Патогенеза на апластична анемия

Според съвременните идеи въз основа на многобройни култура, електронна микроскопия, хистологични, биохимични, ензимни методи за изследване, в патогенезата на апластична анемия, имат стойност от три основни механизма: директно увреждане плурипотентни стволови клетки (PSC), промяна в микросредата на стволови клетки и следователно инхибиране или смущение неговите функции; имунопатологично състояние.

Според съвременните концепции, pantsntopenii кауза на клетъчно ниво и кинетичната е значително намаляване на броя на ПУК и по-зряла ерит ангажиран прекурсори, миелоидна и trombotsitopoeza. Ролята, изиграна от дефект на качеството на остатъчни стволови клетки, изразена в тяхната неспособност да произвежда достатъчни количества от зрели потомци. CPM дефект е първичен заболяване, което се проявява или засилено чрез излагане на различни етиологични фактори. Предимство на CPM дефект, като водещ фактор на патогенезата на апластична анемия, се основава на идентифицирането на пациенти с рязък спад в способността на костен мозък колония образуващи клетки продължава дори по време на клинична ремисия и се открива морфологично дефектни хематопоетични клетки, показателни за функционално посредствено CPM. Установено е, че намаляването на PSK ниво повече от 10% от нормално настъпва диференциация и пролиферация процеси дисбаланс с преобладаване на диференциация от вероятно обяснява намаляването на способността колония-образуващи костния мозък. Върховенството на дефекта UCS на апластична анемия се потвърждава и от следните факти:

• апластична анемия може да се развие при пациенти, получаващи хлорамфеникол (levomitsetnna) необратимо инхибиране на амино киселина включване в протеини, и митохондриалния синтез на РНК в прогенитори на костния мозък, което води до разрушаване на тяхната пролиферация и диференциация;
• излагането на радиация причинява смъртта на част от CPM и промените в багажната система на облъчените промени могат да бъдат причина за апластична анемия;
• ефективността на алогенната трансплантация на костен мозък при апластична анемия;
• апластична анемия потвърждава връзка с клонални заболявания - възможно трансформация на апластична анемия при пароксизмална нощна хемоглобинурия, миелодиспластичен синдром, остра миелогенна левкемия.

Сега се смята, че намаляването на басейна на хематопоетични прогенитори се медиира чрез механизъм на програмирана клетъчна смърт (апоптоза). Причината за развитието на аплазия на хематопоезата е вероятно повишена апоптоза на стволови клетки. Повишена чувствителност към апоптоза стволови клетки може да бъде вродена (като Вероятният механизъм на вроден аплазия) индуцира чрез свръхекспресия или проапоптотични гени активирани участниците на имунния отговор (идиопатична аплазия, аплазия след инфузията на донорни лимфоцити) или миелотоксични ефекти (у-лъчи). Установено е, че скоростите на редукция на групата на прекурсорите и специфичните ефекторни механизми на апоптоза се различават за различните варианти на А.

Важен аспект на патогенезата на апластичната анемия е патологията на хематопоетичната микросреда. Възможна първичен дефект на хематопоетични клетки микросреда, както е видно от намаляване на образуващи колонии функции на фибробласти на костен мозък и ултраструктурни промени и ultratsitohimicheskih показатели на костен мозък стромални клетки на микросредата. По този начин, при пациенти с апластична анемия, заедно с обща мастна дегенерация, се наблюдават промени, общи за всички стромални клетки, независимо от местоположението им в паренхима на костния мозък. В допълнение, се наблюдава повишаване на съдържанието на митохондрии, рибозоми и полизоми в цитоплазмата на клетките. Възможен е дефект във функцията на стромата на костния мозък, което води до намаляване на способността на стромалните клетки да изолират хематопоетичните растежни фактори. Значителна роля при промяната на хематопоетичната микросреда се възлага на вирусите. Известно е, че има група от вируси, които могат да повлияят на костния мозък - е хепатит С вирус, денга вирус на Epstein-Barr вирус, цитомегаловирус, парвовирус В19, човешки имунодефицитен вирус. Вирусите могат да повлияят на хематопоетични клетки, както директно, така и чрез промяна в хематопоетични микросреда, както е видно от откриване на множество патологични включване в ядрата на почти всички стромални клетки чрез електронна микроскопия. Устойчиви вирусни частици могат да повлияят на генетичния апарат на клетките, като по този начин нарушават прехвърлянето стойност на генетична информация към други клетки и разрушаване взаимодействие клетка-клетка, която може да се наследяват.

Значителни имунологични механизми за развитие на апластична анемия. Описва различни имунни явления, които са насочени да бъде хематопоетичен тъкан: повишена активност на Т-лимфоцити (главно фенотип CD 8) с увеличаване на производството на интерлевкин-2 и инхибирането на интерлевкин-1, депресия активност на естествените клетки-убийци, нарушена моноцит съзряване в макрофаги, увеличение възможни uinterferona продукти, наличието на антитела, които инхибират активността на образуващи колонии клетки. Съобщените за повишаване на експресията на хистосъвместими антигени DR 2 и повишено ниво на тумор некрозисфактор, който е мощен инхибитор на хематопоеза. Тези имунологични промени водят до инхибиране на хемопоеза и насърчаване на развитието на аплазия на кръвообразуването.

По този начин мултифакторните патологични механизми лежат в основата на развитието на апластична анемия.

В резултат на увреждащия ефект костният мозък на пациенти с апластична анемия претърпява редица значителни промени. Налага намалението се съдържа пролифериращи хематопоетични клетки, което води до значително намаляване в различна степен клетъчните (ядро) костен мозък, както и на костта замяна мозъчна тъкан мазнина (мастна инфилтрация), увеличаване на броя на лимфоидните клетки и стромални клетки. В тежки случаи се наблюдава почти пълно изчезване на хематопоетичната тъкан. Известно е, че продължителността на живота на червените кръвни клетки в апластична анемия се е скъсила обикновено се причинява от намалена активност на отделните ензими еротроидния, в същото време в периода на остро заболяване значително повишаване на нивото на фетален хемоглобин. В допълнение, е установено, че възниква вътрешно церебрално разрушаване на еритроидни клетки.

Leykopoeza патология проявява намаляване на броя на гранулоцити и нарушение на функциите им, има структурни промени в лимфоидна басейн във връзка с увредена лимфоцитни кинетика. Намалени стойности на хуморален имунитет (концентрация на имуноглобулини G и А) и неспецифични защитни фактори (бета-лизини, лизозим). Нарушението на тромбоцитопенията се изразява в тромбоцитопения, рязко намаляване на броя на мегакариоцитите в костния мозък, различни морфологични промени. Животът на тромбоцитите е умерено съкратен.

В патогенезата на наследил апластична анемия отдава голямо значение на генетични дефекти и влиянието на неблагоприятни ефекти във ранните етапи на ембриогенезата. Сега е установено, че появата на наследил апластична анемия, свързана с повишен вродена склонност към апоптоза CPM. Може би наследи Фанкони анемия автозомно рецесивен; около 10-20% от пациентите са родени от тясно свързани бракове. Цитогенетичен проучвания при деца с Fanconi анемия разкриват различни промени в хромозомната структура в различни хромозомни аберации (хроматидни паузи, пропуски, промяна, обмен, ендоредупликиране) поради промени в хромозомите 1 и 7 (пълно или частично заличаване, или превръщане). Преди това се е смятало, че патогенезата на Fanconi анемия е дефект при възстановяване на ДНК, тъй като много агенти, наречен кластогенен се използват за диагностика на Fanconi анемия, сочещи към горепосочения механизъм. Тези средства (митомицин С, diepoxybutane, азот горчица) увреждане на ДНК, което води до верига омрежване между нейните вътрешни вериги и техните пропуски. В момента може да се разглежда като алтернатива хипотеза предполага, че повишената чувствителност на клетки на пациенти с анемия на Fanconi митомицин С, свързана с увреждане, причинено от кислород радикал отколкото смущения в омрежване на ДНК вериги. Свободните кислородни радикали включват супероксиден анион, водороден прекис и хидроксил радикал. Те са мутагенни и хидроксилни йони, по-специално, може да предизвика хромозомни аномалии и ДНК паузи. Има различни механизми детоксикация за отстраняване на кислородни свободни радикали и защита на клетките от увреждане. Те включват супероксид дисмутаза система ензим (СОД) и каталаза. Добавянето на SOD или каталаза на лимфоцити на пациенти с анемия на Fanconi намалява увреждане на хромозомите. Клинични проучвания с използване на рекомбинантни SOD показват, че когато целта му в някои случаи, намалява броя на повреди. Получените данни служат като основа за преглед на ролята на свободните кислородни радикали в съществуването на повишена чувствителност на клетки на пациенти с анемия на Fanconi митомицин С, и за изучаване на ролята на апоптоза в дадена ситуация. Митомицин С съществува в инактивирано състояние и под формата на оксид. Множество от ензими в клетката може да катализира загубата на един електрон на молекула митомицин С, което е много активен. При ниска концентрация на кислород, която съществува в клетките gipoksirovannyh клетъчни линии, митомицин С, и взаимодейства с ДНК води до образуване на напречни връзки. Въпреки това, при висока концентрация на кислород, което е типично за конвенционален клетъчна култура, митомицин С pereokislyaetsya кислород до образуване кислородни свободни радикали и неговата способност да образуват напречни връзки с ДНК значително намалена. Изследване на апоптоза проведено чрез специални системи за научни изследвания показват, че при ниски (5%) разлики концентрация на кислород в експресията на апоптозата в нормални клетки и клетки на пациенти с анемия на Fanconi отсъства. Въпреки това, когато висока концентрация на кислород (20%), което допринася за образуването на свободни радикали под въздействието на митомицин С апоптоза в клетки от пациенти с Fanconi анемия е по-изразено и е качествено различна в сравнение с нормални клетки.

Когато Черно фен анемия Diamond установено, че заболяването не е свързана със загубата на способността за поддържане на микросредата на еритропоезата, нито с реакцията на имунната система срещу еритроидни прогенитори (проучвания в подкрепа на тази хипотеза са показали преливане зависим alloimmunization). Най-вероятната хипотеза на анемия Черно фен Diamond - вътреклетъчен дефект в сигнална трансдукция или транскрипционни фактори механизми по време на началото на хемопоеза (най-ранните еритроидни прогенитори и плурипотентни стволови клетки). Такива промени могат да доведат до увеличаване на чувствителност към апоптоза еритроидни клетки: когато култивирани ин витро без еритропоетин такива клетки са в програмирана клетъчна смърт по-бързо от нормалните клетки от контролната група.

Genetics Черно фен анемия Diamond: повече от 75% от случаите - спорадични, 25% от пациентите намери генна мутация разположен на хромозома 19ql3, кодираща рибозомна протеин S19. Последица от тази мутация е появата на анемия на Blackfang-Diamond. Мутацията на гена се открива при спорадични и семейни случаи на анемия, когато в едно семейство се наблюдават няколко пациенти с тази анемия. Семейните случаи включват изрично доминиращо наследство на анемия в проба и един от родителите, или появата на аномалии в братя и сестри, родени един след друг; не е изключена възможността за автозомно рецесивно и X-свързано хромозомно наследяване. Случайни аномалии са открити при повечето пациенти с анемия Blackfang-Diamond, например аномалии на хромозоми 1 и 16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]