност на биологичните течности на тялото (кръв, сперма, слюнка, лигавични секрети), така и поради липсата на информация за носителя на инфекцията, който продължава да води „високорисков“ начин на живот. Определянето на HIV РНК чрез метода на полимеразно-верижна реакция позволява потвърждаване на диагнозата. Антителата срещу HIV може да не бъдат открити през този период; те се появяват 1 месец след инфекцията при 90-95% от заразените, след 6 месеца при останалите 5-9% и на по-късна дата при 0,5-1%.

Следващият период на HIV инфекцията се характеризира с персистиране на вируса в организма поради интеграцията му в генома на засегнатите клетки. На този етап развитието на вирус-специфичен имунитет се осъществява главно благодарение на CD8+ цитотоксични лимфоцити и е съпроводено със 100-1000-кратно намаляване на съдържанието на вирусна РНК в кръвообращението до равновесна точка и разрешаване на острите вирусни симптоми при пациента до 6 месеца. Много по-рядко, след остра инфекция, започва стадият на персистираща генерализирана лимфаденопатия (ПГЛ), а в изключителни случаи заболяването веднага прогресира до стадий на СПИН.

ПГЛ се характеризира с уголемяване на лимфните възли в две или повече групи до 1 см или повече при възрастни и до 0,5 см при деца (с изключение на ингвиналните лимфни възли при възрастни), персистиращи поне 3 месеца. Най-често се увеличават шийните, тилните и аксиларните лимфни възли.

Клинично се разграничават два варианта на естествения ход на HIV инфекцията: типичен прогресиращ и дългосрочен непрогресиращ. В първата група, с естествения ход на заболяването, се наблюдава прогресивно намаляване на Т-клетките, което от своя страна нарушава развитието на антивирусния отговор.

Втората група неофициално включва HIV-инфектирани лица, които са били инфектирани преди поне 8 години, но имат брой на CD4 клетките над 500/cm3 и не получават антиретровирусна терапия. Отличителна черта на цитологията на тази група пациенти е наличието на пролиферативни отговори на HIV-специфични Т-хелпери.

Последните проучвания на отговора на първична инфекция показват, че ранната терапия след сероконверсия води до 10-20-кратно увеличение на броя на силно активираните CD38+ и пролифериращите Ki-67+ CD4T клетки, експресиращи хемокиновия рецептор CCR5. Тези клетки също активно секретират интерферон гама в отговор на стимулация от HIV антигени. Когато терапията започне късно, HIV успява да унищожи популацията от прекурсори на тези клетки, което води до рязко намаляване на антивирусния отговор и невъзможност за неговото възстановяване.

Редица проучвания описват и наличието на популация от хора, които са резистентни на HIV инфекция, въпреки постоянното излагане на вируса. Генетичните тестове показват, че има 9 гена, потенциално свързани с HIV резистентност. Сред тях 4 са свързани с функцията на Т-клетките, включително гена CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Проучвания на алела CCR5d32, който съдържа нуклеотидна делеция в основния HIV рецептор, показват намаляване на чувствителността към вируса, което води до по-бавна прогресия и по този начин до формиране на успешен T-клетъчен имунитет срещу вируса.

След тези етапи, чиято обща продължителност може да варира от 2-3 до 10-15 години, започва симптоматичната хронична фаза на HIV инфекцията, която се характеризира с различни инфекции с вирусен, бактериален и гъбичен произход, които все още протичат доста благоприятно и се облекчават с конвенционални терапевтични средства. Възникват рецидивиращи заболявания на горните дихателни пътища - отит, синузит, трахеобронхит; повърхностни кожни лезии - локализирана мукокутанна форма на рецидивиращ херпес симплекс, рецидивиращ херпес зостер, кандидоза на лигавиците, дерматомикоза, себорея.

След това тези промени стават по-дълбоки, не реагират на стандартните методи на лечение и стават продължителни. Пациентите губят тегло, развиват треска, нощно изпотяване и диария.

На фона на нарастващата имуносупресия се развиват тежки прогресиращи заболявания, които не се срещат при хора с нормално функционираща имунна система. СЗО е определила тези заболявания като СПИН-индикиращи или опортюнистични инфекции.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]